Darney Misoprostol In Pregnancy_vn

Trung tâm Nghiên cứu và Chính sách về Sức khoẻ sinh sản - UCSF

Misoprostol đối với thai nghén Philip D. Darney, MD, MSc Giáo sư và Trưởng khoa Sản phụ và Khoa học về sinh sản Bệnh viên Đa khoa San Francisco Đại học Tổng hợp California, San Francisco

Misoprostol • Prostaglandin E1 • Được FDA cho phép sử dụng dự phòng và điều trị loét dạ dày, tá tràng • Ổn định với nhiệt độ (không cần bảo quản lạnh) • Rẻ tiền • Sẵn có ở mọi nơi

Misoprostol: Tác dụng sinh học Tử cung:

Kích thích cơn co

Cổ tử cung:

Làm mềm và rộng cổ tử cung

Dạ dày – ruột:

Phòng/điều trị loét Gây: buồn nôn nôn ỉa chảy

Toàn thân: Sốt Mạch máu/phế quản: Không có tác dụng co thắt cơ trơn

Sử dụng Misoprostol trong thai nghén • 3 tháng đầu – Phá thai bằng thuốc – Làm mềm cổ tử cung trước khi phá thai ngoại khoa – Thai nghén thất bại, thai chết

• 3 tháng giữa – Gây chuyển dạ (phá thai, thai chết) – Làm mềm cổ tử cung trước thủ thuật nong và hút

• 3 tháng cuối • Gây chuyển dạ – Làm mềm cổ tử cung

• Sau đẻ – Phòng và kiểm soát chảy máu sau đẻ

Phân loại tài liệu* Các loại khuyến cáo “A”

Có bằng chứng tốt hỗ trợ việc sử dụng

“B”

Có bằng chứng khá tốt hỗ trợ việc sử dụng

“C” Không đủ bằng chứng, tuy nhiên khuyến cáo sử dụng có thể dựa trên cơ sở khác “D” “E” dụng

*ACOG Practice Patterns 1998

Có bằng chứng khá tốt chống lại việc sử dụng Có bằng chứng tốt chống lại việc sử

Misoprostol: Tác dụng dược lý • Được sản xuất dưới dạng viên uống – Viên 100 và 200 µg – Các dạng dùng đường âm đạo, đặt trong miệng, trực tràng

• Giới hạn sử dụng do chức năng gan – Giảm liều nếu chức năng gan bị suy yếu

• Bài tiết qua thận sản phẩm không tác dụng – Liều thông thường trong suy thận (không áp dụng trong thẩm tách) *Foote et.al., J Clin Pharmacol 1995

Đường dùng • Uống

― Viên dùng đường uống PO

• Đặt âm đạo

― Khả năng tiếp xúc cao, ít tác dụng phụ

• Thấm ướt âm đạo ― Tăng khả năng hấp thu (?) • Trực tràng • Dưới lưỡi • Trong miệng

― Sử dụng khi không dùng được đường miệng và âm đạo (chảy máu tử cung) ― Giống như hấp thu qua âm đạo? Ít biến đổi? Được chấp nhận hơn?

Tác dụng dược lý

Zieman, Obstet Gynecol 1997

Tác dụng dược lý đối với âm đạo • Liều uống – Đỉnh cao sau 30 phút – Nồng độ trong huyết thanh xuống thấp sau hai giờ

• Liều dùng đường âm đạo – Đỉnh cao sau 1-2 giờ – Đỉnh cao thấp hơn so với đường uống – Nồng độ trong huyết thanh giảm chậm (4 giờ sau khi dùng, 60% mức đỉnh) – Vùng dưới đường cong lớn hơn (A.U.C)

Zieman et.al., Obstet Gynecol 1997

Tác dụng đối với cơn co tử cung: Misoprostol đường uống so với đường âm đạo

Danielsson et.al., Obstet Gynecol 1999

Thiết kế nghiên cứu • •

Thử nghiệm thuốc so sánh, thực nghiệm ngẫu nhiên 40 phụ nữ khoẻ mạnh – – –

Thai nghén bình thường ngoài ý muốn tuổi thai từ 6 đến 13 tuần Lựa chọn tại bệnh viện – làm tại khoa ngoại trú Chia ngẫu nhiên 4 nhóm, liều dùng 400 mcg misoprostol 1. Âm đạo khô 2. Âm đạo ẩm 3. Đặt trong miệng 4. Đặt trực tràng

Nồng độ huyết thanh (pg/mL)

