Pdci Core Kit 8 Terapi Oral Individu Rev.pdf

Terapi Oral

A. MAKBUL AMAN MANSYUR Division of Endocrine and Metabolism, Department of Internal Medicine Faculty of Medicine Hasanuddin University / RS. UNHAS / RS Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar

Tujuan Pembelajaran • Dapat mengetahui obat – obat anti diabetik oral yg saat ini tersedia di Indonesia • Dapat mengetahui keamanan dan efikasi dari berbagai variasi golongan obat anti diabetik oral

Golongan obat-obat oral pada tatalaksana Diabetes

Insulin Scretagogue Sulfonyl urea

Alpha Glucosidase Inhibitor

Acarbose

Non sulfonilurea

Increase insulin secretion

Insulin Sensitisizer

Insulin Base Therapy

Incretin Base Therapeutic

Biguanide

Human Insuln

GLP-1 agonist (inj.)

Thiazolidi nedion

Insulin analog

DPP-4 inhibitor

Mekanisme kerja Anti Diabetik Oral Agents

Sulphonylurea Incretin Biguanides Thiazolidinediones -glucosidase inhibitors Thiazolidinediones Biguanides

Site of action

MOA

Insulin secretion Glucagon and insulin Glucose production  Slow carbohydrate digestion Peripheral insulin sensitivity DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:281-303

Obat Diabetes Oral di in Indonesia Kelas

Sulfonilurea

Generik

Durasi kerja (jam)

Frek/ hari

GDP vs. GDPP

1.5

Keduanya

Keduanya

2.5-15

12-24

1-2

Glipizid

5-10

5-20

12-16

1

30,60,80

30-320

24

1-2

30

30-120

6-8

2-3

1,2,3,4

0.5-6

24

1

Repaglinid

1

1.5-6

3

1-1.5

Nateglinid

120

360

3

0.5-0.8

GDPP

15-30

15-45

50-100

100300

Gliklazid

Pioglitazone

18-24

1

Tidak tergantung asupan makanan

0.5-1.4

GDP

3

Bersama suapan pertama

0.5-0.8

GDPP

TZD

Acarbose

PERKENI Guidelines 2012

Sebelum makan

Penurun an A1C

2.5-5

Glimepiride

α-glucosidase inhibitor

Waktu

Glibenklamid

Glikuidon

Glinid

Dosis Harian (mg)

Mg/tab

Obat Diabetes Oral di Indonesia Kelas

Biguanid

DPP-IV inhibitor

Obat Fixed dose combination

Generik

Mg/tab

Dosis harian (mg)

Durasi kerja (jam)

Frek/ hari

Metformin

500-850

500-3000

6-8

1-3

Metformin XR

500-750

500-2000

24

1

Vildagliptin

50

50-100

12-24

1-2

Sitagliptin

25,50,100

25-100

24

1

Saxagliptin

5

5

24

1

Linagliptin

5

5

24

1

Metformin+ Glibenclamide

25-500/ 1.25-5

Glib max 20 mg/hari

12-24

1-2

Glimepiride + metformin

1-2/ 250-500

2-4/ 500-1000

Pioglitazone+ metformin

15-30/ 500-850

Piog max 45 mg/hari

Sitagliptin + metformin

50/ 500-1000

Sita max 100 mg/hari

Vildagliptin + metformin

50/ 500-1000

Vilda max 100 mg/hari

Saxagliptin + Metformin

5/500

Penurunan A1C

GDP vs GDPP

Bersama atau sesudah makan

1.5

GDP

Tidak tergantung asupan makanan

0.6-0.8

Kedua nya

Waktu

Sebelum makan

1-2 18-24

1 2

12-24

2

24

1

Sebelum, bersama, atau sesudah makan

Konsensus PERKENI 2015 : Obat anti Diabetes Oral

Biguanid (Metformin) • Terdiri dari : – Metformin – Metformin hydrochloride lepas lambat

• Farmakologi: – Mengurangi produksi Glukosa di hati – Meningkatkan ambilan glukosa (dg mediasi insulin) di perifer

Metformin: mode of action •

The primary effects of metformin are to decrease hepatic glucose production and increase insulin-mediated peripheral glucose uptake Sites of action of metformin

Muscle

Liver

 Glucose uptake

 Gluconeogenesis

 Glucose oxidation

 Glycogenolysis

 Glycogenesis

 Oxidation of FA

 Oxidation of FA

FA, fatty acids. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385–411

Intestine  Anaerobic glucose metabolism

Adipose tissue  Glucose uptake  Glucose oxidation

Mekanisme kerja Metformin pada Resistensi Insulin BEFORE metformin insulin

glukosa

glucose transporter

AFTER metformin

Biguanid • Efikasi: – Menurunkan Gula Darah Puasa 60 – 70 mg/dL (3.3-3.9 mmol/L) – Menurunkan A1C 1.0 – 2.0%

• Pertimbangan : – – – –

Diare dan rasa tidak nyaman di perut (sering hilang timbul) Asidosis Laktat Sedikit penurunan kolesterol LDL dan trigliserida Tidak menyebabkan kegemukan (kemungkinan penurunan berat badan ringan-sedang) – Dapat terkait dg defisiensi vit B12 – Harus hati-hati pada pasien dg gangguan ginjal • Kontraindikasi jika kreatinin serum > 1.3 mg/dL pd wanita dan 1.5 mg/dL pada pria Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32(1):193-203.

Sulfonilurea • Jenis –Jenis Sulfoniluria: – – – – –

Glibenklamide Glimepiride Glipizid Glikazid Glikuidon

• Farmakologi: – Meningkatkan sekresi insulin endogen – Memperbaiki sensitivitas insulin (glibenklamid)

SUs and glinides: mode of action Sulfonylureas bind SUR1 receptors on β-cells

Close ATP-sensitive K+ channels

Increased Ca2+ influx

Insulin-containing secretory granules translocate to cell surface Sulphonylureas x Insulin release

K+

KATP Channel close

Insulin Insuline secretion through exocytosis Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919

Sulfonilurea • Efikasi: – Menurunkan guala darah puasa 60-70 mg/dl (3.33.9 mmol/L) – Menurunkan A1C sebanyak 1.0-2.0%

• Pertimbangan Keamanan : – Hipoglikemia – Kegemukan – Tidak berpengaruh pada lipid plasma dan tekanan darah Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32(1):193-203.

Thiazolidinedione (TZD) • Jenis-jenis: – Pioglitazone

• Farmakologi: – Memperbaiki sensitivitas insulin – Menurunkan resistensi insulin dengan membuat sel otot dan lemak lebih sensitif terhadap insulin – Menekan produksi glukosa di hati

TZDs: mode of action Thiazolidinediones (TZDs) increase the sensitivity of muscle and adipose cells to insulin and suppressing hepatic glucose production Sites of action of TZDs

Adipose tissue

Muscle

Liver

 Glucose uptake

 Glucose uptake

 Gluconeogenesis

 Fatty acid uptake

 Glycolysis

 Glycogenolysis

 Lipogenesis

 Glucose oxidation

 Lipogenesis

 Pre-adipocyte differentiation

 Glycogenesis*

 Glucose uptake*

*Inconsistent findings

TZD, thiazolidinedione. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385–411.

Mekanisme kerja Thiazolodinediones Insulin

Glucose

Insulin receptor

Synthesis GLUT 4 PPARg

mRNA

RXR

PPRE

transcription

promoter

Coding reg

Modified from Howard L. Foyt et al. Thiazolidinediones. Diabetes Mellitus: a Fundamental and Clinical Text, 2nd Ed.

Thiazolidinedione (TZD) • Efikasi: – Menurunkan gula darah puasa ~35-40 mg/dl (1.9-2.2 mmol/L) – Menurunkan A1C ~0.5-1.0% – Memerlukan 6 minggu untuk mendapatkan efek maksimal

Reference?

Thiazolidinedion (TZD) • Pertimbangan Keamanan – Kontraindikasi jika ALT (SGPT) >2.5 diatas batas atas normal – Kegemukan ringan – Kontraindikasi jika terdapat gagal jantung kongestif – Hipoglikemia – Edema makula – Meningkatkan risiko fraktur • The RECORD Study secara random menemukan bahwa rerata fraktur ekstremitas atas dan bawah meningkat pada perempuan yg menggunakan rosiglitazon 1 ALT: alanine transaminase 1Home

PD et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 373: 9681; 2125-2135, 2009.

Alfa-glucosidase Inhibitor • Jenis-jenis: – Acarbose – Miglitol

• Farmakologi: – Memblok enzim yg menyerap / mencerna oligosakarida di usus halus – Memperlambat penyerapan karbohidrat

-glucosidase inhibitors: mode of action α-Glucosidase inhibitors (AGIs) inhibit the enzymes that degrade oligosaccharides and disaccharides in the small intestine brush border

intestinal lumen

starch α-amylase

sucrose

maltose maltotriose dextrins

α-glucosidase inhibitor (acarbose, miglitol)

α-glucosidase enzymes enterocyte microvillus villus

Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385–411.

