Ncs_vu Thi Thu Giang.pdf

         **********

  

    VIÊN NANG ACICLOVIR   

 

 1

         **********

  

    CLOVIR          

 !"#$"% &' ()PGS. "#$%&$'()*$ +, GS TS. Võ Xuân Minh

 1

i

LI C-M /N Tôi xin bày t lòng bi c: PGS. TS. Phm Th Minh Hu GS. TS. Võ Xuân Minh Nh   i thng dn và h   tôi trong thi gian làm lun án v!a qua. "#$% xin chân thành c&'()*+"*+, -/012 3()*+"*+ Nguy-40 563"*+, -n Trn Linh cùng toàn th7 các thy, cô giáo, k9 thut viên B; môn Bào ch, b; '#<=c l>c  , t?2@u kin thun l=i cho tôi hoàn thành lun án này. Trân trAng c&'  >  , t?2 @u kin cCa TS. Phùng ThD Vinh, ThS. Nguy-n ThD Thanh Th&o cùng các ki7m nghi' EF "G    ' "   Ac, Vin Ki7m nghim thuH$"G  I + Tôi xin chân thành c&'  J6 )M'   ,O Gng, PGS. TS. Nguy-n Thanh Bình, TS. Nguy-" /$R $M$$ FEF 4O2 t?26 ?i hA$U 6 'EO  tôi trong quá trình công tác, hAc tp và nghiên cWu. CuHi cùng, tôi xin c&'    G2  6EOY?n bè   # Z YF3  3 ;ng viên, t?o mA @u kin thun l= 7 tôi hoàn thành lun án. Hà N;3 O\]M ^_0'\_^_

/%"D Thu Giang

ii

L( 0

+ ," )'- .&'" ./0 12 )+" 345"  " 6" )7u c9a riêng tôi. Các s; lit qu? nêu trong lu@n án là trung thA)B2) '3D".Ec ai công b; trong bFt kG công trình nào khác.

HI J Thu Giang

iii

DANH M2C CÁC KÝ HI3U, CH÷ VIÕT T¾T ACV ACV-KDNM AUC BAK BP C-974 C max CMC [H DM DBP EBV EC EDTA FDA

: : : : : : : : : : : : : : :

GPDC GPKD HPCD HPLC

: : : :

HPMC HQC HSV HT KDNM Kl/kl Kl/tt KSGP KT KTT LLOQ LQC

: : : : : : : : : : : :

Aciclovir H)SUWH%>3#X" "6--Y) [<"3X) #!.")&" Benzalkonium clorid [E).^"W" (British Pharmacopoeia) Carbopol 974P NF {".|3 U;)3;.'34&" U0>33}" Carboxymethyl cellulose [E).^"H<3'Dung môi Dibutyl phtalat Virus Epstein-Barr Ethyl cellulose Acid ethylendiamintetraacetic }U'"U?"1‚3 U;)– 3 A)ƒ „-†‡Food and Drug Administration) ?ƒ ˆ"#E)) F3 ?ƒ ˆ"%‰&#2 2-hydroxypropyl E-cyclodextrin )%‚1Ž" 33}" ’>3#X" "6--Y) ’ ;1E"”% ;1E" ’ ;1E"”3 ^3X) ’^-•&–3?ƒ ˆ" H6""'"WH- —’[% +"3"3 F’ +"3"3 F ! Y".J" 1E"#!‡lower limit of quantification) $U%^-) 7""{".|3 Fƒ‡low quality control sample)

iv

MEC MQC MRT MTC NaDC NaGC NaLS NTN OCC PCC PEG PEPT P-gp PVA PVP RSD SCC SD SKD SMEDDS STT T 1/2 TBA TCCS  TEC TEER T max TT Tt/tt USP VA VKNTTW VZV WHO

: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

{".|3;3 ^U)ˆ3–)#™"‡minimum effective concentration) $U%^-) 7""{".|34U"š5" ‡middle quality control sample)  '"1U34œ34U"š5" (mean retention time) {".|3;3 ^U/0.|)‡minimum toxic concentration) Natri deoxycholat Natri glycocholat Natri laurylsulfat 35" "U0<" DL-octanoylcarnitin clorid Palmitoyl-DL- carnitin clorid Polyoxyethylen glycol  F3B@" ) U0^"ƒžƒ3# P-glycoprotein Polyvinyl alcol Polyvinyl pyrolidon K30 |1<) ) U„"3}".;‡relative standard deviation) DL-stearoylcarnitin clorid |1<) ) U„" (standard deviation) " % ?#™" <3A" I ˆ' (self-microemulsifying drug delivery system) ;3 73A  '"š–"3 ? 4-thiobutylamidin 6U) U„")}•¢ }".}"•"  () Triethyl citrat <"34¢3 E"š5 (transepithelial electrical resistance)  '".Y3"{".|3 U;)3;.'34&" U0>33}" H6""'"WH- —’[) 7'£¤žž"¥  ^3X) ”3 ^3X) [E).^"† (United States Pharmacopeia) Viên nén Vacrax® 200 mg H<"%^-" <-3 U;)4U"§}" Virus Varicella- zoster ©) 7)3>3 >! (World Health Organization)

v

(22 56 7 ......................................................................................................... 1 CH/NG "8NG QUAN................................................................................... 3 1.1. ACICLOVIR.................................................................................................. 3 Y)}"B«aciclovir ............................................................................ 3 |3•;" 6")7U)?3 <" Fƒ3 Uaciclovir U'."36U ˆ' ........ 7  ¬­¬—¯ ’° [ ¬ .............................................................. 20 ’ –"<-B«3 U;)?ƒ ˆ"%‰&#2................................................. 20 |3•;#Y"3 U;)?ƒ ˆ" %‰&#2#±"3 ž&."U;" ............. 21 + 5" š2&) >3 U;)?ƒ ˆ"%‰&#2#Y"-2"š'&.................. 22 ²|3•; <?ƒ ˆ"%‰&#2) 7'aciclovir #±") &."U;" .... 24 ¬’­[³ H T§´ §´ ¬µ ............................ 28 ’ –"<-•" % ?#™"B23}".}"•"  ().............................. 28 1.3.2–" –•" % ?#™")9'3 U;)......................................................... 28 ·U0.J" B«.–" –•" % ?#™"B23}".}"•"  () ............ 31 ²|3•;" 6")7U•" % ?#™"."U;")9'aciclovir ............... 35 CH/ " :; 3<   = VÀ PH/NG PHÁP NGHIÊN > ....................................................................................................................... 39  ¹¬ºH —§´ ¬º ¬» ............................. 39 U06"13šJ................................................................................................... 40  U;) .;) >U ..................................................................................... 41 ²|"B@33 X" <- .............................................................................. 41 2.2. PH§´ —¼— ¬» ............................................................... 41 2.2.1. Ph}"ƒ –ƒ" 6")7U3X" 3 F-....................................................... 41 2.2.2. Ph}"ƒ –ƒš2&) > ............................................................................ 44 2.2.3. Ph}"ƒ –ƒ.–" –36U) U„") F31E" ....................................... 47 2.2.4. Ph}"ƒ –ƒ.–" –•" % ?#™"in vivo 346".|"B@33 X" <- ... 50 2.2.5. Ph}"ƒ –ƒ3 >3%>3 X" <-B23;U &–)+"3 7).................... 53 2.2.6. Ph}"ƒ –ƒ" 6")7U.|©".J" ..................................................... 54 CH/@"BE- ;> ........................................................... 55 ­¬¬º¾¿ÀWW¬CLOVIR ............................................. 55

vi

Á/0#A"-+ 5" -2"" /"3Y&.–" –3X" 3 F-)9'aciclovir.... 55  6")7U)?3 <"3X" 3 F-)9'WHU'-2"" /"3Y&.............. 60  6")7U)?3 <"3X" 3 F-)9'WHU'-2"•"  () .............. 62 ÁÂ[Ã Ä »  H¬W WH- —’[. 68  6")7Uš2&) > Y3aciclovir ?ƒ ˆ"%‰&#2 ........................... 68  6")7Uš2&) >B6""'"aciclovir 200 mg GPKD ...................... 87 ÁÂ[à ·¬ÅÆ  H¬W WH- —’[Ç·¬ IJH¬H ÈÁ¿¬É¿¹§Ê ........................... 89 ’ ?&•–3)–)3 +"•;)9'U–345" 3Y& Y3šË"g ph}"ƒ –ƒ3Y& Y3 !3B2#A%>"36U) U„" Y3WH ................................................................. 89 ’ ?&•–3)–)3 +"•;)9'U–345" š'&B2#A%>"36U) U„" Y3WH ?ƒ ˆ"%‰&#2 ........................................................................................... 94 «,UF3-|3•;) Ì36U) F31E") &B6""'"WH —’[......... 103 ²¼ ¬¼ÍÎÏ ....................................................................... 104 3.4.1. Theo dõi hàm lE" ............................................................................ 104 3.² ž&#Ð.| Ñ'3'" ............................................................................. 107 ¼ ¬¼¬’­[³ ............................................................... 110 3.5.1.  „-.J" ƒ }"ƒ –ƒ.J" 1E"WH34&" U0>33}ng............ 110 –" –•" % ?#™"B6""'"WH —’[................................. 121 CH/"= ............................................................................... 130 ²HÈNGHIÊN »­¬¬º¾¿ÀWW¬CLOVIR ....... 130 ²HÈ ¬»  H¬W W¬CLOVIR GPKD........ 134 ²HÈÁÂ[à ·¬ÅÆ  H ÈÁ¿¬É ¿¹§Ê H¬W WH- —’[....................................... 138 ²²Hȼ ¬¼ÍÎÏ ................................................................. 141 ²Hȼ ¬¼¬’­[³ ......................................................... 141 B 7O6................................................................................146  (2YZ  [Y=\ ;E .147 3 (B -0 .................................................................................148 # 22 ............................................................................................................156

vii

 (2=-<=_ J& ^+^+ 4;6$C6aciclovir Z€ o‚G2 $M$'#G 5ƒM$6

4

J& ^+\+ 5H„'Y7 ƒ$C6aciclovir U 6'O YO2‚6$2-2

4

J& 1.3. ˆ;HY‰=$$W6aciclovir

7

J& ^+Š+ ˆ; H @  ƒ  F $W   ƒ& ‰‹  EO      A$   H $C6aciclovir

37

J& \+5. ‚M$ F ‰‹ G2  F$W

39

J& \+6. ‚M$# Hƒ9 Y62Y YD #

45

J& €+7. ‘Z $C6'O A$’“=‰'6 =$”1•3’–‚/ '?”5•EOH„'Y7 ƒ$C6–‚/”(app)

56

J& €+8. ‘Z $C6O6‰ H„'Y7 ƒ$C6–‚/

57

J& €+™. ‘Z $C6š6‰ H„'Y7 ƒ$C6–‚/

58

J& €+^_. ‘Z $C66‰ = –‚/„'U 6'O ›2 6

59

J& €+11. ‘Z $C6$M$$„0 „'Z$M$œ ;ƒM$6 =  EOH„'–‚/U 6'O  ?2 J& €+^\. ‘Z $C6$M$$„0 „'ƒ&0 „'–‚/U 6Y7 Y=

61 63

J& €+^€. ‘ Z  $C6 $M$ $„ 0  „'  ƒ& 0  „' –‚/ U 6 G  Y=

64

J& €+^Š. ‘Z $C6$M$$„0 „'ƒ&0 „'$C6–‚/U 6 'O H J& €+^. ˆW$;0 „'–‚/U 6$M$2?'O

66 67

J& €+^ž. 5  „?2?EO';HŸ$ $C6$M$' ?E$M$M‰=$ ;ƒM$6

J& €+^. "OM‰=$‰ $C6$M$' ?

69 70

J& €+^]. 5  „?2?EO';HŸ$ $C6$M$' ?$¡OM ‰=$‰ ƒM$6

J& €+^™. "O$C6$M$' ?

70 71

J& €+\_. 5  „?2?EO';HŸ$ $C6$M$' ?$W6$„0  „'ƒM$6

J& €+\^. ˆ;HŸ$ $C6?–‚/G$EO6 ƒY62'O (/–

72 73

viii

J& €+\\. "Omàng bao GPKD ƒ&2M

74

J& €+\€. (G0'–‚/ &¡ EO'O Y62ƒ6$6

74

J& €+\Š. (G0'–‚/ &¡ !?Y62GPKD $W6$„0 „' khác nhau

75

J& 3.25. ‚M$'W$$C6Y;$

77

J& €+\6. ‚M$Y‹ ;$

77

J& €+\7. Tƒ  '

78

J& €+\8. ¢H= GF Y7 ƒ3H$;$&EOO'= –‚/$C6? bao GPKD

79

J& €+29. (G0'–‚/ &¡ !?Y62 GPKD

80

J& 3.30. ‘Z $C6$M$Y;$$M$Y‹ ;$

81

J& €+€1. ¢U &  $H GF'@'¥,¦2G'€+^

86

J& €+€2. ˆ;HŸ$ $C6?–‚/)(¢<Y62›2›2$# W$H

86

J& €+€3. (G0'–‚/ &¡ !?Y62 ›2$# W$H

87

J& €+€4. ( G0' –‚/ & ¡  ›2  6 ! ? Y62 EO EF 6  GPKD J& 3.35. ¢U &M M;œ @ O'= ACV ƒG; Y;ƒ#

88 90

J& €+€6. ‘Z $C6H$;H=M‰=$‰   „$?2EO; Y@$A$$C6?–‚/

91

J& €+€7. ‘Z $C6H$;¨M?  „?2?EO$„= ? YO2$

92

J& €+€]+ ˆ;HŸ$ EO‰>ƒF $ ©?–‚/

94

J& €+€™. (G0'–‚/ &¡ $C6$M$' ?ˆ5^3ˆ5\3ˆ5€3ˆ5Š

95

J& €+Š_. (G0'–‚/ &¡ !$M$' ?–‚/)(¢<Y62E; khí vào khác nhau

97

J& €+Š^. (G0'–‚/ &¡ !$M$' ?–‚/)(¢<Y62EM „ khí phun khác nhau

98

J& 3.42. ( G0' –‚/ & ¡  ! $M$ '  ? –‚/ )(¢< Y62 E ;  F $6# ƒ ƒM$6

99

J& €+Š€. (G0'–‚/ &¡ !$M$' ?–‚/)(¢<Y62EH$;  ‰D$Y62ƒM$6

100

ix

J& €+ŠŠ+ ‚M$# Hƒ9 ƒY62'O )(¢<Y YD #

102

J& €+Š+ "F $ ©$C6?–‚/)(¢<

103

J& €+Š6. "F $ © $C6viên nang ACV 200 mg GPKD

104

J& €+Š7. (G0'–‚/$?$C6$M$' EF6 =$Y&2U &Z@  ƒ2¡6$„H$

105

J& €+Š8. (G0'–‚/$?$C6$M$' EF6 Y&2U &Z@ ƒ>$ 105 J& €+Š9. 4; hoà tan $C6 viên nang ACV GP¢<›2‰ªZ@ ƒ2¡6 $„H$

108

J& €+50. 4;2O6$C6EF6 –‚/)(¢< ›2‰ªZ@ ƒ>$

109

J& €+51. ‘Z $C6 ' G ? 7'GR  6 $C6–‚/

111

J& €+52. " U 6  6œ ;–‚/G2   EO‰ $$

111

J& €+3. 4; $C6  $ ©

112

J& €+4. «M$D ?D= ‰

113

J& €+5. 4; 3;Ÿ?G2  O

114

J& €+6. 4; 3;Ÿ?ƒM$ O

115

J& €+7. (G0''?

116

J& €+8. 4;¬D$C6‰  ‰D$–‚/$ ©Z; 6 ž 

117

J& €+9. 4;¬D$C6'   6 €$ ƒ­# – rã

118

J& €+60. 4;¬D$C6'   Z; 6 5 

118

J& €+61. 4;¬D$C6'   Y&2U &Z- 40oC

119

J& €+ž2. 4;¬D$C6' 6 ¨¯G2 6 2- 6'›G6 \Š 

120

J& €+63. 5O'= EOG0' –‚/ &¡ ›2 6$C6$M$ H$ 121  F$W *¢< J& 3.64. ,œ ;–‚/”μg/ml•G2   $¡6 ƒ H @ viên KT 122 J& €+ž5. ,œ ;–‚/”μg/ml) G2   $¡6 ƒ H @ EF/– 123 J& €+ž6. ‚M$# H‰=$; A$G  Y$C66EF/–EO¢"

124

J& €+ž7. J& –,±/–  $$M$# H‰=$; A$$C6EF¢"EO/–

124

J& €+ž8. ,œ ;–‚/”μg/ml•G2   $¡6 ƒ H @ viên TT 126 J& €+ž9. ,œ ;ACV (μg/ml•G2   $¡6 ƒ H @ viên KT 126 J& 3.70. ‚M$# H‰=$; A$G  Y$C6\EF""EO¢"

127

J& €+71. J& –,±/–  $$M$# H‰=$; A$$C6EF""EO¢"

128

x

 (2 Z `< a  Hình 1.1.

4œDœ ;‰=$$„G2 'M ›2 6$C6‰? GPKD so E‰? U $

21

Hình 2.2.

Jƒ $M‰A$'# Y¦G6³

42

Hình 2.3.

*œ$M$ 62?YO2$?–‚/Y  M¨M?

44

Hình 3.4.

‘Z $C6 O6‰ ƒ&0 „'$C6–‚/

57

Hình 3.5.

4œDY7 ‰-ƒ&0 „'$C6–‚/U 6'O  ?2

60

H×nh 3.6.

BiÓu ®å thÓ hiÖn møc ®é lμm t¨ng thÊm ACV cña c¸c chÊt t¨ng thÊm

62

Hình 3.7.

‘ Z  $C6 $M$ $„ 0  „'  ƒ& 0  „' –‚/ qua Y7 Y =

Hình 3.8. Hình 3.9.

63

‘ Z  $C6 $M$ $„ 0  „'  ƒ& 0  „' –‚/ qua trung bì =

65

‘Z $C6$M$$„0 „'ƒ&0 „'–‚/U 6'O H

66

Hình3.10. 4œDY7 ‰-H$; &¡ –‚/!?Y62GPKD $W6$„ 0 „'ƒM$6

76

Hình 3.11. ˆŸM$C6´ž›2ƒH= ¶‚EO(/(

82

Hình 3.12. ˆŸM$C6´Š›2ƒH= ¶‚EO'6 ››6G6

83

Hình 3.13. ˆŸM$C6´]›2ƒH= ¶‚EO2?$„¡6‰·2

84

Hình 3.14. ˆŸM$C6´]›2ƒH= ¶‚EO"¶‚

84

Hình 3.15. ˆŸM$C6´]›2ƒH= ¶‚EO<J(

85

Hình 3.16. 4œDY7 ‰-H$; &¡ –‚/ !?Y62theo $# W$H 87 Hình 3.17. (G0'–‚/ &¡ !?Y62và viên nang GPKD

88

Hình 3.18. *œUui trình YO2$?–‚/Y  M¨M?

93

Hình 3.19. ¢&0  &¡ –‚/ $C6 $M$' ?=$Y62E$M$7 $ ‰D$Y62ƒM$6

96

Hình 3.20. ¢&0  &¡ –‚/ $C6 $M$' ?=$Y62Z$M$;khí vào khác nhau

97

Hình 3.21. ¢&0  &¡ –‚/ $C6 $M$' ?=$Y62EM „ƒ  phun khác nhau Hình 3.22. ¢&0  &¡ –‚/ $C6 $M$' ?=$Y62E; F 

98

xi

$6# ƒ ƒM$6

100

Hình 3.23. ¢&0  &¡ ACV $C6 $M$' ?=$Y62EH$;  ‰D$Y62ƒM$6

101

Hình 3.24. 4 œU  MGDG  YEO$7‰>2M’–‚/G2 EF 6 $C6#^$?2EY6 ƒY&2U &Z@ ƒ>$

106

Hình 3.25. 4 œU  MGDG  YEO$7‰>2M’–‚/G2 EF 6 $C6#\$?2EY6 ƒY&2U &Z@ ƒ>$

106

Hình 3.26. 4 œU  MGDG  YEO$7‰>2M’–‚/G2 EF 6 $C6#€$?2EY6 ƒY&2U &Z@ ƒ>$

107

Hình 3.27. )%‚.{-$U U0>33}" 34"

110

Hình 3.28. *$ƒ¯œ'   G $¡6$ ©–‚/Zœ ;11±¸

110

Hình 3.29. 4 $ ©–‚/G2   $¡

112

Hình 3.30. 4œDY7 ‰- &¡ EG2$C6$M$ H$ F$W *¢<

121

Hình 3.31. 4 $2 œ ;-  6G  Y$C6\ H$¢"EO/–

123

Hình 3.32. 4 $2 œ ;-  6G  Y$C6\ H$""EO¢"

127

1

56 7 ž4ƒž• •-ƒ1ž, 12 1&Y B4U• -'" B@3 ) F3 # 34U0«" W[Ó 3 " %‚ •" 346")}3 ^% ԃ.«U%<"3 U@"1E•Õƒ –334^"3 2" š<" <" -™" 4|ƒ#&virus Hž4ƒž•12-|3š<" ƒ ©š>".E)35-3 F0¢ - 80 % dân châu ÂUÓ3Ì1<" ×-¢) /U¼)Ñ")'& }"" «U46" £34" Eƒ•?03 'B2 50 £34" Eƒ•" "&")ˆ16"U'.>"B4U•"20 ž&3©) 7)03>3 >! ‡Ø ÙÓ3Ì1<hž4ƒž••" #™) <".7" 2"3 734&"•;)–)š<" 1/0U' ." 35"  #™) "20 "'0 <"  B6- -2" "Ú& do virus ž4ƒž• ">U % +" .E).«U34J3 5 £š<" " /"36"ƒ –3B2¥ £š<" " /"3–ƒ –3•Õ3Û vong [52]. Aciclovir 12-|3#$") F33©" Eƒ)9'')d nucleosid - guanosin có tác #™" -Y"  B2 ) (" 1() 346" )–) B4U• /0 š<"  ¢ " š'& {- Herpes simplex 1&YB21&YÓ Varicella- zoster, Epstein-Barr và Cytomegalo. Ngoài ra #E)) F3"20 )Ñ")ˆ3–)#™"7)) >B4U•B6-'"ACV 7)) >) ("1() U–345" •" 3©" EƒW[)9'B4U•% ) œ",/-" @ƒB2&3>š2& [69], [3]. Tuy nhiên 3 U;) )ˆ3 '"š–"3 ?""‡-Ù"6"">U#±"#Y" 3 U;) U !) 3 5 ƒ ? U;" " «U 1S" 34&" "20 ‡²- 1S"ÙÓ /0 " «U ƒ «" ƒ 7)) &š<" " /"Ó )9'WH% +"3 ^#U0345 "{".|3 U;)-&"-U;"3Y"}3–)#™"#&3 U;) )ˆ.|3'"34&")?"!) 1$"#SU.«U Y") >Ó1Y)ˆ3X" 3 F-%‰-[13]. HFƒ3 U3 U;)U'."36U &–) @-B2% +" &2"3&2"‡’[."U;"3D.>"20%) [69]. ^% ) ƒ ™)" Þ" Y") >%^346"Ó34&" }") ™)"-U'.Ú)ˆ" «U" 6")7U )?3 <"3X" 3 F-B2š2&) >)–) <%^-•&–3?ƒ ˆ"WH" Ë-)?3 <" ’[ )9' #E) ) F3 "20 U0 " 6", 346" 3 > ! -! )ˆ -|3 Ú" Flamel Technology •?" ,UF3 B6" ACV GPKD ‡š<3 #E) ž"B4Ù –) )} •¢ 34&" "!) <" "'0 B$" ) Ì •?" ,UF3 )–) #Y" 3 U;) U !) ) 7' WH "  viên "‰"Ó 3 U;) -ß — S" 1!" )–) #Y" 3 U;) )9' WH 346" 3 J 34" 12 " @ƒ "&YÓ) ')ˆB6"GPKD U)SUB«•Û#™")–)#Y"3 U;) ) 7'ACV là 4F3 1!"Ó " F3 12 " Þ" .E3 )ˆ #J)  š<"  }" "Þ' 34&" " «U 34" Eƒ

2

aciclovir ƒ ? .E) #±" 3  '" #2Ó BX #™ .«U 34J .^ -×" #J)  % +" 3– ƒ –3ž4ƒž••-ƒ1ž,ƒ ?#±"3 U;)3 –" &Ô)#2 }"H5B@0B<)" 6" )7U35-4'#Y"3 U;)U;"GPKD có SKD ca&Ó)ˆ3 ^7"#™"B2&3 A)3×" •?",UF312BF".«)Fƒ3 >3Ó)ˆ‚" ã'34&"1ã" BA)" 6")7UB2•?",UF3 #E)ƒ „- ÁUF3ƒ –33D3 A)3>346"Ó) œ"3+3>" 2" bc$)d*ef+gjke$lvà mo*$c)op)*$q$rst*cviên nang aciclovir }oest*cq~ksj) B!các -™) tiêu sau: 1. BO2$ =$ viên nang aciclovir 200 mg GPKD ^\ . 2. 4M M*¢<$C6EF6 aciclovir GP¢<YO2$ GF; E   '. ^3 A) <"-™)36U.«4'Ó1U@"–"š'&{-)–)"|#U"•'U 1. ‚& „'$C6–‚/+ 2. « ‰> $# W$YO2$EF6 –‚/\__' )(¢<+ 3. « ‰> U GYO2$EF6 –‚/\__' )(¢<ZU '#Š___ EFEO@¨ „F $ ©$„= + 4. 4M M;¬D+ 5. 4M Mƒ&‰‹ viên nang ACV 200 mg GPKD trên chó.

3

CH/"8E 1.1. ACICLOVIR 1.1" " %)e‚ƒ*c„…aciclovir     

+"3 7)ƒ /"3Û 18 H 11 N 5 0 3 ’ ;1E"ƒ /"3ÛÓ 6"% &' ()-amino-9[(2-hydroxy ethoxy)-methyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6on [69], [1]. 

    Aciclovir )ˆ)–)3X" ) F31‚ ˆ'•'U[1], [69], [13]: - DY"š|3%>33" -2U34", X33'"34&""!)Ó4F3ít tan trong alcol, tan 3A #& 34&" )–) #U" -+ #-ž3 01 •U1ä&,i#Ó 3'" .E) 34&" #U" #J)  %«-B2')#1&Ú"|3'")9'WH34&""!)3DÓ.>"1,6 mg/ml ¢ " <3 .|  - 25 o B2 Ó -”-1 ¢  o B2 ƒ ™ 3 U|) B2& ƒ -+ 34"‡š?"Ù - RFt b«n vÞ"Ó34&"-+34ng ki«m ©".J"  }"34&"-+34ng acid. -  <3.|"ˆ") ?0% &?" oÓ•'U.ˆšJƒ /" 90. - Aciclovir )ˆ Ë"•;ƒ /"10 pKa 1 = 2,41 ± 0,27 pKa 2 = 9,06 ± 0,88 -  ž&ƒ /"1&Y•" #E) ()ÓWH3 U|)" ˆ-[13] )ˆ3X" 3 F-%‰-

4

   aciclovir !"# o $ % & $'( )*+ 

,[13] STT

pH

‡}ˆ*‰&cŠ&‹Œ

1

1,2

> 3,5

2

4,5

~ 2,6

3

5,8

~ 2,3

4

6,8

~ 2,4

5

7,4

~ 2,5

 1.2. H-/ %0&4,+&5 aciclovir 6,%7  507-2 [13] STT

pH

,p}$Ž&g)+q)l*‰# app , 10-6 cm/s)

1

7,4

0,12

2

7,4

0,25

3

7,4

0,43

4

-

1,08

5

6,8

1,26

6

6,5 và 7,4

2,00

"9':;   - SKD 3 ž&."U;"3 Fƒ B2% +"©".J" Ó% &?"20% 7)" % +"12-?"  ¢".>" Fƒ3 U3 U;) [3], [69]WH.E) Fƒ3 U) 90>U 3 ž&)}) >% U>) 3–"3 ™.|"Ó Fƒ3 U) @- và không hoàn toàn [13]. -  '".Y3 max •'U% U;"12Ó– [69]. - — /"š;aciclovir ƒ /"š;34&"#J) )}3 ^B2)–))}U'"" "Ú&Ó 3 @"Óƒ ©Ó4U|3Ó'"Ó1–) Ó)}Ó3Û)U"Ó"6--Y)Ó#J) /-.Y&Ó"!)-3Ó3 90 3" #J) Ó#J) "Ú&390{".|34&"#J) "Ú&390.Y33!i 50 £"{".| U0>3 3}"¹6"%>3ƒ4&3ž"3 FƒÓ% &?" % (9 - 33 £Ù U;)U'.E)nhau 3 'B2ƒ /"š;34&"•Þ'-ëFƒ3 UWHU'#'•'U% š+3 "4F3X3, 3U0" 6"% ?"" Fƒ3 U#E)) F3)ˆ3 ^3"16"% 3 '0.©3 2" ƒ S" )+"3 7)3 U;)[1], [3], [69].

5

-  U0^" ˆ'B23 ?34D î— S"1!"3 U;).E).2&3 ?U'3 @"#!#Y"% +"š>".©9carboxy methoxy methyl guanin 12 ) F3 ) U0^" ˆ' .–" %^ )9' aciclovir, ) >-% &?"² £3©"1E"3 U;)3 F034&""!)3^U[69]. î '"š–"3 ?Çš<" " /")ˆ) 7)""3 @"š5" 3 "Ó3  '"š–"3 ?)9'WH% &?"2-Ó¢34ï•}•" 12²Ó)Ñ"¢š<" " /" •U03 @n mYn t 1/2 ðñÓ [3], [69]. <=> =': - Aciclovir 12-|3) F33}"3A"U)1ž&•#Ó)ˆ3–)#™") ("1()346"3> š2&" ×-B4U•ž4ƒž•WH)ˆ3–)#™"% –"1YH typ 1 và typ 2, VZV, EBV, Cytomegalo [3], [69]. - ^ )ˆ 3–) #™"Ó aciclovir ƒ ? .E) ƒ &•ƒ &401 ˆ'Ó 1S"  #& 3 0-#"%0"'•ž.Ô) š2&B@3) 9.^3Y&3 2" #$",UF3#ƒ &•ƒ '3B2 34ƒ &•ƒ '3¼1A))9'3 0-#"%0"'•ž¢H-Y" % &?" }"1S"•&B! ž"ò0-)9'3>š2&B@3) 9nên aciclovir .E) &Y3 ˆ' SU" ) ("1()34&" )–)3>š2&" ×-HAciclovir 34ƒ &•ƒ '37)) >3©" EƒW[B4U•B2•A " /" 16" )9' B4U• -2 % +" ?"  ¢" 5 .>" ) U0^" ˆ' )9' 3> š2& š5"  3 " [3], [69]. ? @;

Aciclovir .E)) Ì.J" .«U34J34&")–)34" Eƒ•'U - «U34J% ¢.SUB2#Aƒ Ñ"" ×-H30ƒB230ƒ¢#'Ó"6- -Y)Ó3 S" %" B2•" #™)ÓB6-"Ú&#&H [3], [69]. - «U34J" ×-ž4ƒž•ò&•3ž4)Fƒ3X" ¢-3Óƒ ©, 3 S"%" [3], [69]. - «U34J% ¢.SUB23–ƒ –3 ž4ƒž••" #™) [3], [69]. - [A ƒ Ñ" B2 .«U 34J " ×- B4U• ¢ " •U0 ?- -×" #J) Ó )F0  ‰ƒ)}U'"Óš<" 3 90.@U [3], [69].

6

A /  @;

B C  $  -  ;") Ì.J" ) &" Þ"š<" " /"-$")?-B!3 U;) [3], [69]. - Th@n tr(ng v!i bt t9a aciclovir trong th@n [3], [69]. #=> + % %,/

Aciclovir có th^ gây ra m|t s; tác d™ng ph™ sau: - Có th^ gÔp bu{n nôn, tiêu ch?0Ó"+"Ó.'Uš™ng, n©i ban, các ph?n 7ng v« thS"%" " ) ˆ"-Ôt, ?o giác, bu{n ng9 [3], [69]. - ng tiêm truy«"3ã" -Ych có th^ gÔp các ph?n 7"" B6-ÓB6- 3ã" -Ych ¢ vJ trí tiêm [3], [69]. - Kem bôi: Có khi gÔp c?m giác nóng bŽng hay nhói nhë ¢ vJ trí bôi kèm 3 ž&š'".Ž nhë [3], [69]. D'( =E  WH .E) #±" 34&" .«U 34J )–) 34" Eƒ š<"  #& H U' )–) ."% –)" 'U" 34'-3Óš+3Y) ÷ÓU;" &Ô)36-3ã" -Y) 34&")? ƒ Ñ" B2 .«U 34J š<"  ž4ƒž• [Y" 3 U;) 36- 3ã"  -Y)  .E) •Û #™" .^ .«U 34JB6- "Ú& #& H ¢ )? " š5"  3 " B2 " Þ" " •U0 ?- -×"#J) Ó)–)34" Eƒ" ×-H &Ô)HøH¢3 S"%" 34U"}"Ó"| 3Y" &Ô)š<"  ž4ƒž•"Ô"¢)–)"6--Y)[69]. Tuy nhiên, •Û#™"WH34&".«U34Jԃ-|3•; Y") >"  Fƒ3 U WH U' ." 36U ˆ' ) @-Ó ƒ ™ 3 U|) B2& 1«UÓ % +" ©" .J"  B2 hoàn 3&2"’ &?"¥£1«UU;"šJ3 ?34DU'ƒ /"[13]Ô)#±B@0 ."U;" B$".E)) Ì.J" " «U }"."36-#&"""D'.E)"U0)}/0viêm, B6-3ã" -Y) ¢BJ34X36-Ó36-3ã" -Y) " '" )ˆ3 ^/04'%>339'WH¢ 3 @"4" Eƒš+3Y) ÷Ó Fƒ3 U3 U;)4F3) @-|3•;" 6")7U) & 3 F0)–)3 U;) š+"&2#') 7'WH)S"%>3 Eƒ3 6-) F33"3 F-[48]. ’ +"."#±""2&¢346")ˆ 
7

FI -/0& =': aciclovir –)#Y"š2&) >)9'WH% –.'#Y"" ")ˆ-Ô3346"3 J34")? 34&""!))I"" 346"3 >! SU >3B$"12)–)#Y"š2&) >U!)  1.3. I -/0& =': aciclovir STT

=),}s‚•e

%*cgjke$l

1

Herpevir

2

Vitrazolin LL Kem

3

Zovirax

4

Zoraxin

5

Aciclovir Stada

Viên nén

j&‹‚•*c

$jpr*–+Ž}

200 mg

Sanofi Synthelabo VN

5 %, tuýp 5g

+"30[—ØU>

Viên nén Viên phân tán ÷"#J) Kem ß34'-3 |3ƒ '36- Viên nén Kem

200, 400 và 800 mg 200, 400 và 800 mg 250 mg/5ml, chai 125 5 %, tuýp 2 g 3 %, tuýp 4,5 g 200 mg/5ml 200, 400 và 800 mg 5 %, tuýp 2g và 10g

Viên nén Kem

200 và 800 mg 5 %, tuýp 2g, 5g

Stada –VN Samchully Pharm

6

Vacrax

Viên nén Kem

200 mg 5 %, tuýp 5g

7

Hutevir

Viên nén

200 mg

Glaxo SmithKline

Valor Pharmaceuticals

Hutecs Korea

8

Aciclovir

Viên nén

200 mg

Pharmaceutical Sinil Pharmaceuticals

9

Herpex

Viên nén

200 mg

Torrent Pharmaceuticals

10

Genvir

Viên GPKD

600 mg

Flamel Technologies

1.1""(‡}p*c$)d*ef+er)}$),*$Ž—}$+aciclovir ˜+ˆm‚™*c})d+$šˆ ACV )ˆ3X" 3 F-%‰-Ó3 /"#SUB2)ˆ% ;1E"ƒ /"3Û3 Fƒ‡ùÙ "6".E) Fƒ3 U) 90>UU'% ž ¢16"š2&[55], [66]Ó) Ì) >--|33û1< 4F3" Ž•&B!các ." Fƒ3 U% –), #&.ˆ’[."U;"3 FƒB2% +" ©".J" [69].  &.>""'0Ó)ˆ% –" «U" 6")7U.E)3 A) <"B!-™) .X) )?3 <"’[."U;")9'WHš'&{-3©" Eƒ)–)3«"#E)) F3 &Ô)áp #™"%†3 U@3)+"" < <".Y.

8

 &J =':  Các 3«"#E)) F3 )9'WH3 ".E)3Y&4'B!-™).X) 3 '0.© 3X" ) F31‚ ˆ')9'#E)) F3 "20.^)?3 <".|3'"B2% ?""3 F-U' "6--Y)."36U ˆ'Ó12-3"’[."U;")9'WH. «" #E) ) F3 D,E-poly(N-2-hydroxyethyl) - DL- aspartamid -Osuccinyl aciclovir .E) '--&"'  B2 )–) )|" •A [41] 3©" Eƒ )ˆ % ? ""3'"3A#&34&""!)¢" <3.|ƒ Ñ"B2©".J"  }"WH4&")–) -+34".<-ƒÓüÓB2Ó3«"#E)) F3 šJ3 90ƒ /"?ƒ ˆ" succinylaciclovir và ACV. D!3–).|")9')–)ž"ò0-34&")}3 ^, 16"%>3 ž•3ž)9' -succinylaciclovir šJ3 90ƒ /"34!)36" ?ƒ ˆ"WH. Các tác ?.Ú) 7"-" .E)’[)9'WH•'U% U;" '036-3ã" -Y) 3 Ž .«U)'& }"#Y"WH3A#& «"#E)) F3 PEG- Valaciclovir 2 .E)ø')) "'B2 )–) )|"•A [86] 3©" Eƒ3'"3;334&""!)Ó©".J" 34&")–)-+34".<-ƒÓ²üÓ và Ó4&" U0>33}"B2#!3–).|")9'D- 0-&340ƒ•"‡-|3ž"ò0- 3 90ƒ /"ƒ4&3ž")9'3U0>"3™0Ù34&"-+34".<-ƒ 8, 3«"#E)) F3 šJ 3 90ƒ /"?ƒ ˆ"WH3A#&.  B@0)ˆ3 ^•Û#™"3«"#E)) F3 này .^)?3 <" Fƒ3 UWH3 ž&."U;". Ngoài ra, !"" 6")7U3©" Eƒ)–)3«"#E)) F3 este )9'WH B!')#'-".^3"B@") U0^"U'"6--Y)4U|3 " –1A))9'3«"#E) ) F3 B! )–) ) F3 B@" ) U0^" —þ— B2 —þ— .E) " «U " 2 " 6" )7U khai thác. Các 3«"#E)) F3 3©" EƒL-Valin-ACV và D-valin-WH.Ú3" Fƒ 3 UWHU'"6--Y)– 1S"3 ž&)}) >34U"'"B@") U0^"ƒžƒ3#. Sau khi .E)B@") U0^"U'-2")–)3«"#E)) F3 "20" '" ) ˆ".E) 3 90ƒ /"?ƒ ˆ"WHB2)–)')#'-" [45]. Valaciclovir là ž•3ž)9'WHB2')#'-"¹-B'1")ˆ’[."U;" Fƒ– 1S" ACV [27], [69]. Valaciclovir 12)}) F3)9')–)) F3B@") U0^" peptid (PEPT1 và PEPT2) nên 12-3 '0.©)}) > Fƒ3 UWH#$"3!12- 3" ’[ ." U;" )9' WH [38] U0 " 6"Ó " E) .^- )" š?" )9'

9

HWH 12 )ˆ .| ©" .J"  34&" "!) 4F3 %‰- "6" %  š2& ) > )–) ) > ƒ „- 3 U;)1Ž"ԃ" «U% ˆ% " 6")7U)9' 4'"ž4& þB2)–))|"•A [43] ) &3 F0HWHšJƒ /" 90" '" ) ˆ"¢ƒ S".SU4U|3"&""6"’[ ."U;")9'3 U;)) Ì.Y3% &?"²Ó %. Val-valaciclovir ©".J" 3;3B2)ˆ.|3'"34&""!))'& }"WH|3 •; tá)?.Ú) 7"-" .E)HHWH12-3"’[."U;")9'WH 16"% &?"1S" [54], [70]. Các 3«" #E) ) F3 dipeptid L-Valin-L-valin-aciclovir, L-valin-D-valinaciclovir và D-valin-L-valin-aciclovir .E)'11U4ÅB2)|"•A[71] ) 7" minh .«U)ˆ–1A)B!—þ—nên 3"3 F-WHU'-2"3>š2&')&-2 theo 3 73AL-valin-D-valin-aciclovir > L-Valin-L-valin-aciclovir > Valaciclovir > D-valin-L-valin-aciclovir. