Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600μg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400μg Per Oral

DAFTAR ISI Daftar Singkatan Daftar Tabel, Grafik dan gambar BAB I Pendahuluan I.1 Latar Belakang I.2 Masalah I.3 Hipotesis I.4 Tujuan I.5 Manfaat Penelitian I.6.Kerugian Penelitian BAB II Tinjauan Pustaka II.1 Misoprostol II.2 Terminasi Kehamilan Kerangka Teori Kerangka Konsep BAB III Metode Penelitian III.1 Rancangan Penelitian III.2 Tempat dan Waktu Penelitian III.3 Subjek Penelitian III.4 Kriteria Penerimaan dan Kriteria Penolakan III.5 Perhitungan Besar Sampel III.6 Kriteria Drop Out III.7 Variabel Penelitian III.8 Kegiatan Penelitian III.9 Cara Kerja III.10 Rancangan Penelitian III.11 Batasan Operasional III.12.Pengolahan dan Analisis Data III.13.Masalah Etika BAB IV Hasil Penelitian IV.1 Karakteristik Subjek IV.2 Efektivitas Misoprostol IV.3 Efek Samping Misoprostol BAB V Pembahasan V.1 Karakteristik Subjek V.2 Efektivitas Misoprostol V.3.Efek Samping Misoprostol BAB VI Kesimpulan dan Saran Daftar Pustaka Lampiran Pengesahan Etik

2 3 4 5 5 6 6 7 8 12 21 22 23 23 23 23 24 25 25 26 27 29 30 31 31 32 34 35 37 38 39 41 42 45

1 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Daftar Singkatan

AUC BO cAMP FKUI IUD IUFD KKM Kmax NSAID PGE1 PRC RSCM USG WHO Wmax

Area Under Curve Blighted Ovum cyclic Adenosin Mono phosphate Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Intra uterine divice Intra Uterine Fetal Death Kelainan Kongenital Mayor Konsentrasi Maksimun Non Steroid anti-inflamation Drugs Prostaglandin E1 Packed Red Cell Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo Ultrasonography World Health Organization Waktu Maksimum

2 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Daftar Tabel

Tabel 1. Bioaviabilitas misoprostol Tabel 2. Keuntungan dan kerugian berbagai cara terminasi kehamilan Tabel 3. Berbagai regimen penelitian misoprostol Tabel 4. Karakteristik subyek penelitian Tabel 5. Perbandingan usia kehamilan antara kelompok subyek Tabel 6. Keberhasilan menurut kelompok perlakuan Tabel 7. Perbandingan dosis dan keberhasilan ekspulsi pada usia kehamilan ≤ 22 minggu Tabel 8. Efek samping berdasarkan kelompok perlakuan

Daftar Grafik

Grafik 1. Konsentrasi plasma misoprostol pada rute pemberian oral – vaginal Grafik 2. Dosis misoprostol berdasarkan usia kehamilan Daftar Gambar Gambar 1. Rumus kimia misoprostol Gambar 2. Mekanisme kontraksi oleh misoprostol

3 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

BAB I PENDAHULUAN I.1. LATAR BELAKANG Aborsi yang tidak aman adalah masalah kesehatan masyarakat diseluruh dunia. Salah satu cara untuk mengurangi hal ini adalah memberikan pilihan cara terminasi kehamilan yang aman. Pada negara maju, dari 28 juta kehamilan setiap tahun, 36% berakhir dengan abortus. Pada negara berkembang, dari 128 juta kehamilan setiap tahun, 20% berakhir dengan abortus. Hampir 80% dari seluruh aborsi terjadi di Negara berkembang.1 Menurut WHO 19 juta wanita memperoleh aborsi yang tidak aman setiap tahunnya dan 18,5 juta dari ini terjadi di Negara berkembang.2 Angka kematian akibat aborsi yang tidak aman diperkirakan terjadi sebesar 68000 kematian setiap tahunnya.3 Menurut WHO, resiko dari kematian akibat komplikasi pada aborsi yang tidak aman pada negara berkembang seratus kali lebih tinggi dibandingkan bila dilaksanakan dengan aman. 2 Metode medisinalis menawarkan cara alternatif yang lebih aman dibandingkan prosedur operatif. 4 Walaupun obat-obatan telah digunakan untuk menginduksi aborsi sejak berabad-abad yang lalu, sejak lima decade terakhir para peneliti telah mengembangkan metode yang efektif dan aman untuk terminasi kehamilan medisinalis. Aborsi medisinalis merupakan metode untuk mengakhiri kehamilan dengan menggunakan obat tunggal atau kombinasi yang diberikan secara oral, pervaginam dan atau intramuskuler yang menyebabkan dikeluarkannya produk konsepsi dari rahim.5 Diseluruh dunia, terdapat tiga metode aborsi medisinalis yang umum digunakan pada kehamilan: mifepriston dan misoprostol; metotreksat dan misoprostol; dan misoprostol tunggal. Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa aborsi medisinalis aman, efektif dan memiliki tingkat penerimaan yang tinggi baik bagi pasien maupun pemberi pelayanan. 5 Metode menggunakan misoprostol tunggal dapat digunakan pada daerah yang tidak tersedia mifepriston dengan angka keberhasilan yang baik.5,6 4 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Saat ini terminasi kehamilan umumnya dilakukan dengan cara operatif berupa dilatase dan kuretase. Dan belum didapatkan regimen yang baku dalam terminasi kehamilan dengan metode medisinalis. Pada kepustakaan digunakan misoprostol dosis 600µg melewati mukosa bukal pada kehamilan ≤ 12 minggu dengan keberhasilan 86%. Pada kehamilan 13 – 22 minggu belum didapatkan kepustakaan penggunaan misoprostol per oral. Pada pemberian dengan jalur oral memerlukan dosis yang lebih tinggi dibandingkan jalur lain untuk menghasilkan efek yag sama, namun lebih nyaman dan mudah diberikan kepada pasien. Penelitian ini akan membahas efektifitas penggunaan misoprostol sebagai regimen tunggal untuk terminasi kehamilan pada kegagalan kehamilan pada usia kehamilan ≤ 22 minggu, dengan membandingkan dosis 600µg dengan 400µg tiap 6 jam. I.2. MASALAH 1. Bagaimana efektifitas penggunaan misoprostol 600µg per oral dibandingkan dengan misoprostol 400µg per oral tiap 6 jam pada kegagalan kehamilan pada usia kehamilan ≤ 22 minggu 2. Bagaimana efek samping penggunaan misoprostol 600µg per oral dibandingkan dengan misoprostol 400µg per oral tiap 6 jam pada kegagalan kehamilan pada usia kehamilan ≤ 22 minggu I.3. HIPOTESIS 1. Penggunaan misoprostol 600µg per oral tiap 6 jam memiliki efektivitas lebih baik dibandingkan dengan misoprostol 400µg per oral tiap 6 jam pada kegagalan kehamilan pada usia kehamilan ≤ 22 minggu. 2. Penggunaan misoprostol 600µg per oral tiap 6 jam memiliki efek samping yang tidak berbeda dibandingkan dengan misoprostol 400µg per oral tiap 6 jam pada kegagalan kehamilan pada usia kehamilan ≤ 22 minggu.

5 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

I.4. TUJUAN Umum : Menurunkan angka morbiditas dan mortalitas ibu pada terminasi kehamilan pada kegagalan kehamilan dengan penggunaan misoprostol sebagai regimen tunggal Khusus : -

Mengetahui perbedaan efekifitas penggunaan misoprostol 600µg per oral tiap 6 jam dibandingkan dengan misoprostol 400µg per oral tiap 6 jam pada terminasi kehamilan pada kegagalan kehamilan pada usia kehamilan ≤ 22 minggu

-

Mengetahui perbedaan efek samping penggunaan misoprostol 600µg per oral tiap 6 jam dibandingkan dengan misoprostol 400µg tiap 6 jam pada terminasi kehamilan pada kegagalan kehamilan pada usia kehamilan ≤ 22 minggu

I.5. MANFAAT PENELITIAN 5.1. Klinik Penelitian ini bermanfaat untuk pengembangan teknik terminasi kehamilan pada kegagalan kehamilan pada usia kehamilan ≤ 22 minggu yang aman, termasuk pada pasien dengan riwayat seksio caesarea sebelumnya. Dan dapat digunakan sebagai acuan pembuatan standar pelayanan medis. 5.2. Akademik Penelitian ini bermanfaat untuk menambah pemahaman dan pengetahuan efektivitas serta efek samping penggunaan misoprostol pervaginam untuk terminasi kehamilan pada kegagalan kehamilan.