Alfa-glucosidase Inhibitor • Efikasi: – Menurunkan puncak glukosa darah prandial 40-50 mg/dl (2.2-2.8 mmol/L) – Menurunkan gula darah puasa 20-30 mg/dl (1.4-1.7 mmol/L) – Menurunkan A1C 0.5-1.0% • Pertimbangan Keamanan: – Kembung dan rasa tidak nyaman di perut – Tidak berpengaruh pd lipid plasma & tekanan darah – Tidak menyebabkan kegemukan – Kontraindikasi pd pasien Inflammatory Bowel Disease (IBD) atau sirosis

DPP-4 Inhibitor • Jenis-Jenis: – – – –

Sitagliptin Saxagliptin Linagliptin Vildagliptin

• Farmakologi: – Sekresi Glucose-dependent insulin & glucagon insulin supression

Mekanisme kerja DPP-4 Inhibitor T2DM Incretin response diminished

 Insulin Further impaired islet function

Hyperglycemia

 Glucagon DPP-4 inhibitor Incretin activity prolonged

 Insulin Improved islet function

Improved glycemic control

 Glucagon DPP-4=dipeptidyl peptidase-4 T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.

DPP-4 inhibitors: mode of action

1

DPP-4 inhibitor, sustains the effects of incretins in adults with T2DM

Increased Glucose Uptake

Fat

Insulin Secretion

O

DPP-4 Enzymes

β

GI Tract Incretin Effect

Pancreas

α

Indirect suppression of glucagon

Glucose Homeostasis

Glucagon Secretion

O

DPP4 Inhibitors Incretins (GIP/GLP-1)

β

Pancreatic beta cell

α

Pancreatic alpha cell

1. Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60:470-512. 2. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-165.

2

DPP4 Inhibitors owers FPG & PPG in a glucose dependant manner

Pancreatic cells respond to higher levels of incretins

Liver

Decreased Glucose Production

DPP-4 Inhibitor • Efikasi: – Menurunkan glukosa darah puasa ~20 mg/dl (~1 mmol/L) – Menurunkan A1C ~0.7%

• Pertimbangan Keamanan: – Minimal efek diatas placebo – Tdk menyebabkan kegemukan – Meningkatkan hipoglikemia yg berhubungan dg sulfonilurea

GLP-1 Receptor Agonist • Patofisiologi: – Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist memperbaiki sekresi insulin, menurunkan sekresi glukagon, meningkatkan rasa kenyang, Berhubungan dengan penurunan berat badan – Mungkin memiliki efek yg baik untuk fungsi sel β – Mekanisme nya yg tergantung kepada glukosa membatasi risiko hipoglikemia – Dapat digunakan sbg monoterapi pada pasien yg tidak dapat mengkonsumsi metformin atau dapat digunakan sebagai kombinasi dengan metformin, TZD, dan Sulfonilurea

Spellman CW. Am Osteopath Assoc February 1, 2011;111(2 – Suppl 1): eS10-eS14.

GLP-1 actions in humans GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promotes satiety and reduces appetite

Alpha cells: ↓ Postprandial glucagon secretion

Beta cells: Enhances glucosedependent insulin secretion

Flint et Al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Larsson et Al.Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Nauck MA et Al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Drucker DJ Diabetes. 1998;47:159-169.

Liver: ↓ Glucagon reduces hepatic glucose output Stomach: Helps regulate gastric emptying

Mekanisme kerja GLP-1

GLP-1 Receptor Agonists offer future treatment on Diabetes

Inzucci SE, et al. Diabetologia. 2012

Safety and tolerability of OADs and non-insulin injectables: summary OAD

Most common adverse effects

Metformin1

Gastrointestinal, risk of lactic acidosis

Sulfonylureas1

Hypoglycaemia, weight gain

Glinides2

Hypoglycaemia, weight gain

α-glucosidase inhibitors1

Flatulence and abdominal discomfort

Thiazolidinediones2-4

Weight gain, risk of fractures, increased risk of congestive heart failure

DPP-4 inhibitors5

Upper respiratory tract infection

GLP-1 analogs6

Gastrointestinal

SGLT2 inhibitors7

Urinary tract infection

DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; OAD, oral antidiabetic agent 1. Krentz AJ, et al. Drugs. 2005;65:385–411. 2. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52:17–30. 3. Avandia®, Summary of Product Characteristics, EMEA, 6 Mar 2008. 4. Actos®, Summary of Product Characteristics, EMEA, 6 Sep 2007. 5. Ahrèn B. Expert Opin Emerg Drugs. 2008;13:593–607. 6. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364–79. 7. Johnsson K, et al. J Diabetes Complications. 2013; 27(5):473–8.