Trị số trung bình Misoprostol Acid trong huyết thanh 900

Âm đạo khô Âm đạo ẩm Miệng Trực tràng

800 700 600 500 400 300 200 100 0 0

30

60

90

120

150 Phút

180

210

240

270

300

Nồng độ huyết thanh (pg/mL)

So sánh nồng độ trong huyết thanh 600

Âm đạo - Zieman Âm đạo - Tang Miệng - Meckstroth Dưới lưỡi - Tang

500 400 300 200 100 0 0

30

60

90

120

150 Phút

180

210

240

270

300

Tóm lại: Nồng độ trong huyết thanh • Dùng đường trực tràng và đặt trong miệng cho giá trị AUC thấp hơn có ý nghĩa so với các nhóm dùng đường âm đạo • Dùng đường trực tràng nhanh chóng đạt tới đỉnh, có xu hướng xuống thấp hơn mức đỉnh • Thay đổi nhiều tuỳ thuộc vào đường dùng

Trương lực TC (mmHg)

Trương lực tử cung sau 5 giờ Âm đạo khô Âm đạo ẩm Miệng Trực tràng

70 60 50 40 30 20

Rectal p = .006

10 0 0

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Thời gian (phút)

Độ hoạt động của tử cung sau 5 giờ 2000

Âm đạo khô Âm đạo ẩm Miệng Trực tràng

Hoạt độ tử cung (AU)

1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0

30

60

90

120

150

180

Thời gian (phút)

210

240

270

300

Trung bình độ hoạt động của tử cung thời gian (đơn vị Alexandria) xuất hiện (min) 3 giờ 4 giờ 5 giờ

• • • •

Âm đạo Âm đạo ẩm Miệng Trực tràng p=

82 98 67 60 .46

612 464 662 292

1151 1029 1150 375

.35

.06

852 1051 1139 *284 .03

Kết luận • Sự đáp ứng của tử cung là tương đương khi dùng bằng đường âm đạo và đường miệng mặc dù có sự khác nhau về nồng độ trong huyết thanh • Tử cung đáp ứng tới ngưỡng ổn định hơn là đáp ứng ở đỉnh hoặc mức độ tối đa của AUC • Dùng đường trực tràng làm tăng nhanh nồng độ trong huyết thanh nhưng ít tăng trương lực và hoạt độ của tử cung

Liều độc • Liều độc không được xác định • Liều cộng dồn là 2200 µg/24 giờ được sử dụng • Quá liều1 – Misoprostol 6000 µg uống (30 viên, uống 1 lần) – Tăng trương lực thai nhi chết – Tăng thân nhiệt – Huỷ hoại cơ – Thiếu oxy máu – Nhiễm kiềm hô hấp và nhiễm toan chuyển hoá

1

Bond, AJOG 1994

Phá thai nội khoa bằng Mifepristone và Misoprostol Phác đồ hiệu quả nhất

Mifepristone (RU486) • Dẫn chất của norethindrone • Thời gian bán huỷ kéo dài (20 giờ) • Tác dụng cạnh tranh đối kháng với progesterone • Tên thương mại: Mifeprex®, của Danco laboratories – 200 mg một viên, dùng đường uống – Bán trong bao bì trong chứa 3 viên

Mifepristone: Tác dụng lên tử cung Chặn Progesterone Chết màng thai Tách

Nhịp điệu cơn co tử cung

Chín muồi cổ tử cung

Đẩy ra Abortion

Các thử nghiệm sớm nhất của Misoprostol (Kinh nghiệm của Pháp1)

• N=895, 25 điểm (trung tâm), tuổi thai < 49 ngày • Mifepristone 600 mg uống • 2 sau dùng misoprostol 400 µg uống, nhắc lại liều nếu thai không được tống ra ngoài sau 4 giờ • Kết quả – 97% gây sẩy hoàn toàn khi dùng một liều – 99% sẩy hoàn toàn khi dùng thêm liều misoprostol

1

Peyron et.al., N Engl J Med 1993

Thử nghiệm lâm sàng lớn ở Mỹ1 (nộp cho FDA) • N=2121, 17 điểm, tuổi thai < 63 ngày • Mifepristone 600 mg uống (tại phòng khám) • 2 ngày sau dùng misoprostol 400 µg uống (Uống tại phòng khám và được theo doĩ quan sát trong 4 giờ) • Gây sẩy hoàn toàn theo tuổi thai: <49 ngày 50-56 ngày 57-63 ngày 1

92% 83% 77%

Spitz, et.al., N Engl J Med 1998 (study conducted 1994-95)

Phác đồ dựa trên bằng chứng Khuyến cáo loại “A” : Cho thai tuổi đến 8 hoặc 9 tuần (56-63 ngày) Ngày 1:

200 mg mifepristone1

Ngày 2, 3 hoặc 4:

800 µg misoprostol đặt âm đạo2,3,4,5,6,7 (BN tự đặt tại nhà)

Ngày 14 (khoảng):

Theo dõi bằng siêu âm đảm bảo thai sẩy hoàn toàn

WHO, Br J Obstet Gynecol 2000 2 McKinley, Hum Reprod 1993 3 Baird, Hum Reprod 1995 1

4 Ashok, Hum Reprod 1998 5 Schaff, Contraception 1999 6 Schaff, JAMA 2000

7 El-Refaey, NEJM 1995

Misoprostol dùng riêng cho phá thai 3 tháng đầu • 800 micrograms đặt âm đạo hàng ngày trong 3 ngày • So sánh ngẫu nhiên với phác đồ miso + mifepristone – Miso dùng riêng có hiệu quả thấp trong thai nghén sớm 3 tháng đầu – Miso dùng riêng có hiệu quả cao hơn trong thai nghén cuối 3 tháng đầu – Nhìn chung, miso + mife có hiệu quả 95 % – Miso dùng riêng trong 3 ngày có hiệu quả 92 % Jain, Meckstroth, et al, Human Reproduction, 2003

Misoprostol với tác dụng giãn cổ tử cung trước thủ thuật phá thai ngoại khoa

Phá thai ngoại khoa 3 tháng đầu: Giãn cổ tử cung trước thủ thuật • Phác đồ* 1 – 400 µg đặt âm đạo ít nhất 3-4 giờ trước thu thuật nong và nạo – Có thể so sánh với dùng que nong sau khi dùng 4 giờ*

• Tỷ lệ thành công (cổ TC mở >8mm)1 – 200 µg âm đạo = 23% – 400 µg âm đạo = 97% – 600 or 800 µg âm đạo = 100%

• Liều cao KHÔNG làm thời gian nhanh hơn² *MacIsaac, Obstet Gynecol 1999 1 Singh, Obstet Gynecol 1998 ²Singh, BJOG 1999

Misoprostol trước phá thai ngoại khoa giai đoạn đầu 3 tháng giữa (14-17 tuần) • Thử nghiệm làm mù, ngẫu nhiên dùng miso 400 micgm âm đạo trước 4 giờ so với dùng que nong cổ tử cung số 3-4 trước thủ thuật • Miso có tác dụng nong rộng hơn dùng que nong • Miso gây cảm giác buồn nôn và đau tử cung • Dùng que nong gây đau nhiều hơn trong lúc đưa vào Drey, Goldberg, et al, Obstet Gynecol, in press

Phá thai ngoại khoa trong 3 tháng đầu: Chín muồi cổ tử cung trước thủ thuật Tóm tắt một số băng chứng • Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng* • Khuyến cáo Loại “A” – 400 µg đặt âm đạo 3-4 giờ trước thủ thuật nong và nạo

*MacIsaac, Obstet Gynecol 1999 Singh, Obstet Gynecol 1998 Singh, BJOG 1999

Misoprostol trong thất bại có thai trong 3 tháng đầu

Misoprostol đối với say thai không hoàn toàn • Thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng* (N=50) – Thai <14 tuần , chảy máu, cổ tử cung mở – Misoprostol 400 µg uống so với hút ngọai khoa – Sẩy hoàn toàn trong 12 giờ • Misoprostol 13% • Ngoại khoa 97%

– Hemoglobin (g/dl) • Misoprostol 107-->97 (p=0.04) • Ngoại khoa 99--> 100 (p=0.76)

*deJonge, BMJ 1995

Misoprostol đối với say thai không hoàn toàn

Tóm tắt một số băng chứng • Bằng chứng bị hạn chế • Khuyến cáo Loại “D”

– Misoprostol (400 µg uống) tác dụng kém hơn thủ thuật ngoại khoa trong say thai không hoàn toàn (cổ tử cung mở, chảy máu) – Tăng máu mất ở misoprostol – Các câu hỏi còn lại: • Tác dụng sớm trong giai đoạn thai sớm không? • Tác dụng ở liều cao hơn hoặc bằng đường dùng khác không?