6 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

I.6. KERUGIAN PENELITIAN Penelitian ini memungkinkan penggunaan misoprostol disalahgunakan oleh pihak – pihak yang tidak bertanggung jawab untuk terminasi kehamilan pada kasus – kasus yang tidak sesuai dengan perundang-undangan yang berlaku serta norma keagamaan dan susila.

7 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1 MISOPROSTOL Prostaglandin adalah asam lemak yang secara alami diproduksi oleh berbagai jaringan tubuh. Prostaglandin E1 menyebabkan kontraksi miometrium dengan cara berinteraksi dengan reseptor spesifik pada sel miometrium. Interaksi ini menimbulkan kaskade proses yang mencakup perubahan pada konsentrasi kalsium yang menimbulkan kontraksi uterus.5,7 Misoprostol adalah analog dari prostaglandin E1. Dengan berinteraksi pada reseptor prostaglandin, misoprostol menyebabkan serviks menjadi lunak dan uterus berkontraksi yang menyebabkan pengeluaran dari isi uterus. Misoprostol relatif tidak dimetabolisme, sehingga memiliki masa kerja lebih lama. Walaupun analog prostaglandin lain dapat digunakan bersamaan dengan mifepriston dan metotreksat, keamanan, biaya yang rendah, ketersediaan dan stabilitas pada suhu ruangan dari misoprostol menyebabkan obat ini lebih disenangi dalam aborsi medisinalis.5 Misoprostol digunakan dalam berbagai macam kondisi termasuk pencegahan ulkus lambung. Misoprostol juga digunakan pada keadaan emergensi obstetric termasuk induksi persalinan, pematangan serviks dan aborsi trimester tengah. Misoprostol juga dapat digunakan pada perdarahan postpartum dan kegagalan kehamilan. 5,7 Misoprostol larut dalam air, cepat diserap dan mengalami de esterifikasi menjadi bentuk asamnya, yang memiliki aktifitas klinis. Misoprostol pada pemberian oral diserap dengan Tmax dari asam misoprostol 12±3 menit dan T1/2 20-40menit. Terdapat variabilitas yang besar pada level plasma asam misoprostol pada berbagai penelitian, namun nilai rata-rata setelah pemberian dosis tunggal menunjukkan hubungan linier dengan dosis antara 200-400µg. Tidak terdapat akumulasi asam misoprostol pada penelitian dengan dosis multiple, kadar plasma stabil tercapai dalam 2 hari. Konsentarasi plasma maksimum dari misoprostol berkurang setelah penggunaan bersama dengan makanan dan ketersediaan total dari asam misoprostol berkurang dengan penggunaan antasida.7 8 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Gambar 1. Rumus kimia Misoprostol Misoprostol dapat diserap baik melalui mukosa vagina maupun mukosa mulut. Beberapa penemuan mendapatkan bahwa vaskularisasi dari mukosa mulut memungkinkan absorbsi yang dapat menghindari dari metabolisme hati.5 Jika dibandingkan pemberian melalui oral, vaginal dan rectal, didapatkan bahwa pemberian per vagina menghasilkan kadar misoprostol dalam plasma lebih lama dan memiliki area dibawah kurva (AUC) pada menit ke 240 lebih besar dibandingkan kedua jalur lainnya (p < 0,01). Pemberian jalur rectal menghasilkan keadaan yang serupa naming dengan area dibawah kurva yang jauh lebih sedikit pada menit ke 240. Sedangkan pemberian jalur oral memiliki kadar plasma yang lebih tinggi dan waktu yang jauh lebih sedikit untuk mencapai dosis maksimal dibandingkan dengan kedua rute lainnya. 8

Rata-rata ± SD

Kmax(pg/ml)

Wmax(min)

Puasa

811 ± 317

14 ± 8

Dengan Antasida

689 ± 315

20 ± 14

Dengan sarapan tinggi lemak

303 ± 176

64 ± 79

Tabel 1. Bioaviabilitas Misoprostol 9 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Penelitian farmakokinetik pada pasien dengan berbagai derajat gangguan renal menunjukkan penggandaan dari T1/2, Cmax dan AUC dibandingkan keadaan normal, namun tidak terdapat korelasi yang jelas antara derajat gangguan dengan AUC. Tidak terdapat penyesuaian dosis rutin pada pasien lanjut usia ataupun pasien dengan gangguan ginjal, namun dosis dapat dikurangi jika dosis yang umum digunakan tidak dapat ditoleransi.7

Grafik 1. Konsentrasi plasma misoprostol pada rute pemberian oral - vaginal Misoprostol memiliki kerja antisekretoris dan proteksi mukosa. Misoprostol digunakan dalam perlindungan mukosa lambung pada penggunaan NSAID. Obat ini menghambat produksi prostaglandin yang mengakibatkan kurangnya sekresi mucus dan bikarbonat sehingga mengakibatkan kerusakan mukosa pada penggunaan NSAID tersebut. Misoprostol meningkatkan produksi mukus dan bikarbonat, serta pada dosis yang diatas 200µg juga berfungsi sebagai antisekretoris.7

10 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Misoprostol merupakan analog prostaglandin dan memiliki reseptor dalam menjalankan fungsinya. Pada awal kehamilan hanya terdapat sedikit reseptor pada uterus sehingga membutuhkan dosis yang lebih besar untuk menimbulkan efek yang diinginkan. Setelah berikatan dengan reseptornya, prostaglandin akan mengakibatkan menurunnya cAMP pada reticulum endoplasma melalui mediasi protein G, dimana protein G tersebut akan mengaktifkan fosfolipase C selanjutnya fosfolipase C akan mengaktifkan protein kinase C dan melepaskan inositol trifosfat. Protein kinase C akan mengaktifkan myosin sedangkan inositol trifosfat akan mengakibatkan peningkatan konsentrasi ion Ca dalam otot, sehingga kedua hal tersebut akan menimbulkan kontraksi otot.9

Gambar 2. Mekanisme Kontraksi oleh Misoprostol Tidak didapatkan dosis maksimal misoprostol pada manusia. Pada dosis kumulatif 1600µg masih dapat ditoleransi dengan keluhan hanya ketidaknyamanan pada abdomen. 7

11 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

II.2. TERMINASI KEHAMILAN Usia kehamilan diperkirakan dari hari pertama menstruasi terakhir. Ovulasi diperkirakan terjadi 2 minggu setelah menstruasi terakhir tersebut. Penentuan usia kehamilan yang tepat tergantung pada pengetahuan pasien terhadap periode menstruasi terakhirnya dan lama siklus umumnya 28 hari diperkirakan memiliki keakuratan ± 2 minggu. Trimester pertama kehamilan adalah usia kehamilan ≤ 13 minggu dan trimester kedua adalah kehamilan dengan usia ≤ 28 minggu. Sedangkan kegagalan kehamilan dengan usia ≤ 22 minggu didefinisikan sebagai abortus.5 Terminasi kehamilan dengan cara operatif dengan menggunakan aspirasi vakum atau dilatasi dan kuretase telah menjadi metode pilihan sejak tahun 1960an. Terminasi kehamilan medisinalis menjadi metode alternative untuk terminasi kehamilan pada trimester pertama dengan tersedianya prostaglandin pada awal 1970an dan anti progesteron pada 1980an. Sebagian besar obat yang diteliti adalah prostaglandin tunggal, mifepriston tunggal, metotreksat tunggal, mifepriston dengan prostaglandin dan metotreksat dengan prostaglandin.5,10 Terminasi kehamilan medisinalis merupakan pengakhiran kehamilan elektif dengan menggunakan berbagai macam obat baik digunakan secara tunggal maupun secara bersamaan. Terminasi kehamilan medisinalis memiliki angka keberhasilan berkisar antara 75-95% dengan sekitar 2-5% dari pasien yang gagal memerlukan terminasi kehamilan dengan tindakan operatif sedangkan 5-10% dari pasien yang gagal mengalami abortus inkomplit, tergantung pada usia kehamilan dan regimen yang digunakan.5,11

12 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Metode Abortus Medisinalis

Keuntungan Digunakan pada awal kehamilan

Kerugian Sering membutuhkan kunjungan klinik setidak nya 2 minggu

Menimbulkan abortus yang alami Pasien dapat melihat perdarahan dan Pertimbangan lebih privasi

produk konsepsi

Menghindari intervensi aspirasi

Mifepriston dan atau metotreksat tidak

Tidak dibutuhkan anestesi Angka keberhasilan tinggi Abortus Aspirasi vakum

selalu tersedia Mifepriston mahal

Angka keberhasilan (>99%)

