Farmacologia Dos Diuréticos

Diuréticos Diurese = aumento do volume urinário  Diuréticos aumentam o volume urinário através de um mecanismo básico de inibição da reabsorção tubular de sódio (Na+) e Água Classificação dos Diuréticos Diuréticos Inibidores da Anidrase Carbônica Anidrase carbônica – enzima que propicia um aumento da reabsorção tubular do sódio. Reabsorção de Na+ (NaHCO3) através de troca com H+; Influência: Bomba Na+ - K+ - ATPase; Anidrase Carbônica – Membrana Basolateral das Células Epiteliais Tubulares Ação deste grupo Diminuição da produção intracelular de íons H+ para troca com íons Na+; Inibição da desidratação do H2CO3; Redução da secreção de íons H+; CO2 + H2O  inibição  H2CO3  HCO3- ; Aumentama excreção urinária de sódio, potássio, bicarbonato (alcaliniza a urina) e fosfato; Excreção de sódio não superior a 5% (Baixa potência diurética). Diuréticos com ação nos TÚBULOS CONTORCIDOS PROXIMAIS Acetazolamida; benzolamida; diclorofenamida; metazolamida; Etoxizolamida  Inibidores Da Anidrase Carbônica Os 2 inibidores da Anidrase Carbônica mais estudados são e que tem sido mais utilizado são a ACETAZOLAMIDA e BENZOLAMIDA. O primeiro devido a sua solubilidade em lipídios, atravessa a membrana celular, enquanto a outra fica retida ao espaço extra celular, devido a baixa permeabilidade celular. Mecanismo de ação A anidrase carbônica é encontrada nas células do túbulo proximal, tanto no citoplasma quando nas membranas apical e basolaterias. No espaço intracelular essa enzima catalisa a reação CO2 + H2O  H2CO3  HCO3- , o íon de H+ é secretado para a luz do tubular, em troca pelo íon Na+. Na luz tubular os H+ reage com o HCO3- , resultando na formação H2CO3  na presença da anidrase carbônica  CO2 + H2O. O CO2 sendo lipofílico, rapidamente se difunde para o interior da célula, reagindo com a água, isso resulta na reabsorção tubular do bicarbonato de sódio (NaHCO3) e de água. Os Inibidores da anidrase carbônica disponíveis para uso clinico inibem tanto a enzima citossolíca quando a enzima ligada à membrana tubular. Assim ocorrem: 1. A diminuição da produção intracelular de H+ disponíveis para a troca com o íon de Na+; 2. Inibição da desidratação do acido carbônico, resultando em acidificação do liquido intratubular; 3. Redução da secreção de íons H+.