Combination Therapy

33 42

Kombinasi obat-obat oral Glipizide Gliclazide Gliquidone Glimepiride Glibenclamide

TZD Rosiglitazone Pioglitazone

Sulphonylureas

Acarbose Miglitol Voglibose

Metformin

-Glucosidase Inhibitors

Meglitinides

Repaglinide Nateglinide

No Single Class of Oral Antihyperglycemic Monotherapy Targets All Key Pathophysiologies

Major Pathophysiologies

AlphaGlucosidase Inhibitors1,2

Meglitinides3



Insulin deficiency

SUs4,5

TZDs6,7

Metformin8





Insulin resistance





Excess hepatic glucose output





Intestinal glucose absorption



DPP-4 Inhibitors



1. Glyset [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2004. 2. Precose [package insert]. West Haven, Conn: Bayer; 2004. 3. Prandin [package insert]. Princeton, NJ: Novo Nordisk; 2006. 4. Diabeta [package insert]. Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis; 2007. 5. Glucotrol [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2006. 6. Actos [package insert]. Lincolnshire, Ill: Takeda Pharmaceuticals; 2004. 7. Avandia [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2005. 8. Glucophage [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2004.



Earlier and Appropriate Intervention May Improve Patients’ Chances of Reaching Goal1 Published Conceptual Approach Diet and OAD exercise monotherapy

OAD OAD up-titration combination

OAD + basal insulin

OAD + multiple daily insulin injections

10

A1C,%

9

Mean A1C of patients

8 A1C goal of 7%

7 6

Duration of Diabetes Conventional stepwise treatment approach

Earlier and proactive intervention approach

OAD=oral antidiabetic agent. 1. Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345–1355. Copyright © 2005. Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.

Algoritme Pengobatan Panduan dalam memilih intervensi terapi yg tepat

Terapi Antihiperglikemik DMT2: Rekomendasi umum Makanan yg sehat, Kendali berat badan, Aktifitas Fisik Obat monoterapi pertama Metformin Tinggi

Efikasi (HbA1c) Hipoglikemia

Risiko rendah

Berat Badan

Tetap / berkurang

Efek samping

Saluran Cerna / asidosis Laktat

Biaya

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Murah

Terapi Antihiperglikemik: Rekomendasi umum Makanan yg sehat, Kendali berat Badan, Aktifitas Fisik Obat monoterapi pertama Kombinasi Dua Obat Metformin +

Sulfonilurea

Thiazolidinedion

DPP-4 Inhibitor

GLP-1-R Agonis

Insulin (Umumnya basal)

Tinggi

Tinggi

Sedang

Tinggi

Tertinggi

Hipoglikemia

Risiko Sedang

Risiko Rendah

Risiko Rendah

Risiko Rendah

Risiko Tinggi

Berat Badan

Meningkat

Meningkat

Tetap

Menurun

Meningkat

Hipoglikemia

Edema, HF

Jarang

Saluran Cerna

Hipoglikemia

Rendah

Tinggi

Tinggi

Tinggi

Bervariasi

Efikasi (HbA1c)

Efek Samping Biaya

Jika diperlukan untuk mencapai target A1C tertentu setelah ~3 bulan, dapat diberikan kombinasi dua obat ( urutan kolom tabel diatas tidak berarti urutan prioritas pilihan )

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Terapi Antihiperglikemik : Rekomendasi Umum Makanan Yg Sehat, Kendali Berat Badan, Aktifitas Fisik Obat monooterapi pertama Kombinasi Dua Obat Kombinasi Tiga Obat Metformin + Sulfonilurea

Thiazolidinedione

DPP-4 Inhibitor

GLP-1-R Agonis

Insulin (Umumnya basal)

+ TZD

+ SU

+ SU

+ SU

+ TZD

Atau DPP-4-i

atau DPP-4-I

Atau TZD

atau TZD

Atau DPP-4-i

atau GLP-1-RA

Atau GLP-1-RA

Atau Insulin

atau Insulin

atau GLP-1-RA

Atau Insulin

atau Insulin

Jika diperlukan untuk mencapai target A1C tertentu setelah ~3 bulan, dapat diberikan kombinasi tiga obat ( urutan kolom tabel diatas tidak berarti urutan prioritas pilihan )

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Terapi Antihiperglikemik DMT2: Rekomendasi Umum Makanan yg sehat, Kendali Berat Badan, Aktifitas Fisik Obat Monoterapi Pertama Kombinasi Dua Obat Kombinasi Tiga Obat Metformin + Sulfonilurea

Thiazolidinedione

DPP-4 Inhibitor

GLP-1-R Agonis

Insulin (Umumnya basal)

+ TZD

+ SU

+ SU

+ SU

+ TZD

atau DPP-4-I

atau DPP-4-I

atau TZD

atau TZD

atau DPP-4-i

atau GLP-1-RA

atau GLP-1-RA

atau Insulin

atau Insulin

atau GLP-1-RA

atau Insulin

atau Insulin

Strategi Insulin yg lebih kompleks Insulin (dosis multipel)

Jika kombinasi terapi termasuk didalamnya basal insulin gagal mencapai HbA1c setelah 3-6 bulan, dapat dimulai strategi insulin yg lebih kompleks, biasanya dikombinasi dg 1-2 agen non insulin Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Alur Pengelolaan DMT2 tanpa Dekompensasi DM Modifikasi Gaya Hidup

Stage - I

OAD Monoterapi Notes: 1.Dianggap gagal jika selama 2-3bulan terapi pada setiap stage nya tidak mencapai target A1C<7%

*Intensifikasi Insulin: Penggunaan insulin Basal bersama dengan Insulin prandial.

Alternatif Jika: •Insulin tdk tersedia •Pilihan pasien •Kendali glukosa tdk optimal

Modifikasi Gaya Hidup +

Modifikasi Gaya Hidup

Kombinasi 2 OAD

+

Modifisi Gaya Hidup

Kombinasi 2 OAD

+ Insulin Basal

+ Kombinasi 3 OAD

WDF-PERSADIA 2012

Stage - III

Modifikasi Gaya Hidup +

2. jika A1C tdk ada, pemeriksaan glukosa darah dapat digunakan. Rerata glukosa darah harian dapat dikonversi ke nilai A1C sesuai kriteria menurut ADA 2010.

Stage - II

Intensifikasi Insulin *

ADA 2015 Guidelines

ADA Position Statement 2015 Healthy eating, weight control, increased physical activity Initial monotherapy

Two-drug combinations

Three-drug combinations

METFORMIN

+ SU

+ TZD

+TZD

+SU

Or + DPP-4i

or +DPP-4i

or +SGLT-2i

Or +SGLT-2i

Or +GLP-1 RA

Or +GLP-1 RA

or +INSULIN

or +INSULIN

More complex strategies

ADA, Diabetes Care, 2015: S43

+ SGLT-2i

+ DPP-4i

+SU

+SU

Or +TZD

Or +TZD

Or +DPP-4i

Or +SGLT-2i

or +INSULIN

or +INSULIN

+ GLP-1 RA

+ SU Or +TZD Or +INSULIN

BASAL INSULIN + MEALTIME insulin OR GLP-1 RA

+ INSULIN (Usually BASAL)

Or +TZD Or +DPP-4i Or +SGLT-2i Or +GLP-1 RA

id e 4 5

46

Simpulan • Ada banyak jenis kelas / golongan obat antihiperglikemik yang tersedia – Biguanide, sulfonylurea, thiazolidinedione, alphaglucosidas inhibitors, DPP-IV inhibitor and GLP-1 receptor agonist

• Setiap golongan memiliki target organ, farmakologi, efikasi, dan profil keamanan yg berbeda-beda • Algoritme pengobatan membantu memilih pengobatan untuk setiap pasien

Contoh kasus Pendahuluan Ny F, usia 56 tahun, seorang wanita dengan berat badan lebih, didiagnosis DM enam bulan yang lalu. Sudah mengkonsumsi metformin 500 mg dua kali sehari.

Contoh kasus Ny. F kembali Pada kunjungan berikutnya, hasil tes menunjukkan A1C berkurang dari 8,2 % menjadi 8,0 %, dan berat badannya stabil. Selanjutnya Ia dianjurkan untuk menjalani pemeriksaan untuk mengevaluasi adakah komplikasi kronis, namun hasilnya tidak ditemukan komplikasi kronis

Contoh Kasus Diskusi

• Bagaimana anda melakukan assesment status penyakit dan risiko pada pasien ini?

• Apa langkah selanjutnya yang anda rencanakan? • Apakah akan menaikkan dosis metformin? Apakah akan menambahkan dg obat oral kedua, GLP-1 receptor agonis, atau insulin? • Jika anda akan maju ke terapi kombinasi utk pasien diatas, hal apa saja yang akan menjadi pertimbangan anda?