Merupakan prosedur invasif

Hanya memerlukan satu kali kunjungan

Tidak selalu dapat dilakukan pada awal kehamilan

Prosedur dapat selesai dalam menit Dipertimbangkan kurang privasi Diperlukan sedasi Kualitas

dari

fasilitas

yang

dapat

bervariasi

Tabel 2. Keuntungan dan kerugian berbagai cara terminasi kehamilan5 Regimen yang mengkombinasikan mifepriston atau metotreksat dengan prostaglandin seperti misoprostol lebih efektif dibandingkan penggunaan prostaglandin saja. Pada kombinasi mifepriston dengan prostaglandin, dosis mifepriston dapat dikurangi dari 600mg menjadi 200mg tanpa mempengaruhi efektifitas, pada 4 penelitian yang membandingkan efektifitas antara dosis mifepriston 200mg dengan 600mg, nilai relative risk dari kegagalan adalah 1,07 dengan confidence interval 0,87-1,32. Pada kombinasi dengan mifepriston, penggunaan misoprostol intravagina 800µg terlihat lebih efektif dibandingkan dengan 0,5mg analog prostaglandin E1. Ketika mifepriston digunakan dengan misoprostol untuk mengakhiri kehamilan dengan usia kehamilan sampai 63 hari, pemberian misoprostol intravagina lebih efektif dibandingkan denggan pemberian oral (pada 2 penelitian, RR 4,41 kegagalan misoprostol oral dibandingkan pemberian intravagina, 95% CI 2,32-8,38). Pada meta-analisa data tidak mencukupi untuk 13 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

menentukan efektifitas berbagai regimen pada usia kehamilan tertentu. Pemberian misoprostol per oral berhubungan dengan keluhan mual dan diare dibandingkan dengan pemberian per vaginam (pada 2 penelitian RR 1.13, 95% CI 1.0–1.25 dan RR 1.80, 95% CI 1.49–2.18). Salah satu penelitian menyatakan bahwa pemberian misoprostol pada hari ketiga setelah pemberian mifepriston kurang efektif dibandingkan dengan pemberian pada hari pertama (RR1.94, 95% CI 1.05-3.58) Bagaimanapun pada 3 penelitian lain yang tercakup dalam review menyatakan tidak terdapat perbedaan bermakna pada pemberian prostaglandin hari 3 dibandingkan hari 2, hari 2 dengan hari 1 dan hari 2 dengan hari 0.12 Disamping bukti yang menunjukkan keamanan dan efektifitas dari regimen mifepristonmisoprostol, kesulitan dari segi politis dan komersial menyebabkan terbatasnya produksi dan distribusi dari mifepriston. Pada awal tahun 1990, para peneliti mulai mempelajari kemungkinan penggunaan misoprostol tunggal sebagai metode terminasi pada kehamilan. Walau regimen yang optimal masih dalam penelitian, banyak bukti yang telah didapatkan yang menunjukkan misoprostol dapat digunakan sebagai obat tunggal pada terminasi kehamilan.12,13,14 Efektifitas yang tinggi dan insiden yang rendah terhadap efek samping menyebabkan misoprostol banyak digunakan sebagai metode untuk terminasi medisinalis.5,15 Misoprostol murah, stabil di suhu ruangan, mudah dibawa, mudah digunakan dan tidak memerlukan pendinginan bahkan pada lingkungan yang panas. 5,2,14 Sehingga misoprostol memiliki potensi untuk digunakan secara luas di negara berkembang. Disamping hal itu beberapa negara melarang akses terhadap misoprostol akibat kegunaannya untuk aborsi. Sehingga ketersediaanya bervariasi antar berbagai negara.5,13 Penggunaan misoprostol sebagai agen tunggal abortus medisinalis saat ini menjadi area penelitian berbagai pihak. Peneliti amerika latin dan asia timur telah mengeksplorasi regimen pervaginam dan sublingual, berbagai dosis dan berbagai jadwal pemberian. Secara keseluruhan studi ini menunjukkan bahwa misoprostol merupakan modalitas yang efektif, namun beberapa regimen dari penelitian tersebut memerlukan jadwal pemberian yang rumit, serta kesulitan pengawasan dan penilaian.5 14 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Walaupun saat ini penelitian terus berlanjut untuk mencari regimen yang optimal dengan misoprostol tunggal, regimen yang direkomendasikan pada terminasi kehamilan dengan usia kehamilan ≤ 63 hari adalah pemberian misoprostol pervaginam 800µg. Dosis ini diulang setelah 24 jam. Terdapat bukti bahwa efektifitas dari regimen ini dapat ditingkatkan jika misoprostol dilembabkan terlebih dahulu dengan air sebelum dimasukkan ke vagina.5 Dosis tunggal misoprostol 800µg pervaginam direkomendasikan untuk terminasi kehamilan pada trimester pertama.5,16,17,18 Sebagai alternatif, misoprostol 600µg peroral dapat pula digunakan. Pengobatan dapat diulang 2 kali dengan interval 3 jam, namun diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengevaluasi efektivitas dosis berulang dengan misoprostol.19 Review dari penelitian akhir-akhir ini menunjukkan bahwa efektifitas misoprostol untuk terminasi kehamilan tergantung kepada rute adminsitrasi, dosis, jadwal pemberian dan usia kehamilan dengan rentang antara 65% - 93%.5,13 Regimen rekomendasi untuk usia kehamilan ≤ 63 hari didasarkan pada penelitian yang memberikan angka keberhasilan antara 85% - 90%.5 Pada satu penelitian mendapatkan penggunaan misoprostol 400µg peroral dan 400µg intravagina memiliki angka keberhasilan sampai 91.8%, dengan waktu rata-rata ekspulsi jaringan 10,2 jam untuk primigravida dan 9.2 jam untuk multigravida.15 Pemberian misoprostol secara oral kurang efektif dibandingkan dengan pemberian misoprostol pervaginam (RR, 3.00; 95 % CI, 1.44 - 6.24) dan berhubungan dengan lebih banyak efek samping seperti mual dan diare.10 Pada wanita yang tidak berhasil mendapatkan abortus komplit dengan regimen ini, diperlukan intervensi vakum. Alasan untuk dilakukan aspirasi vakum ini termasuk perdarahan lama atapun berat, abortus inkomplit atau kehamilan yang menetap.5,20 Tidak didapatkan regimen yang baku untuk terminasi kehamilan dengan misoprostol untuk kehamilan trimester kedua, namun pada satu penelitian didapatkan penggunaan misoprostol dengan loading dose 800µg pervaginam dilanjutkan dengan dosis 400µg per oral memiliki keberhasilan yang sama dengan dosis 400µg per vaginam. Dengan waktu rata – rata yang dibutuhkan 15.9 ± 2.3 jam pada pemberian peroral dan 21.1 ± 3.5 jam pada pemberian 15 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

pervaginam21. Tidak didapatkan penelitian untuk loading dose yang aman, namun pada penelitian sebelumnya penggunaan misoprostol 800µg tidak menimbulkan gangguan yang berat.22,23 Pada penelitian lain yang membandingkan misoprostol 200µg, 400µg dan 600µg pervaginam per 12 jam pervaginam pada trimester kedua mendapatkan keberhasilan terminasi dalam 48jam untuk masing – masing regimen adalah 70,6%, 82% dan 96%. Angka keberhasilan tersebut tidak dipengaruhi oleh paritas. Dan pada penelitian tersebut didapatkan pula bahwa terdapat perbedaan bermakna pada efek samping dosis 600µg dengan dosis lainnya.24

Grafik 2. Dosis misoprostol berdasarkan usia kehamilan

16 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Beberapa penelitian yang menggunakan misoprostol untuk terminasi kehamilan terdapat pada tabel berikut: Penelitian

Usia

Sampel

Rute

Protokol

Efektifitas

800µg misoprostol yang dilembabkan diberikan pervaginam. Dosis diulang tiap 24 jam sampai 3 dosis jika aborsi tidak terjadi. Penelitian ini terrandomisasi double blind, terkontrol placebo membandingkan misoprostol tunggal dengan mifepriston-misoprostol 600µg misoprostol sublingual. Dosis diberikan setiap 3 jam sampai dosis maksimum 5 kali

Total 88% Setelah dosis I 72 % Setelah dosis II 86% Setelah dosis III 88%

Kehamilan Jain, et al (2002)14

56 days

125

PV

Tang, et al (2002)25

12 minggu

50

PO

Total 86% 7mgg 100%

9mgg 89%

Carbonell, et al (2001)26

42 – 63 days

300

PV

1000µg misoprostol yang dilembabkan diberikan secara individual (dirumah). Dosis diulang tiap 24 jam dengan dosis maksimum 3 kali

Total 93% aborsi komplit (69% dalam 24 jam)

Bugaldho, et al (2000)23

42 hari

103

PV

800µg misoprostol yang dilembabkan diberikan pervaginam. Dosis diulang satu minggu kemudian jika aborstus tidak komplit

After 1 dosis 87,1% (71,8% dalam 24 jam) After 2 dosis 92%

Ngai, et al (2000)27

9 minggu

1) 800µg misoprostol yang dilembabkan diberikan pervaginam. Dosis diulang pada hari 3 dan 5

1) Total 85% 2) Total 65%

1) 40 2) 40

1) PV 2) PV

17 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

2) 800µg misoprostol kering diberikan pervaginam. Dosis diulang pada hari 3 dan 5 Carbonell, et al (1999)22

35 – 63 hari

720

PV

800µg misoprostol diberikan secara individual dirumah. Dosis diulang setiap 24 jam sampai maksimum 3 dosis

Total 89,4% (65,4% setelah dosis pertama)

Tabel 3. Berbagai Regimen Penelitian Misoprostol

Regimen misoprostol tunggal memiliki potensi yang baik, aman dan efektif untuk terminasi kehamamilan pada negara berkembang. Bagaimanapun regimen misoprostol tunggal tidak seefektif regimen misoprostol-mifepriston ataupun misoprostol-metotreksat.5,14,20 Pada penelitian didapatkan bahwa penggunaan misoprostol untuk terminasi kehamilan pada trimester kedua, pada wanita dengan riwayat operasi seksio caesarea, tidak didapatkan kejadian ruptur uteri, sehingga misoprostol dapat digunakan secara aman. 28,29 Pada pemberian misoprostol terdapat syarat yang harus dipenuhi, yaitu:5 1. Kehamilan non ektopik 2. Tidak terdapat kontraindikasi 3. Bersedia untuk menjalani aspirasi vakum atau dilatasi dan kuretase jika diindikasikan 4. Kesulitan untuk akses terhadap mifepriston atau metotreksat Kontraindikasi untuk penggunaan misoprostol tunggal adalah:5 1. Kecurigaan atau terbukti suatu kehamilan ektopik 2. Alergi terhadap misoprostol 3. Terdapat IUD insitu 18 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Lebih jauh lagi wanita dengan infeksi uterus, anemia berat, gangguan kardiovaskuler dan cerebrovaskuler, koagulopati atau sedang dalam terapi antikoagulan dan hipertensi diekslusi dari penelitian maka tidak memenuhi syarat untuk penggunaan misoprostol.5 Beberapa efek samping seperti kram perut dan perdarahan, merupakan tanda dari abortus itu sendiri. Banyak wanita dan klinisi melaporkan kram dan nyeri perut serupa dengan nyeri menstruasi yang berat. Perdarahan pervaginam dapat bervariasi secara signifikan pada lama dan beratnya. Perdarahan dapat lebih berat dari perdarahan menstruasi yang banyak dan berlansung berminggu-minggu. Mayoritas dari penelitian yang menggunakan misoprostol tunggal melaporkan rata-rata perdarahan terjadi selama 2 minggu.5,20 Efek samping yang dilaporkan adalah mual, muntah, diare, pusing, demam, menggigil kemerahan dan nyeri abdomen. Pada wanita yang mengalami nyeri perut setelah pemberian misoprostol, 25% lebih berat dari nyeri menstruasi. Pada sebagian besar kasus dapat diatasi dengan analgetik oral.5,10,20 Pada salah satu penelitian didapatkan efek samping yang paling umum ditemukan adalah menggigil pada 17,3% kasus, mual dan muntah (10,2%), nyeri kepala (7,1%) nyeri abdomen (79,6%) sedang diare ditemukan pada 4,1% kasus15,21 Komplikasi dari aborsi medisinalis seperti perdarahan dan infeksi, jarang ditemukan. Perdarahan yang memerlukan tranfusi terdapat pada sekitar 0,2% kasus. Infeksi jauh lebih sedikit.10 Misoprostol dapat menimbulkan paralisis fasialis congenital yang disebut sebagai sindrom mobius. Pada suatu penelitian membandingkan penggunaan misoprostol pada trimester pertama kehamilan antara 96 ibu dengan bayi menderita sindrom mobius dan 96 ibu dengan bayi menderita kelainan neural tube. Diantara ibu dengan bayi sindrom mobius, 47% mendapatkan misoprostol pada kehamilan, dibandingkan dengan 3% pada bayi dengan kelainan neural tube. Sindrom mobius merupakan kelainan yang jarang ditemukan, ditandai dengan paralisis fasialis menetap. Sindrom ini terjadi akibat gangguan pada perkembangan 2 saraf cranial yang 19 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

penting.5,25 Pada kepustakaan lain disebutkan pada penelitian yang menggunakan hewan didapatkan efek teratogenik dari misoprostol yang paling umum ditemukan adalah equinovarus diikuti oleh kelainan saraf sentral VII, VI, V dan XII serta agenesis dari jari.30 Bagaimanapun hubungan kausal yang jelas antara misoprostol dan deformitas fetus belum ditemukan. Wanita yang menggunakan misoprostol harus diingatkan kemungkinan teratogenik dari obat ini.5,30

20 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

KERANGKA TEORI Misoprostol (PGE 1) Rute Usia Kehamilan

Reseptor

Paritas

Protein G

fosfolipase C cAMP Protein kinase C

Kontraksi miosin

Inositol trifosfat

Ca 2+

KONTRAKSI MIOMETRIUM Indikasi Terminasi EKSPULSI

21 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

KERANGKA KONSEP

Usia Gestasi

Dosis

Paritas

Indikasi Terminasi

EKSPULSI

Efek samping

Waktu

22 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

BAB III METODOLOGI PENELITIAN III.1. RANCANGAN PENELITIAN Penelitian ini merupakan suatu uji klinis dengan randomisasi berdasarkan pendekatan tersamar ganda (Randomized Controlled Clinical Trial with double blind approach) dengan desain paralel independen. Dilakukan intervensi yang berbeda pada dua kelompok sampel untuk kemudian diketahui apakah didapatkan perbedaan efektivitas penggunaan misoprostol dosis 600µg per oral dibandingkan dengan dosis 400µg per oral tiap 6 jam pada kehamilan ≤ 22 minggu. III.2. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN Penelitian dilakukan di RS Cipto Mangunkusumo dengan melakukan intervensi terhadap pasien yang datang pada periode Januari 2009 sampai dengan September 2009. III.3. SUBYEK PENELITIAN Pemilihan subyek dilakukan dengan cara consecutive sampling. Subyek penelitian adalah setiap kasus kegagalan kehamilan yang datang ke RS Cipto Mangunkusumo dan RS Fatmawati pada periode yang sudah ditentukan sebelumnya, memenuhi kriteria penerimaan dan penolakan serta bersedia mengikuti penelitian. III.4. KRITERIA PENERIMAAN DAN KRITERIA PENOLAKAN III.4.1. Kriteria Penerimaan -

Kehamilan non ektopik dengan usia kehamilan ≤ 22 minggu berdasarkan rumus Naegel ataupun Ultrasonografi

-

Bersedia untuk mengikuti penelitian 23

Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

III.4.2. Kriteria Penolakan -

Kecurigaan atau terbukti suatu kehamian ektopik

-

Terdapat IUD insitu

-

Alergi atau terdapat riwayat alergi misoprostol

-

Anemia berat yang membutuhkan transfusi

-

Terdapat gangguan atau dalam pengobatan kardiovaskuler ataupun koagulopati

-

Terdapat kecurigaan suatu infeksi pada uterus

III.5. PERHITUNGAN BESAR SAMPEL Jumlah sampel dihitung dengan menggunakan rumus sebagai berikut : ( zα(2PQ) + z(P1Q1 + P2Q2))2 n1 = n2 = (P1 – P2)2

n

= jumlah sampel awal

P1

= Angka keberhasilan terminasi dengan misoprostol 600µg pada kehamilan ≤ 22 minggu (95%)