Desta forma, indiretamente os Inibidores da Anidrase Carbônica bloqueiam o sistema de transporte Na+ - H+ da orla em escova da membrana apical da célula tubular proximal que media a reabsorção do bicarbonato de sódio filtrado. Efeitos dos Inibidores da Anidrase Carbônica  A administração dos Inibidores da Anidrase Carbônica causam diminuição do ritmo de filtração glomerular, sem modificar o fluxo plasmático renal. Esta redução do ritmo, em resposta aos Inibidores da Anidrase Carbônica contrabalança, o potencial efeito diurético decorrentes das ações desse grupo de drogas a nível tubular proximal. Isso se deve ao estimulo de feedback tubuloglomerular.  Os Inibidores da Anidrase Carbônica causam aumento da excreção urinaria de Na+ , K+ , HCO3, e fosfato (HPO4). A excreção fracionada de Na+ nunca é superior a 5%, o que demonstra o baixo potencial diurético desse grupo, porém a excreção fracionada de K+ e HCO3 são elevadas, de 30 a 70%. A excreção de Cl-, Ca++ e Mg ++ são pouco influenciadas por este grupo. A inibição da Anidrase Carbônica reduz a formação de humor aquoso, conseqüentemente reduz a pressão intra-ocular, isso justifica o uso dos IAC no tratamento do glaucoma. Diuréticos de Alça FUROSEMIDA = Bumetamida; Torsemida; ácido etacrínico Ação Venodilatadora – estimula a produção de Prostaglandina E2 – Diminuição do preenchimento do VE Indicação para EDEMA AGUDO do PULMÃO Hipertensão arterial – paciente que não respondem a antihipertensivos ou associados à insuficiência renal; Insuficiência renal Aguda - Induz ao aumento da produção de urina; Síndromes Edematosas – insuficiência cardíaca congestiva; Síndrome Nefrótica; Cirrose Hepática; Edema Idiopático. Local de ação para os diuréticos de ALÇA: Sistema de Co-transporte Na+/ K+/ Cl++ e em menor extensão nos TCP e TCD; Impede a reabsorção de Na+ e Cl- ; Cai Pressão Osmótica no sentido da reabsorção de água e aumenta a excreção de H2O. Os diuréticos de alça atuam predominantemente nos segmentos espessos da alça de Henle e por isso são conhecidos como diuréticos de alça, sendo os mais potentes em uso clínico. Um percentual considerável do sódio filtrado é reabsorvido na alça de Henle, local de ação primária desses diuréticos. Alguns diuréticos de alça também inibem a reabsorção de Na+ e H2O ao nível do túbulo proximal. Os túbulos distais e coletores têm capacidade limitada para contrabalancear a intensa natriurese induzida pelos diuréticos de alça. Os diuréticos de alça derivados da sulfamilbenzênicos ou sulfonamídicos, representados pela furosemida, bumetanida e piretanida. O aporte tubular desses diuréticos através da filtração glomerular é muito pequeno. O acesso dos diuréticos de alça ao local de ação principal ocorre através da secreção tubular acoplada ao sistema de transporte de ácidos orgânicos, já que estes são ácidos orgânicos.

Aproximadamente 50% da furosemida são excretadas pela urina como tal, a outra metade é conjugada ao acido glucurônico pelo fígado. Na insuficiência renal, os ácidos orgânicos endógenos acumulados competem com essas drogas pelo sistema transportador, diminuindo o acesso desses diuréticos ao local de ação. Contudo como o aumento da dose, as concentrações séricas alcançadas frequentemente ultrapassam essa inibição do sistema de transporte tubular, de tal forma que os diuréticos de alça têm acesso ao local, provocando diurese. Mecanismo de ação Embora a furosemida causa uma leve inibição da anidrase carbônica no túbulo proximal e o acido etacrínico tenha algu, ejeito inibidor da absorção de sódio nesse segmento do néfron, este efeito inibidor deve-se basicamente a inibição do transporte Na+-K+-Cl++ na porção espessa do ramo ascendente da alça de Henle. A inibição do transporte sódio – potássio – cloreto diminui o gradiente elétrico o que favorece o transporte de Ca++ ao nível da alça de Helne. Isso explica por que diuréticos de alça são usados para tratar hipercalcêmica. Efeito  Diminuem a resistência vascular renal e consequentemente aumentam o fluxo plasmático renal e isso favorece o aumento da filtração glomerular.  A furosemida e o ácido etacrínico não diminuem o ritmo de filtração glomerular, desde que se evite a depleção do volume. Inibem o feedback tubuloglomerular, provavelmente pela inibição do fluxo de cloreto de sódio para a macula densa.  Estes diuréticos aumentam de forma dose-dependente a excreção de água, sódio, potássio, cloreto e magnésio, porém apenas a furosemida aumenta a excreção urinária de fosfato e bicarbonato através do bloqueio da reabsorção de cloreto de sódio no segmento espesso do ramo descendente da alça de Henle, esses diuréticos interferem na manutenção da reabsorção de cloreto de sódio, paralelamente inibe a reabsorção de cálcio.  Tanto a furosemida quanto o acida etacrínico aumentam a excreção de ácido úrico, embora durante a administração crônica cause hiperuricemia.  Os diuréticos de alça, principalmente a furosemida, de modo geral, aumentam a capacidade venosa, diminuindo a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. Esse efeito justifica o uso deste medicamento no tratamento do edema agudo do pulmão. Diuréticos Tiazida Ação Inibe o Co-transporte Na+ - ClComposição básica de:  Bendroflumetiazida  Politiazida  Clorotiazida  Hidroclorotiazida Uso: Edema associado insuficiência cardíaca congestiva; Síndrome nefrótica; Hipertensão.

Os tiazidicos e similares são ácidos orgânicos, ligam-se as proteínas plasmáticas e para alcançar os locais de ação, dependem da secreção tubular proximal através do sistema de transporte de ácidos orgânicos. Com exceção da metolazona, os tiazidicos e similares são ineficazes na presença da insuficiência renal. Exceto pela indapamida (metabolizada primariamente pelo fígado) os tiazidicos são eliminados, não modificados pelos rins. Mecanismos de ação A maioria desses agentes inibe parcialmente a anidrase carbônica no túbulo proximal, porém, o mecanismo de ação principal esta relacionado com a inibição do co-transporte eletroneutro Na+ - Cl- na porção mais próxima do túbulo distal. Competem com o cloro pelo local de inibição no co-transporte. Efeito  Aumentam a resistência vascular renal;  Diminuem o fluxo plasmático e o ritmo de filtração glomerular;  Aumentam a excreção de água, sódio, potássio, cloro (cloreto), bicarbonato e fosfato;  São diuréticos de potência moderada; Os diuréticos desse grupo causam aumento da excreção urinária de uratos, porém com o uso continuo ocorre hipercalcêmica, redução do volume urinário e da excreção urinária de cálcio.  Os bendroflumetiazida são ácidos orgânicos e assim competem com o ácido úrico pela secreção tubular;  Inibem a fosfodiesterase, podendo, por isso aumentar a reabsorção de cálcio e de água na vigência de depleção de volume extracelular;  Aumentam a reabsorção de cálcio no túbulo distal. Diuréticos Osmóticos Manitol (endovenosa); Isosorbida (oral) Livremente filtrados e não reabsorvidos; Fármacos estruturalmente inespecíficos. Efeitos Renais: Aumentam volume liquido extracelular devido ao aumento da perda de água pelos compartimentos intracelulares  Inibe liberação de RENINA = reduz a viscosidade sanguínea  aumento do fluxo sanguíneo renal. Efeitos Extra-Renais: Aumento da pressão osmótica do plasma  Movimento da água para fora do olho e do cérebro  Indicação terapêutica para Glaucoma e redução da Pressão intracraniana (edema cerebral)

A reabsorção de água ao longo do néfron ocorre devido ao gradiente osmótico criado pela reabsorção tubular de solutos. A presença de um soluto não – reabsorvivel ou reabsorvivel apenas uma fração relativamente pequena causa diminuição da reabsorção de água, podendo resultar em aumento do volume urinário, fenômeno que é conhecido como diurese osmótica.

Podem causa a diurese osmótica: Glicose; Uréia; Glicerina; Isosorbida; Mantinol: é a única droga desse grupo que tem sido utilizada na pratica medica com finalidade diurética  é uma forma reduzida do açúcar monose  é metabolicamente inerte e não reabsorvida pelos túbulos renais. Mecanismo de ação O local de ação mais importante do manitol, ocorre na ALCA de Henle, após a infusão venosa da droga ocorre uma expansão do volume do liquido extracelular à custa da retirada de água do espaço intracelular. Isso é seguido de aumento do fluxo plasmático renal (fluxo sanguíneo medular e papilar). Essas alterações explicam o aumento da remoção do cloreto de sódio e úreia da medula renal, particularmente, do fluxo sanguíneo medular e papilar, a consequente redução da tonacidade medular. Isso acarreta a diminuição da redução de água do ramo descendente da alça de Henle. Efeito do mantinol  Aumento do fluxo plasmático renal e do fluxo plasmático medular e papilar;  Dilatação da arteríola aferente;  Aumento da pressão hidrostática intracapilar;  Diminuição da pressão oncótica e o aumento da pressão intratubular limita o ritmo de filtração glomerular;  Após a infusão de mantinol, há aumento do volume urinário e da excreção de sódio, potássio, cloro, bicarbonato, cálcio, magnésio e fosfato; Indicação:  No pré-oporeatorio de cirurgias oftalmológicas, reduz a pressão intra-ocular e o humor vítreo;  Na redução da pressão intracraniana (edema cerebral);  Na profilaxia da insuficiência renal aguda Diuréticos Poupadores de Potássio ALDOSTERONA – aumenta a reabsorção ativa de Na+ (retenção de água no organismo) diminui o Na+ túbulo renal  Produção de RENINA (Rim)- que age sobre ANGIOTENSINOGÊNIO (inativo) (Fígado), convertendo-a em ANGIOTENSINA (ativa) - estimula as glândulas supra-renais a produzirem a ALDOSTERONA. A espironolactona é antagonista da ALDOSTERONA, pois bloqueiam receptores mineralocorticóides, e então inibe a Transcrição de Proteínas que  Ativam canais de Na+, Aumentam síntese de canais de K+, Aumentam produção de Na+/K+ ATPase, Aumentam produção de ATP, Aumentam Síntese de Antiporte Na+/H+. Amilorida e triantereno Bloqueiam os canais de Na+  Inibe a troca Na+/H+ o que pode ocasionar a acidose Metabólica  diminui a atividade de Na+/K+ ATPase  e assim diminui reabsorção de Na+ e Secreção K+. Indicações:  Edema associado ICC (Amilorida e Triantereno em associação com Tiazidas e D. Alça);  Síndrome de Conn (Aldosteronismo Primário) – Tumor adrenal;  Aumento da secreção de aldosterona = hipertensão, hipocalemia;

 ESPIROLONOLACTONA + restrição de Na+ na Dieta;  Aldosteronismo Secundário: por estimulação do Sistema Renina Angiotensina. O hormônio antidiurético (ADH): vasopressina  Secretado quando o corpo está com pouca água; fazendo com que os rins conservem a água, concentrando e reduzindo o volume da urina;  A urina se torna concentrada na presença do ADH;  Aumenta a pressão sanguínea ao induzir uma vasoconstrição moderada sobre as arteríolas do corpo.

Diuréticos que atuam no ducto coletor (poupador de potássio) Essas drogas têm a propriedade de inibir a excreção de potássio e inibe a reabsorção do hidrogênio. Nesse grupo estão incluídos a espironolactona, eplerenona, amilorida e triantereno. Pode ser dividido em 2 grupos: 1º grupo é representado pela espironolactona, um esteróide que tem como ação especifica inibir competitivamente a aldosterona (ADH); 2º grupo é representado pela amilorida e pelo triantereno, que são bases orgânicas sem nenhum efeito inibitório sobre a aldosterona. Os diuréticos poupadores de potássio aumentam a eliminação urinária de sódio, cloro, magnésio e o efeito sobre a excreção urinária de fosfato e de cálcio é variável.  Pouco eficácia, provavelmente porque atuam no ducto coletor.

Condições clínicas tratadas com diuréticos Síndromes edematosas As situações de edema mais responsivas aos diuréticos são aquelas que se caracterizam pelo acúmulo generalizado de sódio e de água nos espaços extracelulares. O edema generalizado geralmente ocorre devido a um aumento da reabsorção de Na+ e de H2O através dos túbulos renais em respostas a uma diminuição do debito cardíaco ou hipoalbuminemia (síndrome nefrótica, cirrose hepática). Geralmente em mulher a causa de edema pode não ser detectada, o que justifica a denominação de edema idiopático. Embora o edema possa ser reduzido com o uso de diuréticos, esses medicamentos agem apenas como sintomáticos e, portanto, não são capazes de reverter em definitivo à causa básica do distúrbio. Síndromes edematosas Insuficiência cardíaca congestiva; Cirrose hepática; Síndrome nefrótica; Edema idiopático. Condições não edematosas As situações de edema mais responsivas Bibliografia: PENELUC, Taíse. fármaco que atuam no sistema renal – aula de ciência morfofuncionais, 2009 – . Material resumido por Ualisson M. Santos . SILVA, Penildon. Introdução à farmacologia do aparelho urinário. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: GUANABARA KOOGAN. GARTNER, Leslie P. HIATT, James L. TRATADO DE HISTOLOGIA em Cores. 3. ed. São Paulo – SP: Elsevier . 2007 JACOB, Stanley W. FRANCONE, Clarice A. LOSSOW Walter J. Anatomia e Fisiologia Humana. 5. ed. Rio de Janeiro – RJ: Guanabara Koogan SILVA, Penildon. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro – RJ: Guanabara Koogan