Misoprostol đối với thất bại có thai trong 3 tháng đầu • Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng* (N=20) – Thất bại có thai (kích thước phôi <14mm) – Cổ tử cung đóng, chảy máu ít – Misoprostol 400 µg uống (Q24h) Misoprostol 800 µg âm đạo (Q24h) – Tỷ lệ gây sẩy hoàn toàn • 400 µg uống 25% • 800 µg âm đạo 88% – Không có ca nào chảy máu quá nhiều được quan sát

*Creinin, Obstet Gynecol 1997

Misoprostol so với quản lý theo dõi trong SAY thai 3 tháng đầu • RCT, N=60 • Bao gồm tất cả các trường hợp phá thai bị sót hoặc không hoàn toàn (CTC mở, còn các mảnh vụn) • Tuổi thai <12 tuần (trung bình tuổi thai < 7 tuần) • Ngẫu nhiên với: – Misoprostol 400 µg âm đạo, ngày 1, 3 và 5 – Xử trí theo dõi

• Kết quả ban đầu: không có ca nào phải nong và hút trước khi kinh trở lại – 83% của nhóm misoprostol – 48% của nhóm xử trí theo dõi (P<0.05)

Ngai et.al., Hum Reprod 2001

Misoprostol so với nong và nạo ngay đối với SAY trong 3 tháng đầu • RCT, N=80 • Bao gồm tất cả các trường hợp phá thai bị sót hoặc không hoàn toàn thai < 13 tuần (không hoàn toàn = mảnh vụn >15mm đường kính, không có nhận xét về cổ tử cung) • Ngẫu nhiên với: – Misoprostol 800 µg âm đạo X 1 (u/s 10h sau đánh giá thành công) – Lập kế hoạch nong và nạo ngay lập tức (trung bình=14 giờ trước thủ thuật)

• Kết quả: – Phá thai hoàn toàn: 83% misoprostol so với 100% D&C – Sự hài lòng: 83% misoprostol so với 58% D&C – Không có sự khác nhau về chảy máu và biến chứng

*Demetroulis et.al., Hum Reprod 2001

Misoprostol đối với thất bại có thai trong 3 tháng đầu Tóm tắt một số bằng chứng • Ít nghiên cứu, số lượng nhỏ • Khuyến cáo Loại “B” (thai nghén thất bại) – Misoprostol 800 µg âm đạo X 1 (nhắc lại 24h sau x 1 prn) hoặc – Misoprostol 400 µg âm đạo ngày 1, 3 và 5 – Thử nghiệm của Viện y học quốc gia tại nhiều trung tâm đang được triển khai

• Khuyến cáo Loại “D” – Nếu chảy máu nhiều và cổ tử cung mở, nên áp dụng nong và nạo

Kích thích chuyển dạ phá thai trong ba tháng giữa bằng Misoprostol

Phá thai 3 tháng giữa: Kích thích chuyển dạ Các thử nghiệm ngẫu nhiên tại Mỹ với Misoprostol Tác giả

Tuổi thai TB Thai chết (phạm vi) do thủ thuật

Liều misoprostol

Tỷ lệ thành công* (% )

Jain, 1994

19 (12-22)

Có

200µg AĐ Q12 20 mg PGE2 Q3

100 81

Jain, 1996

19 (12-28)

Có

200µg AĐ Q12 200µg AĐ Q12 (+ laminaria)

85 91

Jain, 1999

Không AD (12-22)

Có

200µg AĐ Q6 200µg AĐ Q12

87 89

*thành công = đẻ thai trong vòng 48 giờ

Phá thai 3 tháng giữa: Kích thích chuyển dạ Các thử nghiệm ngẫu nhiên quốc tế với Misoprostol Tác giả

Tuổi thai TB Thai chết (phạm vi) Do thủ thuật

Liều Misoprostol

Tỷ lệ thành công* (% )

Nuutila, 1997

17 (12-24)

Không

100 µg AĐ Q6 200 µg AĐ Q12

74 # 92

Wong, 1998

15 (14-20)

Không

400 µg AĐ Q3 1mg gemeprost Q3

91 71

Wong, 2000

15 (14-20)

Không

400 µg AĐ Q3 400 µg AĐ Q6

91 76

*thành công = đẻ ra thai trong vòng 48 giờ, P<0.05

#

#

#

Tóm tắt bằng chứng Gây chuyển dạ trong 3 tháng giữa • Khuyến cao Loại “B” * – Misoprostol dùng riêng gây chuyển dạ thai 3 tháng giữa – Misoprostol 200 µg AĐ Q12 giờ – Misoprostol 400 µg AĐ Q3 giờ (tối đa 5 liều / 24 giờ)

• Phác đồ khuyến cáo: (Loại “C”- chỉ là ý kiến) – Đặt que nong (laminaria) và gây chết thai – Khoảng 24 giờ sau lấy que nong ra và bắt đầu dùng misoprostol

*Goldberg et.al, NEJM 2001

Kích thích chuyển dạ đình chỉ thai nghén 3 tháng giữa bằng Mifepristone và Misoprostol

Phá thai 3 tháng giữa: Các thử nghiệm ngẫu nhiên gây chuyển dạ bằng Mifepristone và Misoprostol Tác giả

Tuổi thai TB (phạm vi)

Liều Mifepristone

Liều TL thành công* Misoprostol (% ) 600 µg AĐ 400 µg uống Q3 400 µg AĐ Q3

97 97

600 mg 200 mg

800 µg AĐ 400 µg uống Q3

94 97

14 (13-21)

200 mg

800 µg ÂĐ 400 µg uống Q3

97

Ho, 1996

16 (13-22)

200 mg

400 µg uống Q3 1mg gemeprost Q6

92 88

Ho, 1997

16 (14-20)

200 mg

200 µg uống Q3 200 µg AĐ Q3

El-Refaey, 1995

16 (13-20)

600 mg

Webster, 1996

15 (13-20)

Ashok, 1999 (Quan sát. N=498)

*thành công = đẻ ra thai trong vòng 24 giờ,

#

P<0.05

69 90#

Gây chuyển dạ thai 3 tháng giữa: Mifepristone và Misoprostol Tóm tắt bằng chứng • Khuyến cáo Loại “A” – Mifepristone 200 mg uống – 36-48 giờ sau : • Misoprostol 400-800 µg âm đạo liều nạp sau đó • 400 µg uống Q3 giờ

• Phác đồ được Trường Đại học Sản phụ khoa Hoàng gia khuyến cáo.

Gây chuyển dạ thai 3 tháng giữa: Thai chết • Phác đồ Misoprostol 200 µg âm đạo Q12 giờ

• Tỷ lệ thành công • 80% đẻ trong 24 giờ • 92% đẻ trong 48 giờ • Đẻ trong 24 giờ ở IUFD nhanh hơn phá thai

*Jain, AJOG 1996

Misoprostol sử dụng gây chuyển dạ 3 tháng cuối với thai còn sống

Misoprostol đường âm đạo gây chuyển dạ

Nghiên cứu tổng hợp của Cochrane* • > 45 thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng, >5400 phụ nữ • Liều Misoprostol: 25-100 µg âm đạo (thường 50 µg) • Misoprostol so sánh với: – Nhóm không có thuốc – Prostaglandin E2 (dạng gel hoặc đặt) – Oxytocin

• Các kết quả được đánh giá: – – – –

Đẻ đường dưới trong 24 giờ Tỷ lệ mổ lấy thai Thay đổi nhịp tim thai do kích thích quá ngưỡng Hậu quả nghiêm trọng với mẹ và thai

* Hofmeyr et.al, Vaginal Misoprostol for Labor Induction, Cochrane database updated April 2001

Kết quả nghiên cứu tổng hợp của Cochrane • Đẻ đường dưới trong 24 giờ – Misoprostol tốt hơn oxytocin (RR=0.57, 95%CI 0.43-0.75)

– Misoprostol tốt hơn prostaglandin E2 âm đạo (RR=0. 70, 95%CI 0.61-0.81)

• Kích thích tử cung quá mức làm thay đổi tim thai – Misoprostol tác dụng tương đương với oxytocin và PGE2 dùng đường âm đạo

• Kích thích tử cung quá mức không làm thay đổi tim thai – Misoprostol kém hơn oxytocin và PGE2 * Hofmeyr et.al, Vaginal Misoprostol for Labor Induction, Cochrane database updated April 2001

Kết quả nghiên cứu tổng hợp của Cochrane • Tỷ lệ mổ lấy thai • Misoprostol tốt hơn oxytocin (RR=0.71, 95%CI 0.56-0.89)

• Misoprostol tương đương với prostaglandin E2

• Phân su lẫn trong nước ối • Misoprostol tương đương với oxytocin và PGE2 âm đạo • Misoprostol kém hơn PGE2 trong cổ tử cung

• Hậu quả nghiêm trọng đối với mẹ và thai • Misoprostol tương đương với oxytocin • Misoprostol tương đương với prostaglandin E2

* Hofmeyr et.al, Vaginal Misoprostol for Labor Induction, Cochrane database updated April 2001

Kết luận từ nghiên cứu tổng hợp của Cochrane • Misoprostol (25-100 µg) đường âm đạo có hiệu quả hơn so với các phương pháp thông thường làm chín muồi cổ tử cung và kích thích chuyển dạ • Gia tăng tần số kích thích quá ngưỡng tử cung (không liên quan tới thay đổi tim thai) là một vấn đề quan tâm. • Không có đủ số lượng để đánh giá nguy cơ tương đối của các hậu quả tiêu cực ít xảy ra, như vỡ tử cung. * Hofmeyr et.el., Vaginal Misoprostol for Labor Induction, Cochrane database updated April 2001

Kích thích chuyển dạ trong 3 tháng cuối: Misoprostol âm đạo liều thấp • RCT lớn, N=522 – 25 µg AĐ Q3h (tối đa 8 liều) so với – 25 µg ÂĐ Q6h (tối đa 4 liều) – Các liều được giữ nếu đủ cơn co

• Kết quả – Thời gian kích thích lâu hơn ở nhóm Q6h – Tăng nhiều oxytocin hơn ở nhóm Q6h – Không khác biệt ở bất cứ chỉ số nào về bệnh tật • Tỷ lệ mổ lấy thai, phân su, kích thích quá ngưỡng có thay đổi tim thai, chỉ sô Apgars, NICU admissions *Wing et.al, AJOG 1996

Kích thích chuyển dạ trong 3 tháng cuối: Misoprostol âm đạo liều thấp • RCT, N=200 – 25 µg misoprostol âm đạo Q4h – Đặt Dinoprostone (Cervidil®)

• Kết quả – Không khác biệt về thời gian từ khi kích thích đến khi đẻ – Không khác biệt về bất cứ chỉ số nào về bệnh tật • Tỷ lệ mổ lấy thai, phân su, kích thích quá ngưỡng có thay đổi tim thai, chỉ sô Apgars, NICU admissions *Wing et.al, AJOG 1997

Tóm tắt bằng chứng (tiếp) Thai 3 tháng cuối: Kích thích chuyển dạ • Liều 25 µg AĐ Q4-6h – Tương đương với PGE2 về thời gian đến chuyển dạ – Không tăng bất cứ chỉ số nào đánh giá về bệnh tật

• Khuyến cáo Loại “A” (hiệu lực) – Misoprostol 25 µg ÂĐ Q4-6h

• Khuyến cáo Loại “C” (độ an toàn) – Hiếm khi xảy ra sự kiện tiêu cực nghiêm trọng (đối với mẹ và sơ sinh) *Goldberg et.al, NEJM 2001

Kích thích chuyển dạ 3 tháng cuối: Đường dùng Misoprostol • Đường dùng

– Một số thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh đường uống và đường âm đạo1,2,3 – Thời gian đẻ nhanh hơn nếu dùng đường âm đạo – Kích thích quá ngưởng tử cung với liều 50 µg hoặc hơn dùng đường âm đạo (so với liều tương tự chỉ dùng đường uống) – 25 µg ÂĐ Q4h, không tăng kích thích quá ngưỡng – Có ít nghiên cứu hơn về sử dụng misoprostol đường uống so với nghiên cứu dùng đường âm đạo để gây chuyển dạ

Bennett et.al, Obstet Gynecol 1998 2 Adair et.al, Obstet Gynecol 1998 1

Wing et.al, AJOG 1999

3

Dùng misoprostol gây chuyển dạ sau mổ lấy thai Vỡ tử cung?

Misoprostol sau mổ lấy thai và vỡ tử cung • Thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng1 – – – –

Gây chuyển dạ và 1 lân mổ lấy thai Misoprostol 25 µg ÂĐ Q6h Oxytocin Tỷ lệ vỡ tử cung • Misoprostol 11.8% (2 / 17) • Oxytocin 0 (0 / 21)

– Nghiên cứu bị đình chỉ về lý do an toàn – Không có các RCTs tiếp theo về misoprostol sau mổ lấy thai 1

Wing et.al, Obstet Gynecol 1998

Misoprostol sau mổ lấy thai và vỡ tử cung • Nghiên cứu bệnh-chứng • N=512, thử nghiệm chuyển dạ sau mổ lấy thai1: • Tỷ lệ vỡ tử cung* – Kích thích bằng misoprostol 5.6% (5 / 89) – Chuyển dạ không misoprostol 0.2% (1 / 423) – Tự chuyển dạ 0 (0 / ?)

Plaut et.al, AJOG 1999 *p<0.0001 1

Misoprostol sau mổ lấy thai và vỡ tử cung • • • •

Nghiên cứu hồi cứu dựa vào cộng đồng* 20,095 phụ nữ ở tiểu bang Washington Sinh lần 2 sau khi đã mổ lấy thai một lần (1987-1996) Tỷ lệ vỡ tử cung – – – –

1.6 / 1000 lựa chọn mổ lấy thai lại 5.2 / 1000 tự diễn ra khi chuyển dạ (RR=3.3; 1.8-6.0) 7.7 / 1000 xảy ra không có prostaglandins (RR=4.9; 2.4-9.7) 24.5 / 1000 xảy ra có gây chuyển dạ bằng prostaglandin (RR= 15.6; 8.1-30.0)

• Phần lớn bệnh nhân được dùng PGE2 (không dùng misoprostol) * Lydon-Rochelle et.al, NEJM 2001

Misoprostol sau mổ lấy thai và vỡ tử cung • Liên quan về nguyên nhân? – Misoprostol và cổ tử cung không thuận lợi (sai lệch chọn mẫu)

• Tránh dùng misoprostol ở phụ nữ có sẹo tử cung – Tránh gây chuyển dạ ở phụ nữ có sẹo tử cung và tử cung không thuận lợi?

Tóm tắt: Misoprostol dùng gây chuyển dạ trong 3 tháng cuối (với thai còn sống) • Được chỉ định dùng gây chuyển dạ đối với cổ tử cung không thuận lợi • Chống chỉ định tăng cường chuyển dạ • Chống chỉ định đối với phụ nữ có sẹo mổ tử cung • Liều khuyến cáo:

– 25 µg dùng âm đạo Q4-6 giờ – Oxytocin được dùng ít nhất 4 giờ sau khi dùng misoprostol

• Tiếp tục theo dõi thai trong cơ sở nội trú

Kích thích chuyển dạ trong 3 tháng cuối: Thai chết • Misoprostol 100 µg ÂĐ Q12h • Tỷ lệ thành công • 81% đẻ trong vòng 12 giờ1 • 92% đẻ trong vòng 24 giờ2 • 100% đẻ trong vòng 48 giờ2

• Không có thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng • Khuyến cáo Loại “B” – Chưa có phác đồ lý tưởng

Bugalho, Acta Obstet Gynecol Scand 1995 2 Bugalho, Obstet Gynecol 1994 1

Sử dụng Misoprostol sau đẻ

Chảy máu sau đẻ: Dự phòng • Misoprostol so với nhóm không dùng thuốc (ở thời điểm cắt rốn) – 3 thử nghiệm ngầu nhiên có nhóm chứng (N=653 -5001,2) • Misoprostol 400 µg trực tràng và nhóm chứng (không làm mù)1 • Misoprostol 400 µg uống và nhóm chứng (mù đơn)2 • Misoprostol 600 µg uống và nhóm chứng (mù kép)3

– Tất cả 3 thử nghiệm trên cho thấy • Giảm lượng máu mất không có ý nghĩa ở nhóm dùng misoprostol • Tăng sử dụng oxytocin trong nhóm chứng

Bamigboye, AJOG 1998 2 Hofmeyr, BJOG 1998 1

3

Surbek, Obstet Gynecol 1999

Chảy máu sau đẻ: Dự phòng • Misoprostol uống so với oxytocin hoặc syntometrine1,2,3 – 3 RCTs, cộng dồn N= 3121 – Không có sự khác biệt về PPH hoặc misoprostol kém hơn • Dùng misoprostol trực tràng và oxytocin4,5 – 2 RCTs, cộng dồn N= 808 – Không có sự khác biệt về PPH, hoặc misoprostol tốt hơn 1 Amant, BJOG 1999 2 Ng, Hum Reprod 2001 3 Cook, Aust N Z J Obstet Gynecol 1999

4 Bugalho, Intl J Obstet Gynecol 2001 5 Diab, J Obstet Gynaecol Res 1999

Chảy máu sau đẻ: Dự phòng • Nghiên cứu RCT mù kép của WHO tại nhiều trung tâm • N=18,530 • Misoprostol 600 µg uống • Oxytocin 10 IU tiêm bắp hoặc tĩnh mạch • Kết quả – Nhóm dùng oxytocin ít chảy máu hơn Lượng máu mất đo được > 1000 ml 4% vs. 3% (RR 1.40 [1.29-1.51])

– Nhóm dùng misoprostol hay bị rét run và sốt

Gulmezoglu, Lancet 2001

Tóm tắt bằng chứng Dự phòng chảy máu sau đẻ • Khuyến cáo Loại “C” – Không có bằng chứng đầy đủ để khuyến cáo dùng khi có sẵn oxytocin

• Khuyến cáo Loại “A” – Nếu oxytocin hoặc methergine không sẵn có, cho: – 400-600 µg uống hoặc trực tràng ở thời điểm kẹp rốn

Chảy máu sau đẻ: Điều trị • Điều trị – 2 loạt trường hợp (N=141 & N=18 2) • Chảy máu sau sinh không đáp ứng với oxytocin và methylergonovine – 6 bệnh nhân được dùng PGF2α, các ca khác không sẵn có PGF2 α, hoặc nhận được muộn

• Misoprostol 1000 µg trực tràng • Tình trạng chảy máu nhanh chóng được kiểm soát ở 30 phụ nữ • Các can thiếp về nguyên nhân và các can thiệp khác có hiệu quả?

1 O’Brien, Obstet Gynecol 1998 2 Abdel-Aleem, Intl J Obstet Gynecol 2001

Tóm tắt bằng chứng Điều trị chảy máu sau đẻ • Khuyến cáo Loại “C” – Không đủ bằng chứng để khuyến cáo lúc này – Nếu tất cả các can thiệp y học khác bị thất bại có thể xem xét sử dụng 1000µg misoprostol đường trực tràng – Cần có nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng – Cần mô tả tính chất dược lý khi dùng đường trực tràng

Kết luận • Có bằng chứng hỗ trợ cho việc sử dụng misoprostol trong phá thai nội khoa, làm giãn cổ tử cung trước khi phá thai ngoại khoa 3 tháng đầu và gây chuyển dạ trong 3 tháng giữa và cuối. • Tránh dùng misoprostol gây chuyển dạ ở phụ nữ có sẹo tử cung. • Không có đủ bằng chứng hỗ trợ cho việc dùng thường quy misoprostol điều trị chảy máu sau đẻ khi sẵn có các thuốc tăng co tử cung khác • Đánh giá phê phán về bằng chứng cần tiếp tục hướng dẫn việc sử dụng loại thuốc quan trọng này.

Cám ơn: kết thúc Câu hỏi? Hoặc e mail:

[email protected]

Bức thư Searle • Thư ngày 23/8/2000: “…Dùng Cytotec bằng bất cứ đường nào đều chống chỉ định với thai nghén vì nó có thể gây sẩy thai” Những báo cáo về vỡ tử cung và chết mẹ và chết thai “Ngoài việc biết và không biết các nguy cơ cấp tính đối với mẹ và thai, hiệu quả của Cytotec đối với sự phát triển sau này... của trẻ em khi Cytotec được dùng kích thích chuyển dạ... chưa được khẳng định.”

Đáp ứng của ACOG với thông điệp Searle

• Đáp ứng của ACOG (Tháng 12/2000)*

– Nghi ngờ về thời điểm của bức thư (Mifepristone được FDA cấp phép) – Bằng chứng hỗ trợ về hiệu lực và sử dụng trong thai nghén – Khuyến cáo liều ban đầu 25µg đường âm đạo – Khuyến cáo liều không quá mau hơn Q3-6h – Dùng oxytocin ít nhất 4 giờ sau misoprostol – Tránh dùng cho phụ nữ có sẹo tử cung – Liều cao hơn (50 µg Q6h) có thể phù hợp trong một số tình huống, mặc dù có thể có biến chứng nhiều hơn *ACOG Committee Opinion Number 248, December 2000

FDA approved regimen for medical abortion • Up to 7 weeks gestation (<49 days) Day 1:

600 mg mifepristone given by mouth (in clinic)

Day 3:

400 µg misoprostol by mouth (in clinic) 4 hour observation period after misoprostol

Day 14:

Confirmation of complete abortion by clinical exam or ultrasound

Mifepristone và các Prostaglandins khác (Kinh nghiệm của Pháp1) • N=15,709 phụ nữ, tuổi thai < 49 days • Mifepristone 600 mg đường miệng • 2 ngày sau dùng gemeprost âm đạo hoặc sulprostone tiêm bắp • Kết quả – – – – 1

95% sẩy hoàn toàn 0.7% phải nạo vì chảy máu nặng 0.1% chảy máu phải truyền máu 0.3% nhiễm khuẩn

Ulmann et.al., Acta Obstet Gynecol Scand 1992

Dùng “Không theo nhãn” • Dùng “Không theo nhãn” = sử dụng cho một chỉ định không được ghi trên gói thành phẩm. • Dùng “Không theo nhãn” các loại thuốc là hợp pháp và nếu dựa vào cơ sở khoa học vững chắc thì phù hợp và thường là chuẩn trong chăm sóc. • FDA đã dứt khoát hỗ trợ việc kê đơn dựa trên bằng chứng. • Kê đơn “Không theo nhãn” thường gặp đối với thai nghén.

Từ khi có đơn gửi FDA, nhiều nghiên cứu đã cải tiến phác đồ mifepristone + misoprostol FDA ủng hộ việc thực hành dựa trên bằng chứng