P2

= Angka keberhasilan terminasi dengan misoprostol 400µg pada kehamilan ≤ 22 minggu (70%)

Q

=1-P

24 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Zα

= derajat suatu batas kepercayaan, dengan nilai α=0,05; Zα = 1,96

Z

= derajat suatu power penelitian, dengan nilai =20% ; Z = 0,842

P

= ½ (P1 + P2) = ½ (0,95 + 0,70) = 0,825

Dengan perhitungan : ( 1,96(2x0,825 x0,175) + 0,842(0,95x0,05 + 0,7x0,3))2 nA1 = nA2 = (0,95 – 0,7)2 Sehingga didapatkan sampel masing-masing n1=n2= 35 Maka n = 2x35 = 70 sampel III.6. KRITERIA DROP OUT -

Terdapat tanda – tanda alergi berat terhadap misoprostol dalam masa pengobatan

-

Terdapat efek samping misoprostol yang berat dan memerlukan tindakan medis khusus ataupun operatif

-

Menolak melanjutkan sebagai subyek penelitian

III.7. VARIABEL PENELITIAN III.7.1. Variabel Terikat -

Evakuasi hasil konsepsi

-

Efek Samping

25 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

III.7.2. Variabel Bebas -

Dosis

-

Paritas

-

Usia gestasi

-

Indikasi terminasi

III.8. KEGIATAN PENELITIAN III.8.1. Tahap persiapan : -

Bimbingan

-

Pembuatan usulan penelitian

III.8.2. Tahap Pelaksanaan Penelitian -

Pengumpulan dan intervensi terhadap subyek penelitian

-

Persiapan perangkat pengolahan data

III.8.3. Tahap Pengolahan Data -

Pemeriksaan kelengkapan data

-

Pembuatan tabel data

-

Pengolahan data sesuai uji kemaknaan dan penyajian

26 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

III.9. CARA KERJA Pasien yang memenuhi kriteria penerimaan dipilih dengan metode consecutive sampling, dimana setiap pasien yang memenuhi kriteria dimasukkan sebagai subyek penelitian. Subyek dibagi menjadi 2 kelompok perlakuan dengan sebelumnya dilakukan randomisasi dengan menggunakan blok randomisasi. Ditentukan setiap blok terdiri dari 10 sampel sehingga terdapat 7 blok untuk keseluruhan jumlah sampel. Dari setiap blok dilakukan randomisasi dengan tabel randomisasi, diberikan kode A untuk kelompok perlakuan A dan kode B untuk kelompok perlakuan B. Kelompok perlakuan A mendapatkan misoprostol 600µg peroral tiap 6 jam dan kelompok perlakuan B mendapatkan misoprostol 400µg per oral tiap 6 jam. Ketersamaran pada penelitian ini merupakan double masking dimana peneliti dan pasien tidak mengetahui jenis perlakuan pada masing – masing kelompok. Misoprostol dimasukkan kedalam sampel penelitian yang diberi kode A untuk dosis 800µg dan kode B untuk dosis 600µg. Pada kelompok subyek A dan B dilakukan penilaian keberhasilan terminasi kehamilan dalam waktu 6 jam setelah penggunaan misoprostol dengan pemeriksaan fisik dan USG transvaginal jika diperlukan. Jika tidak didapatkan abortus komplit, maka pemberian misoprostol diulang, dengan dosis yang sesuai dengan kelompok masing-masing subyek penelitian. Jika pada penilaian ulang 48 jam setelah pemberian misoprostol tidak didapatkan abortus komplit, maka terminasi kehamilan dinyatakan gagal dan pasien disiapkan untuk menjalani evakuasi baik dengan kuretase ataupun dengan oksitosin dosis tinggi jika diperlukan. Evakuasi dengan kuretase juga dilakukan pada pasien dengan perdarahan banyak. Pada subyek penelitian yang berhasil mendapatkan abortus komplit dilakukan penilaian waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan tersebut. Selain keberhasilan terminasi kehamilan, pada pasien juga dilakukan penilaian efek samping penggunaan misoprostol berupa perdarahan pervaginam, kram pada perut, mual dan muntah serta diare. Kram dikelompokkan berdasarkan beratnya; kelas 1, sesuai dengan nyeri menstruasi; kelas 2, nyeri lebih berat dari menstruasi namun masih dapat ditoleransi; kelas 3, nyeri lebih berat dari menstruasi dan sudah mengganggu aktivitas sehari-hari. Perdarahan 27 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

pervaginam digolongkan menjadi 4 kelas; kelas 1, perdarahan spotting; kelas 2, perdarahan sesuai dengan perdarahan menstruasi; kelas 3, perdarahan lebih berat dari menstruasi; kelas 4, perdarahan lebih berat dari menstruasi sampai menimbulkan kecemasan pada pasien. Diare dikelompokkan berdasarkan beratnya menjadi; kelas 1, frekuensi <5 kali perhari; kelas 2, frekuensi ≥ 5 kali perhari. Mual dan muntah dikategorikan menjadi; 1. Ringan (frekuensi muntah <5 kali per hari), 2. Sedang (frekuensi muntah 5 – 10 kali per hari), 3. Berat (frekuensi muntah ≥ 10 kali per hari).

28 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

III.10. RANCANGAN PENELITIAN

Pengumpulan subyek penelitian yang datang

ke

RSCM

dengan

cara

consecutive sampling YA

Memenuhi kriteria penerimaan dan penolakan?

Tidak

Ekslusi

YA

Randomisasi

Misprostol 600µg po per 6 jam

Misprostol 400µg po per 6 jam

Variabel Luaran: -

Keberhasilan terminasi (abortus komplit) Efek samping (kram, perdarahan, mual, muntah, diare)

29 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

III.11. BATASAN OPERASIONAL 1. Kegagalan kehamilan: Merupakan kegagalan kehamilan berupa kematian mudigah, abortus insipiens, abortus inkomplit ataupun blighted ovum yang terjadi pada kehamilan ≤ 22 minggu yang ditentukan berdasarkan pemeriksaan fisik dan USG transvaginal. 2. Efektivitas terminasi kehamilan: Keberhasilan terminasi dinilai berdasarkan tercapainya abortus komplit dengan menggunakan misoprostol dalam waktu ≤ 48 jam. Dinyatakan gagal jika dalam waktu ≤ 48 jam tidak tercapai abortus komplit. 3. Abortus Komplit: Merupakan pengeluaran seluruh hasil konsepsi dari kavum uteri pada kehamilan dibawah 22 minggu yang dinilai dengan pemeriksaan fisik dan atau ultrasonografi. 4. Anemia berat: Anemia berat merupakan anemia dengan nilai Hb ≤ 7 g/dL atau yang telah menimbulkan gangguan hemodinamik dan memerlukan transfusi PRC. 5. Kehamilan Ektopik: Merupakan kehamilan diluar uterus yang didiagnosa dengan pemeriksaan fisik, anamnesa dan USG 6. IUD Insitu: Merupakan keadaan dimana terdapatnya IUD didalam uterus yang didiagnosa dari ananesa, pemeriksaan fisik dan USG 7. Infeksi Uterus:

Merupakan

infeksi pada terus

yang didiagnosa

berdasarkan

didapatkannya discharge vagina yang bau disertai demam, leukositosis dengan atau tanpa nyeri abdomen 8. Alergi Misoprostol: Suatu reaksi anafilaksis setelah konsumsi misoprostol, yang ditandai hipotensi, takikardia sampai penurunan kesadaran 9. Kram dikelompokkan berdasarkan beratnya; kelas 1, sesuai dengan nyeri menstruasi; kelas 2, nyeri lebih berat dari menstruasi namun masih dapat ditoleransi; kelas 3, nyeri lebih berat dari menstruasi dan sudah mengganggu aktivitas sehari-hari. 10. Perdarahan pervaginam digolongkan menjadi 4 kelas; kelas 1, perdarahan spotting; kelas 2, perdarahan sesuai dengan perdarahan menstruasi; kelas 3, perdarahan lebih berat dari menstruasi; kelas 4, perdarahan lebih berat dari menstruasi sampai menimbulkan kecemasan pada pasien. 30 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

11. Diare dikelompokkan berdasarkan beratnya menjadi; kelas 1, frekuensi <5 kali perhari; kelas 2, frekuensi ≥ 5 kali perhari. Mual dan muntah dikategorikan menjadi; 1. Ringan (frekuensi muntah <5 kali per hari), 2. Sedang (frekuensi muntah 5 – 10 kali per hari), 3. Berat (frekuensi muntah ≥ 10 kali per hari). III.12. PENGOLAHAN DAN ANALISA DATA Seluruh data dari sampel penelitian dicatat pada formulir penelitian yang mencakup usia, paritas dan riwayat terminasi kehamilan sebelumnya serta variabel luaran ( abortus komplit dan efek samping berupa kram, perdarahan, mual, muntah dan diare ) dari masing-masing kelompok perlakuan untuk diedit dan dikoding. Data direkam dalam cakram magnetis mikro komputer dan dilakukan validasi. Pada data yang sudah bersih dilakukan tabulasi dan diolah secara statistik menggunakan program SPSS 11.5. Pada data kuantitatif dihitung nilai mean dan SD beserta tingkat kepercayaan 95% nya. Dilakukan analisa kesetaraan antara masing-masing kelompok. Hubungan antara dua variabel kualitatif dinilai dengan uji Chi Square atau uji mutlak Fisher, sedangkan hubungan antara variabel kualitatif dikotom penelitian dan variabel kualitatif ordinal dilakukan dengan uji Kolmogorov Smirnov. Pengambilan kesimpulan statistik dilakukan dengan batas kepercayaan sebesar 5%.

III.13. MASALAH ETIKA 1. Semua subyek penelitian akan mendapat penjelasan mengenai tujuan, prosedur penelitian, keuntungan dan kerugian penelitian. 2. Setelah mendapat penjelasan, subyek berhak untuk menyetujui atau menolak menjadi peserta penelitian. 3. Subyek akan diberi penjelasan mengenai hasil prosedur terapi. 4. Hasil pemeriksaan dan identitas subyek penelitian akan dirahasiakan. 5. Apabila terjadi kegagalan terminasi kehamilan maka akan dilakukan evakuasi hasil konsepsi dengan kuretase atau dengan oksitosin dosis tinggi jika diperlukan 6. Penelitian akan diajukan ke komite etik untuk mendapat pengesahan sebelum dimulai. 31 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

BAB IV HASIL PENELITIAN Telah dilakukan penelitian dari Januari 2009 sampai September 2009 terhadap subjek yang memenuhi kriteria inklusi di Departemen Obstetri dan Ginekologi FKUI – RSCM. Selama kurun waktu tersebut didapatkan 70 subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi, yang dibagi menjadi dua kelompok dengan teknik randomisasi blok. Masing – masing kelompok mendapatkan perlakuan berbeda dan dilakukan penilaian keberhasilan terminasi kehamilan serta keluhan perdarahan, kram, diare dan muntah untuk masing – masing kelompok tersebut. IV.1 Karakteristik Subjek Pada penelitian didapatkan rentang usia subjek antara 17 – 45 tahun dengan rerata usia 29 tahun dan sebagian besar subjek (51,4%) termasuk dalam kelompok usia 21 – 30 tahun. Subjek terbanyak pada golongan pendidikan SMA (54,2%) dan sebagian besar bekerja sebagai ibu rumah tangga (72,8%) serta terutama subyek merupakan multigravida (55,7%). Dilakukan penilaian kesetaraan pada karakteristik subyek antara kelompok perlakuan dengan misoprostol 400µg dan 600µg, tidak didapatkan perbedaan bermakna pada karakteristik subyek penelitian (p > 0,05). Sebagai indikasi terminasi kehamilan pada penelitian ini paling banyak ditemukan adalah kematian mudigah, diikuti oleh blighted ovum (44,2% dan 24,2%). Terdapat 5 subjek (10,4%) dilakukan terminasi dengan indikasi kelainan congenital, masing – masing 2 diantaranya merupakan anensefalus dan hidrops fetalis dan 1 diantaranya adalah higroma coli. Tidak didapatkan perbedaan bermakna indikasi terminasi kehamilan antara kelompok perlakuan dengan misoprostol 400µg dan 600µg (p > 0,05).

32 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

Kelompok Kharakteristik subyek

Nilai p

400µg ( n = 35)

600µg (n = 35)

Kelompok umur subyek < 21 thn 21 – 30 thn >30 thn

7 17 11

4 19 12

0.615

Pendidikan subyek SD/SMP SMA Akademi atau diatasnya

7 21 7

11 17 7

0.519

Pekerjaan subyek Ibu Rumah Tangga Bekerja

24 11

27 8

0.591

Paritas Primi Multi

17 18

14 21

0.630

Alasan induksi BO Kematian mudigah KKM Missed/Sisa konsepsi IUFD

9 14 2 3 7

8 17 3 5 2

0.430

Tabel 4. Karakteristik subjek penelitian Pada penelitian didapatkan sebagian besar subyek memiliki usia gestasi < 12 minggu (54,3%) dengan median 12 ± 4 minggu. Berdasarkan statistik tidak didapatkan perbedaan bermakna pada distribusi usia kehmilan antara kedua kelompok subyek tersebut (p = 0,337) Kelompok Usia Gestasi < 12minggu 13 – 22 minggu

400 (n=35) 17 18

600 (n=35) 21 14

Nilai p

0,337

Tabel 5. Perbadingan usia kehamilan antara kelompok subyek

33 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

IV.2. Efektivitas Misoprostol Hasil perlakuan pada kedua kelompok subjek menunjukkan penggunaan misoprostol 400µg dan misoprostol 600µg per oral tiap 6 jam untuk terminasi kehamilan pada kegagalan kehamilan usia ≤ 22 minggu memberikan hasil yang baik (88,5% dan 91,4%). Dosis Misoprostol

Berhasil

Gagal

31

4

400µg

p

1,000 600µg 32 Tabel 6. Keberhasilan menurut kelompok perlakuan

3

Pada analisa kemaknaan tidak didapatkan perbedaan bermakna keberhasilan terminasi pada kedua kelompok perlakuan, dengan nilai p = 1,000 (fisher exact) dan RR = 1,03 (0,88 – 1,21). Ekspulsi Dosis Misoprostol

≤ 24 jam

24 – 48 jam

400µg

14

17

600µg

16

16

p

0,701

Tabel 7. Perbandingan dosis dan keberhasilan ekspulsi pada usia kehamilan ≤ 22 minggu Dilakukan penilaian lama terjadinya ekspulsi jaringan konsepsi, dari 63 subyek yang berhasil terjadi ekspulsi komplit jaringan konsepsi didapatkan rerata lama tercapainya ekspulsi jaringan adalah 22 jam ± 8 jam dengan waktu tercepat 6 jam dan paling lama 32 jam. Lama ekspulsi yang paling banyak didapatkan adalah 28 jam (30,2%). Didapatkan pula 45,1% subyek pada kelompok misoprostol 400µg mencapai ekspulsi dalam ≤ 24 jam dibandingkan 50% subyek pada kelompok misoprostol 600µg. Berdasarkan analisa statistik tidak didapatkan perbedaan bermakna waktu ekspulsi jaringan antara kelompok perlakuan menggunakan misoprostol 400µg dan 600µg dengan nilai p = 0,701 dan RR = 0,824 (0,306 – 2,217) 34 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

IV.3. Efek Samping Misoprostol Pada penelitian ini didapatkan seluruh subyek penelitian mengeluhkan perdarahan pervaginam dan kram dengan berbagai tingkat beratnya keluhan. Sedangkan keluhan muntah tidak ditemukan pada 37,1% subyek dan keluhan diare tidak ditemukan pada 27,1% subyek. Kelompok Efek Samping

Nilai p

400µg (n = 35)

600µg (n = 35)

Keluhan Kram Sesuai Menstruasi Lebih dari menstruasi Mengganggu aktivitas

2 32 1

0 14 21

0,000 (KS)

Perdarahan Sesuai Menstruasi Lebih dari Menstruasi Menimbulkan kekhawatiran

18 17 0

3 21 11

0,003 (KS)

Muntah Tidak Ada < 5 kali 5 – 10 kali

24 11 0

2 31 2

0,000 (KS)

Diare Tidak Ada < 5 kali

15 20

4 31

0,003

Tabel 8. Efek samping berdasarkan kelompok perlakuan Pada penelitian didapatkan keluhan kram yang melebihi menstruai merupakan keluhan yang paling sering ditemukan (65,7%) dari keseluruhan subyek, namun keluhan kram yang menganggu aktivitas paling banyak ditemukan pada kelompok misoprostol 600µg (60%) dibandingkan dengan kelompok misoprostol 400µg (2,9%). Keluhan perdarahan pada kelompok perlakuan dengan misoprostol 400µg sebagian besar sesuai dengan menstruasi (51,4%) sedangkan pada kelompok dengan misoprostol 600µg keluhan perdarahan sebagian besar melebihi menstruasi (60%). Begitu pula dengan keluhan muntah, sebagian besar subyek pada kelompok misoprostol 600µg mengeluhkan muntah < 5 kali/ hari (88,6%) sedangkan keluhan 35 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

yang sama hanya ditemukan pada sebagian subyek pada kelompok misoprostol 400µg (31,4%). Keluhan diare pada kelompok 400µg hanya ditemukan pada 20 subyek (57,1%) sedangkan pada kelompok 600µg ditemukan pada 31 subyek (88,6%) dengan frekuensi < 5 kali/ hari. Pada analisa kemaknaan terhadap keluhan – keluhan tersebut, didapatkan nilai p masing – masing 0,000; 0,003 dan 0,000 untuk keluhan kram, perdarahan dan muntah dengan perhitungan Kolmogorov – Smirnov. Sedangkan untuk keluhan diare didapatkan nilai p = 0,003 dengan Chi – Square. Dengan batas kemaknaan p < 0,05 maka didapatkan perbedaan bermakna pada beratnya keluhan efek samping antara kelompok perlakuan dengan misoprostol 400µg dan 600µg dimana efek samping pada penggunaan misoprostol 600µg lebih berat dibandingkan dengan penggunaan misoprostol 400µg.

36 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

BAB V PEMBAHASAN Telah berhasil dikumpulkan 70 subyek yang bersedia mengikuti penelitian serta telah dilakukan pengacakan secara tersamar berganda terhadap subyek – subyek tersebut. Tujuan utama penelitian ini adalah untuk mengetahui efektivitas dan perbandingan efek samping penggunaan misoprostol 400µg dan 600µg pada rute oral untuk terminasi pada kegagalan kehamilan usia ≤ 22 minggu. Penelitian ini didasarkan atas belum didapatkannya regimen baku penggunaan misoprostol pada terminasi kehamilan di Indonesia, khususnya di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo. V.1. Karakteristik Suyek Pada penelitian ini didapatkan subyek sebanyak 70 orang dengan karakteristik sosio – demografi yang berbeda. Didapatkan subyek terbanyak pada kelompok usia 21 – 30 tahun dengan tingkat pendidikan SMA. Umumnya pasien merupakan ibu rumah tangga dan sudah pernah hamil sebelumnya Indikasi terbanyak untuk terminasi kehamilan adalah kematian mudigah dengan usia kehamilan umumnya dibawah 12 minggu. Pada penilaian statistik tidak didapatkan perbedaan bermakna karakteristik subyek antara kelompok 400µg dan 600µg dimana didapatkan kesetaraan pada karakteristik subyek. Paritas, usia gestasi dan indikasi terminasi kehamilan merupakan hal yang dapat mempengaruhi keberhasilan.5,13 Didapatkan ekspulsi komplit pada multigravida lebih cepat terjadi dibandingkan dengan primigravida.10 Namun hal ini disangkal oleh penelitian lain dimana pada penelitian tersebut tidak didapatkan hubungan bermakna keberhasilan terminasi dengan paritas.26 Pada penelitian ini tidak dilakukan penilaian hubungan kemaknaan antara usia gestasi, diagnosa dan paritas subyek dengan keberhasilan terminasi pada kedua kelompok perlakuan karena hal tersebut memerlukan desain penelitian yang berbeda.

37 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

V.2. Efektivitas Misoprostol Keberhasilan terminasi medisinalis dengan misoprostol baik sebagai regimen tunggal maupun bersama mifepriston dengan berbagai regimen memiliki angka keberhasilan antara 70 – 95%.5,10-12 Dibandingkan dengan kuretase yang memiliki angka keberhasilan > 99%, misoprostol dapat digunakan sebagai alternatif terapi medisinalis pada kegagalan kehamilan. 5 Sebagian besar penelitian menggunakan rute pervaginam dikarenakan pemberian melalui rute per oral dapat meningkatkan efek samping gastrointestinal, namun pemberian rute ini memiliki kenyamanan penggunaan lebih tinggi pada pasien. Pada penelitian ini didapatkan angka keberhasilan 88,5% untuk kelompok perlakuan dengan misoprostol 400µg dan 91,4% untuk kelompok perlakuan dengan misoprostol 600µg. Pada analisa kemaknaan tidak didapatkan perbedaan bermakna efektivitas misoprostol 400µg dibandingkan dengan misoprostol 600µg untuk terminasi pada kegagalan kehamilan usia ≤ 22 minggu [p = 1,000 dan RR = 1,03 (0,88 – 1,21)]. Dilakukan penilaian lama terjadinya ekspulsi jaringan konsepsi pada seluruh sampel, dari 63 sampel yang berhasil didapatkan terminasi pada kehamilan ≤ 22 minggu, tidak didapatkan perbedaan bermakna pada waktu tercapainya ekspulsi jaringan antara kelompok perlakuan dengan misoprostol 400µg dan misoprostol 600µg (p = 0,701 dan RR = 0,824 (0,306 – 2,217)). Rerata waktu tercapainya ekspulsi jaringan didapatkan 22 ± 8 jam. Dari penelitian sebelumnya terhadap kehamilan trimester kedua dengan menggunakan misoprostol 800µg dilanjutkan dengan 400µg per oral, didapatkan ekspulsi jaringan memerlukan waktu rata – rata 15,9 ± 2,3 jam.21 Perbedaan waktu ekspulsi tersebut dapat disebabkan karena sebagian besar subyek penelitian ini merupakan kegagalan kehamilan pada trimester 1 (54,3%) dengan rata – rata usia kehamilan 13 ± 4 minggu sedangkan pada penelitian tersebut rata – rata usia kehamilan adalah 20,7 ± 2,1 minggu. Hal ini sesuai dengan kepustakaan yang menyatakan keberhasilan terminasi kehamilan berhubungan dengan usia gestasi.5,13 Pada penelitian ini tidak dilakukan penilaian hubungan kemknaan antara usia gestasi dengan keberhasilan terminasi kehamilan.

38 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

V.3. Efek Samping Misoprostol Terminasi kehamilan trimester dua dengan misoprostol 200µg, 400µg dan 600µg pervaginam didapatkan efek samping berupa muntah, diare dan perdarahan. Tidak diperlukan pengobatan khusus untuk keluhan – keluhan tersebut, hanya analgesia ringan. Secara statistik didapatkan keluhan pada dosis 600µg berbeda bermakna dengan kedua kelompok dosis lainnya.24 Sedangkan pada pemberian rute pervaginam dengan misoprostol 800µg diikuti dengan 400µg melalui rute oral didapatkan keluhan yang ringan yang dapat ditoleransi. 21-23 Pada penelitian ini didapatkan keluhan kram yang sampai mengganggu aktivitas pada 21 subyek (60%) dengan misoprostol 600µg, sedangkan pada kelompok subyek dengan misoprostol 400µg hanya didapatkan 1 subyek (2,9%) dengan keluhan tersebut. Begitu pula pada keluhan perdarahan, pada kelompok misoprostol 600µg didapatkan 11 subyek (31,4%) dengan keluhan perdarahan yang mengkhawatirkan, hal ini tidak didapatkan pada kelompok misoprostol 400µg. Keluhan muntah yang mencapai 5 – 10 kali dalam 24 jam ditemukan pada 2 subyek (5,6%) pada kelompok misoprostol 600µg dan hal ini tidak ditemukan pula pada kelompok misoprostol 400µg. Perbedaan yang nyata secara klinis juga ditemukan pada keluhan diare, pada kelompok dengan misoprostol 600µg didapatkan 31 subyek (88,6%) dengan keluhan diare < 5 kali/ hari sedangkan pada kelompok misoprostol 400µg hanya didapatkan 20 subyek (57,1%). Tidak seluruh pasien mengeluhkan muntah dan diare, terdapat 37,1% pasien yang tidak mengeluhkan terjadinya muntah dan 27,1% pasien yang tidak mengeluhkan diare. Dilakukan penilaian kemaknaan secara statistik, didapatkan hasil yang sesuai dengan kepustakaan. Ditemukan perbedaan bermakna beratnya keluhan efek samping penggunaan misoprostol baik untuk kram, perdarahan, muntah maupun diare pada dosis 600µg dibandingkan dengan 400µg (p = 0,000; p = 0,003; p = 0,000 dan p = 0,003). Penelitian sebelumnya pada kepustakaan menyatakan bahwa penggunaan misoprostol aman untuk terminasi kehamilan pada pasien dengan riwaayat operasi seksio caesarea sampai dengan usia kehamilan 24 minggu.28,29 Pada penelitian didapatkan 2 subyek dengan riwayat dua 39 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

kali operasi seksio caesarea dan 1 subyek dengan riwayat satu kali operasi seksio caesarea pada kehamilan sebelumnya. Kedua subyek dengan riwayat dua kali operasi seksio caesarea mendapatkan misoperostol 400µg dan 600µg, sedangkan satu subyek dengan riwayat satu kali mendapatkan misoprostol 600µg. Pada ketiga subyek penelitian berhasil didapatkan ekspulsi komplit dari jaringan konsepsi dan tidak ditemukan kejadian ruptura uteri maupun keluhan efek samping yang berat. Untuk mengetahui hubungan kemaknaan dan keamanan penggunaan misoprostol diperlukan penelitian lebih lanjut dengan subyek penelitian yang lebih besar.

40 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN Kesimpulan 1. Efektivitas terminasi pada kegagalan kehamilan usia ≤ 22 minggu menggunakan misoprostol 400µg dan 600µg melalui rute oral mencapai angka 88,5% dan 91,4% 2. Tidak didapatkan perbedaan bermakna angka keberhasilan terminasi menggunakan misoprostol 400µg dibandingkan dengan misoprostol 600µg melalui rute oral pada kegagalan kehamilan usia ≤ 22 minggu 3. Didapatkan perbedaan bermakna pada beratnya keluhan efek samping berupa kram, perdarahan, muntah dan diare pada penggunaah misoprostol 600µg dibandingkan dengan misoprostol 400µg 4. Misoprostol dosis 400µg dan 600µg melalui rute oral aman digunakan untuk terminasi pada kegagalan kehamilan usia ≤ 22 minggu Saran 1. Penggunaan misprostol dosis 400µg tiap 6 jam melalui rute oral direkomendasikan untuk terminasi pada kegagalan kehamilan usia ≤ 22 minggu 2. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui hubungan antara paritas dan indikasi terminasi dengan keberhasilan terminasi kehamilan dengan misoprostol 3. Untuk keamanan penggunaan misoprostol pada pasien dengan riwayat operasi seksio caesarea memerlukan penelitian lebih lanjut dengan sampel penelitian yang lebih besar

41 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

BAB VII DAFTAR PUSTAKA 1. The Alan Guttmacher Institute (AGI). Sharing Responsibility: Women, Society and Abortion Worldwide. New York: AGI; 1999

2. World Health Organization. Safe Abortion: Technical and Policy Guidance for Health Systems. Geneva: WHO; 2003. 35 p. In: http://www.who.int/reproductivehealth/unsafeabortion/index.html cited at 3/4/2007 3. WHO. Highlights of 2003. In: http://www.who.int/reproductive-health/publications /highlights/ hrp-2003A4.pdf cited at 3/4/2007 4. Elul B, Ellertson C, Winikoff B, Coyaji K. Side effects of mifepristone-misoprostol abortion versus surgical abortion. Contraception 1999; 59: 107-14. 5. Foster AM, DPhil AM. Medication Abortion: A guide for Health Profesionals. In: http://www.ibisreproductivehealth.org cited at 3/4/2007 6. Jain JK et al. A prospective randomized double blinded, placebo-controlled trial comparing mifepristone and vaginal misoprostol to vaginal misoprostol alone for elective termination of early pregnancy. Human Repsroduction 2002; Vol.17 No.6 p.1477-82 7. National library of medicine. Misoprostol Tablet; 2006. In: http://www.nlm.nih.gov cited at 2/4/2007 8. Uddin Khan et al. Oral, Rectal and Vaginal Pharmacokinetics of Misoprostol. American College of Obstetricians and Gynecologists 2004; 103: 866-870 9. Sanborn BM, Ku CY, Shlykov S, Babich.L. Molecular signaling through G-protein coupled receptors and the control of intracellular calcium in myometrium. J Soc Gynecol Investig. 2005;12:479-87 10. Kulier R, Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ, Cheng LN, Campana A. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD002855 11. Trupin SR. Abortion; 2006. In: http://www.emedicine.com cited at 30/3/2007 12. Grossman D. Medical Methods for First Trimester Abortion: RHL commentary. The WHO Reproductive Health Library, no.9, 2006. 42 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

13. Daponte A et al. The use of vaginal misoprostol for second trimester pregnancy termination in woman with previous single caesarean section. Contraception 2006; 74: 324-27 14. Jain J, Dutton C, Harwood B, Meckstroth K, Mishell D. A prospective randomize, double blinded, placebo-controlled trial comparing mifepristone and vaginal misoprostol to vaginal misoprostol alone for elective termination of early pregnancy. Human Reproduction 2002; 17 (6): 1477-82 15. Elsheikh A., Antsaklis A., Mesogitis S., Papantoniou N., Rodolakis A., Vogas E., Michalas S. Use of misoprostol for the termination of second trimester pregnancies. Archives of Gynecology and Obstetrics 2001; 265 (4): 204-6 16. Heard MJ, Stewart GM, Buster JE, Carson SA, Miller HJ. Outpatient management of missed abortion with vaginal misoprostol [abstract]. Obstetric and Gynecology 2002;99(4 Suppl):20S. 17. Kovavisarach E, Jamnansiri C. Intravaginal misoprostol 600 µg and 800 µg for the treatment of early pregnancy failure. International Journal Gynecology and Obstetrics, Suppl 2005;90:208-12. 18. Ngoc NTN, Blum J, Westheimer E, Quan TTV, Winikoff B. Medical treatment of missed abortion using misoprostol. International Journal Gynecolology and Obstetrics, Suppl 2004;87:138-42. 19. Tang OS, Lau WNT, Ng EHY, Lee SWH, Ho PC. A prospective randomized study to compare the use of repeated doses of vaginal with sublingual misoprostol in the management of first trimester silent miscarriage. Human Reproduction 2003;18:176-81. 20. Blanchard. K, Winikoff B, Ellertson C. Misoprostol used alone for termination of early pregnancy: A review of the evidence. Contraception 1999; 59: 209-17. 21. Deborah M. Feldman. A randomized comparison of two regimens of misoprostol for second-trimester pregnancy termination. American Journal of Obstetric and Gynecology 2003; 189:709-13 22. Carbonell J, Varela L, Velazco A, Tanda R, Cazebas E, Sanchez C. Early abortion with 800µg of misoprostol by the vaginal route. Contraception 1999; 59: 219-25 43 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu

23. Bugaldho A, Mocumbi S, Faundes A, David E. Termination of pregnancies of < 6 weeks gestation with a single dose of 800µg vaginal misoprostol. Contraception 2000; 61: 47-50 24. Herabutya et al. Second trimester abortion using intravaginal misoprostol. International Journal Gynecology and Obstetric 60 (1998) 161 – 165 25. Tang O, Miao B, Lee S, Ho P. Pilot study on the use of repeated doses of sublingual misoprostol in termination of pregnancy up to 12 weeks gestation: Efficacy and acceptability. Human Reproduction 2002; 17 (3): 654-8 26. Carbonell J, Rodrigues J, Aragon S, Velazco A, Tanda R, Sanchez C, Brambio S, Chami S, Valero F. Vaginal misoprostol 1000µg for early abortion. Contraception 2001; 63: 131-6 27. Ngai S, Tang O, Chan Y, Ho P. Vaginal misoprostol alone for medical abortion up to 9 weeks of gestation: Efficacy and acceptability. Human Reproduction 2000; 15 (5): 115962 28. Jan E. Dickinson. Misoprostol for Second-Trimester Pregnancy: Termination in Women With a Prior Cesarean Delivery. The American College of Obstetricians and Gynecologists 2005; 105 (2) 29. Alexandros Daponte. The use of vaginal misoprostol for second-trimester pregnancy termination in women with previous single cesarean section. Contraception 74 (2006) 324– 327 30. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Drugs in Pregnancy and Lactation. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2001

44 Rahmedi Rosa

Efektivitas Penggunaan Misoprostol 600µg Dibandingkan Dengan Misoprostol 400µg Per Oral Untuk Terminasi Kehamilan pada Kegagalan Kehamilan Usia ≤ 22 Minggu