Biotransformación Bien

BIOTRANSFORMACIÓN FASE I o NO SINTÉTICA Oxidación, reducción, hidrólisis



Los fármacos se consideran productos xenobióticos (sustancias ajenas al organismo).

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Las enzimas que metabolizan productos xenobióticos se han clasificado como enzimas metabolizadoras de fármacos o farmacometabolizantes.

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Sustancias lipófilas que, en ausencia de metabolismo no se eliminarían de manera eficaz y, por lo tanto, se acumularían en el organismo y originarían efectos adversos.



El metabolismo sirve para convertir a estas sustancias químicas hidrófobas en derivados que pueden eliminarse con facilidad a través de la orina o bilis



La hidrofobia es una propiedad que dificulta la eliminación del fármaco, en ausencia de metabolismo, se acumularían en la capa doble de grasa y fosfolípidos de la célula.

Hidrofilia: más fáciles de eliminar

Por ejemplo la Fenitoína

FASES DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS 

Se clasifican como reacciones de

funcionalizació n de la fase I

reacciones biosintéticas de la fase II (conjugación )

FASE I 

Presentan o exponen al grupo funcional del compuesto original, como sucede en la hidrólisis.



Provocan la pérdida de la actividad farmacológica.



Los profármacos inactivos son convertidos rápidamente en metabolitos con actividad biológica a menudo por la hidrólisis de un éster o un enlace o amida. 

Por ejm: antitumoral ciclofosfamida.

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FASE I: sistema enzimático se ubica en R.E.L y participan isoformas del citocromo P450 y diversas transferasas.

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Consiste en:   

Oxidación Reducción Reacciones Hidrolíticas

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Se introducen los grupos funcionales que modifican al fármaco anexándole un grupo: -OH (alcohol o fenol)  -COOH (carboxilo)  -SH (tiol)  -O- (éter)  -NH2 (Amina) 



La adición de grupos funcionales aumentan muy poco la hidrosolubilidad del fármaco pero pueden alterar sus propiedades biológicas



Fase de funcionalización del metabolismo del fármaco; las reacciones que llevan a cabo las enzimas inactivan al medicamento activo.



La hidrólisis de un enlace éster o amida provoca la activación biológica del fármaco



Los fármacos inactivos que son metabolizados hasta activarse se denominan profármacos.

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Las enzimas que llevan a cabo las reacciones de oxidación de la primera fase son: (localizadas en R.E) CYP monooxigenasa con flavina  FMO e hidrolasas de epóxido 

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La oxidación que realizan las enzimas de la fase 1 agrega o presenta un grupo funcional, permitiendo que los productos del metabolismo de la fase 1 sirvan como sustratos para la conjugación de la fase 2.

LAS CYP 

 

Superfamilia de enzimas que contienen una molécula de hemo unida en forma no covalente a la cadena de polipéptido. Reacción desajustada. Algunas de las reacciones que hacen son: N-desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación aromática, N-oxidación, Soxidación, desaminación y deshalogenación





N-desalquilación: Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina, morfina, Tamoxifén, teofilina, cafeína. O-desalquilación : Codeína, indometacina,dextrometorfán.

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Hidroxilaciòn alifática:Tolbutamida, ibuprofén, fenobarbital, meprobamato, ciclosporina, midazolam.

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Hidroxilación aromática: Fenitoína, fenobarbital, propranolol, etinilestradiol, anfetamina.

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N-oxidación :Clorfeniramina, dapsona,meperidina.

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S-oxidación : Cimetidina, clorpromazina, tioridazina.

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Desaminación y deshalogenación: Diazepam, anfetamina.

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II.Reacciones de hidrólisis: Carbamazepina.

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:Procaína, aspirina, clofibrato, meperidina enalaprilo, cocaína. :Xilocaína, procainamida, indometacina.

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Las subfamilias CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B y CYP2E, no participan mayor cosa en el metabolismo medicamentoso, pero catalizan la activación metabólica de numerosas protoxinas y procarcinógenos hasta llegar a sus metabolitos reactivos

CYP1A 

Participa en la activación metabólica de mutágenos químicos de exposición diaria como el humo de tabaco, los alimentos cocidos, la descarga automovilística y los procesos industriales en los cuales el mecanismo de acción de regulación transcripcional ha sido postulado a través de un receptor aril-hidrocarbono (AhR) y el translocador AhR nuclear.

CYP1B 

Se expresa de forma constitutiva en el riñón, próstata, glándula mamaria o el ovario, pero no en el hígado. En general su expresión basal (en situaciones de no inducción) es mayor que la del CYP1A1 y participa tanto en el metabolismo de estrógenos como de hidrocarburos aromáticos policíclicos y de aminas heterocíclicas

CYP2A 

Interviene en la activación de algunos procarcinógenos como aflatoxina B1 o nitrosaminas del humo del tabaco, en la metabolización de la nicotina y en la biotransformación de algunos fármacos .

CYP2B 



Identificado en el hombre. Los niveles en hígado son bajos y muy variables, si bien en general representa un contenido < 1% del P450 total. Su inducción está mediada por el receptor nuclear CAR (constitutive active receptor) y probablemente también por PXR (pregnane X receptor) . Entre los substratos del CYP2B6 se han identificado compuestos tóxicos y algunos fármacos

CYP2E 

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Identificado en la especie humana. Se expresa en el hígado (aprox. del 10% del P-450 total en este tejido) y también en otros tejidos, aunque de forma menos importante. Este enzima participa en la activación de ciertos carcinógenos (hidrocarburos halogenados, nitrosaminas) y en el metabolismo de solventes de uso común como etanol, acetona o benceno. Se conocen pocos fármacos metabolizados por el CYP2E entre los que cabe destacar el paracetamol, clorzoxazona o ciertos anestésicos (p.e. halotano, enflurano).

Subfamilia CYP1A CYP1B

Enzima 1A1 1A2 1B1

Sustrato Hidrocarburos aromáticos policíclicos. Cafeína, fenacetina. Algunos hidrocarburos aromáticos policíclicos, 17 b -estradiol.

CYP2A

2A6

Cumarina, (metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK), nitrosamina encontrada en el tabaco, nicotina.

CYP2B

2B6

4-hidroxilación de ciclofosfamida, S -mefenitoina-demetilación, ciertos barbitúticos, 7-etoxi-4trifluorometilcuramina (7EFC).

CYP2C

2C19

S-Mefenitoina (anticonvulsionante), omeprazol (antiulceroso), proguanil (antipalúdico), ciertos barbitúricos, diazepam (valium), propanodol ( b -bloqueante), imipramina (antidepresivo), ciertos herbicidas.

2C9

Fenitoina (anticonvulsionante), drogas anti-inflamatorias como el ibuprofeno, warfarina (anticoagulante), tolbutamida (droga diabética).

CYP2D

2C8 2D6

Taxol, ácido retinoico. Antihipertensivos: debrisoquina b -bloqueantes: metoprolol, propanodol, bufuralol Antidepresivos: nortriptilina, desipramina, clomipramina Neurolépticos: tioridacina , perfenazina, trifluperidol, clozapina Opiaceos: dimetilación de codeína a morfina

CYP2E

2E1

Alcohol, tetracloruro de carbono, benceno, drogas como el acetaminofén (tilenol), activa nitrosaminas a mutágenos y carcinógenos

CYP3A

3A4

60% de drogas usadas clínicamente como eritromicina (antibiótico), nifedipina (antihipertensivo), lidocaina (anestésico), ciclosporina (droga inmunosupresiva), 17 a -etnilestradiol (estrógeno de reemplazo), tamoxifeno (usado para el cáncer de pecho), lovastatina (usada para disminuir niveles de colesterol), dapsona (lepra), testosterona, cortisol (hormonas)

3A5

Mismo patrón de sustratos que CYP3A4

3A7

Forma fetal; metaboliza sustratos del CYP3A4

4A11

Ácidos grasos, clofibrato (droga hipolipidémica)

CYP4A

MONOOXIGENASA CON FLAVINA (FMO)

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Superfamilias de enzimas, que participa en el metabolismo de fármacos.

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P.ejm. Metaboliza nicotina, antagonista de los receptores de H2 (cimetidina y ranitidina), antipsicótico (clozapina) y antihemético (itoprida)

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Se consideran participantes menores en el metabolismo de los fármacos y casi siempre producen metabolitos benignos. No suelen participar en las interacciones entre fármacos. P.ejm: FMO3 no es inhibida o inducida por ningún medicamento utilizado en la clínica FMO importantes para crear fármacos. 

P. ejem: se puede preparar un medicamento candidato si se introduce un sitio para la oxidación de FMO.

ENZIMAS HIDROLÍTICAS 

2 variedades Hidrolasa soluble de epóxido (sEH)----citosol  Hidrolasa de epóxido microscópica (mEH)---permanece en la membrana del retículo endoplasmático. 

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Participan en la desactivación de los derivados potencialmente tóxicos generados por las CYP. 

Por ejem. Carbamazepina (antiepiléptico).

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Carboxilesterasas 

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Superfamilia de enzimas que catalizan la hidrólisis de las sustancias que contienen grupos éster y amida. R.E y Citosol. Detoxificación o activación metabólica de diversos fármacos, sustancias toxicas y carcinógenos. Catalizan la activación de varios profármacos hasta obtener sus ác. libres respectivos.

BIOTRANFORMACIÓN 

FASE II

BIOTRANSFORMACION Fase II: Formación de un enlace covalente de compuesto original o metabolito de fase I con derivados de manera endógena Los productos de la fase I sirven como sustratos para la conjugación de esta fase Facilitan la eliminación de los fármacos y potencialmente tóxicos producidos por la oxidación Producen un metabolito mas hidrosoluble y de mayor peso molecular, lo que facilita su eliminación (glucuronidacion) Interrumpen la actividad biológica de un fármaco (sulfatación y acetilación) Procesos : glucuronidacion, sulfatación, conjugación con glutatión, acetilación y metilación

BIOTRANSFORMACION FASE II

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Ocurren en el citosol excepto la glucoronidacion (RE)

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Enzimas de la fase II: “ transferasas” Sulfotransferasas (SULT) Glucuronosiltransferasas de UPD (UGT) S- transferasas de glutatión (GST) N- Acetiltransferasas (NAT) Metiltransferasas (MT)

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GLUCURONIDACION

La reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis

* UGT catalizan la transferencia de ac. Glucuronico para formar B- D glucopiranosiduronicos (glucuronidos) metabolitos susceptibles a la B glucurunidasa UGT ac. Glucuronico

glucuronidos

UGT: mayor concentración en el aparato digestivo y duodeno * Los glucuronidos se excretan: - Riñones (orina) Por transporte activo hacia los conductos biliares para ser excretados por la bilis A mayor pare de los ácidos biliares sometidos a glucuronidacion se reabsorben hacia el hígado para ser utilizada por la circulación enterhepatica

GLUCURONIDACION 

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19 genes codifican a las proteínas UGT : 9 son codificados por el locus UGT1 y 10 por la familia de genes UGT2 Ambas familias participan en el metabolismo de fármacos y productos xenobioticos UGT2 tiene mayor especificidad por la glucuronidacion de ciertas sustancias endógenas como esteroides Bilirrubina : producto de degradación del gpo hemo (hidrófoba) La expresión de UGT1A : glucuronidacion de la bilirrubina: paso limitante para asegurar su eliminación satisfactoria. Deficiente: hiperbilirrubinemia Síndrome de Gilbert : Dx al encontrarla 60%- 70% mayor que lo normal por mutación de UGT1A tiene predicción d padecer Rx adversas con los medicamentos puesto que no puede metabolizar otros fármacos. Fármacos que son glucuronizados y excretados por la bilis entran de nuevo a circulación EJEMPLOS: Paracetamol, morfina, oxazepan, lorazepam

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Familia UDPGT

Subfamilias UDPGT1 UDPGT2

Substratos AINEsa Amitriptilina Atovaquone Benzodiazepinasc Betabloqueantesd Clofibrato Cloranfenicol Codeina Difenoxilato Etinilestradiol Lamotrigina Morfina Naloxona Paracetamol Propofol Teofilina Valproato Zidovudina

Inductores Inhibidores Fenobarbital AINEsa Nelfinavir Antihistamínicos-H2b Rifampicina Benzodiazepinasc Rifabutina Clofibrato Ritonavire Codeina y potencialmente Fenitoina otros inductores. Fluconazol Interferon beta Morfina Probenecid Valproato

a Acido acetilsalicílico, diflunisal, fenoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, naproxeno. b Cimetidina, ranitidina, famotidina. c Lorazepam, oxazepam, temazepam. d Alprenolol, oxprenolol.

Sulfatación 

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La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3 ´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico. La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina. SULT se ubican en el citosol: metaboliza sustratos tanto endogenos como exógenos Ser humano hay 11 isoformas SULT1B1 predomina en la piel y cerebro: cataliza colesterol y H. tiroideas SULT1A3 es selectiva para las catecolaminas SULT1E:cataliza la sulfatación de los esteroides endógenos y exógenos se encuentran en el hígado, testículos, mamas, gl.suprarrenales SULT1E1 sulfatación de estrógenos .

SULFATACION  

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SULT1A1 metabolismo de los fármacos Las isofomas de la familia SULT1= SULT fenolicas: cataliza la sulfatación de mol. Fenolicas como paracetamol, minoxidil La sulfatación de los fármacos provoca la formación de metabolitos reactivos

EJEMPLOS: paracetamol, esteroides, metildopa

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CONJUGACION CON GLUTATION

La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico La reacción es catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta energía El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el riñón produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se excreta en la orina Las células contienen glutation en forma oxidada GSSG o reducida GSH En la formación de conjugados con glutation la Rx genera el enlace y la sección de cisteina del tripeptido a traves de un tioeter GST contienen un átomo electrofilo y se unen a proteínas celulares La concentración en cel. Es elevada por lo tanto muchos fármacos Rx en forma no enzimático con el. 20 GST en el ser humano se dividen en dos subfamilias

CONJUGACION CON GLUTATION     

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Citosolica y microsomica: metabolismo endógeno de los leucotrienos y prostaglandinas Metabolismo de los fármacos y productos xenobioticos GST:7 clases GSTA1 Y 2, GSTM1 A 5, GSTO1,GSTP1,GSTT1 Y 2, GSTZ1 La gran concentración de GSH de la célula y la abundancia excesiva de GST significan que muy pocas moléculas reactivas escapan a la destoxicacion Algunos medicamentos se deben administrar en dosis altas para lograr su eficacia terapéutica reducen simultáneamente la concentración celular de GSH La sobredosis de paracetamol provoca reducción de las concentraciones de GSH celular. GSH: actividades en tejido cancerosos se ha relacionado con la resistencia farmacológica a las sustancias quimioterapias Ejemplos: adriamicina, fosfomicina, busulfano

ACETILACION 

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NAT del citosol son las encargadas de metabolizar farmacias y elementos ambientales que contienen una amina aromática o un gpo hidrazina, La adición de un gpo acetilo proviene de la acetil COA Polimorficas Isonidaza (tuberculosis) Acetiladores rápidos y lentos: fenotipo lento efectos adversos NAT: NAT1(tej. humanos Y NAT2 (hígado y aparato digestivo) Capacidad de formar metabolitos N- hidroxiacetilados partir de hidrocarburos aromatizados Rx que origina la liberación no enzimatica del gpo acetilo y la generación de iones de nitrenio altamente reactivos La acetilacion directa de las aminas aromáticas es estable y permite la destoxificacion (NAT2) lentos: acumulan aminas Acetilador lento = sobredosis de fármaco: recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo entre dosis Medicamentos tienen n gpo. Hidrazina y si se sabe que se metaboliza por acetilacion es necesario conocer el fenotipo del paciente Ejemplos: sulfonamidas, isoniazida, dapsona, clonazepan

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Fármaco Indicaciones Efectos adversos Acebutolol arritmias, hipertensión s omnolencia, debilidad, insomnio Amantidina influenza A, enf. De Parkinson perdida de apetito, marea, cefalea, pesadillas Aminobenzoico,acido transtornos cutaneos,bloqueadores solares malestar estomacal,hipersensibilidad de contacto Aminoglutetimida

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Aminosalicilico,acido Amonafida Amrinona Benzocaina Cafeina Clonazepan Dapsona Dipirona,metamizol Fenelzina

carcinoma de la corteza suprarrenal, cáncer mamario colitis ulcerosa cáncer de próstata insuficiencia cardiaca avanzada anestesia local Sx. De dificultad respiratoria neonatal epilespsia dermatitis ,lepra, complejo asociado a SIDA analgesico depresion

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Hidralazina cefalea Isoniazida hepatotoxicidad Nitrazepan Procaidamina generalizado Sulfonamidas

Hipertension tuberculosis insomnio taquiarritmia ventricular antimicrobiano

torpeza nauseas mareo agranulocitosis fiebre alergica, prurito, leucopenia mielosupresion trombocitopenia, arritmias dermatitis,prurito,eritema,methemoglobinemia mareo, insomnio, taquicardia ataxia, mareo, arrastran las palabras nauseas,vomito,hiperexcitabilidad,dermatitis agranulocitosis excitación de SNC, insomnio,hipotension ortostatica,hepatotoxicidad hipotension, taquicardia, rubor, neuritis periferica, mareo, somnolencia hipotension, lupus eritematoso hipersensibilidad, anemia hemolitica, fiebre Sx parecidos a lupus

METILACION 

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La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobioticos, excepto en la destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos. La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil- metionina). Los fármacos y productos xenobioticos sufren metilación con O-,N- SLa identificación de MT depende del sustrato y el conjugado con metilo MT: COMT, POMT, TPMT Y TMT

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MT tiene una función catalítica única NNMT metila a la serotonina, triptofano, nicotidamina y nicotina PNMT: noradrenalina formando adrenalina HNMT metaboliza a los fármacos que contienen un anillo imidazol: histamina COMT: neurotransmisores que contienen un fragmento catecol: dopamina y noradrenalina TPMT: mas importante desde el punto de vista clínico cataliza la metilacion e los compuestos aromáticos y heterciclicos sulfhidrilo (Tx de la enf. Inflamatoria intestinal)

Ejemplo: L- dopa, metildopa, mercaptopurina, captoprilo

BIBLIOGRAFÍA 

BIBLIOGRAFIA : Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. Undécima Edición Editorial Mc Graw Hill 2006 Capítulo 3 pag. 71-90

GRACIAS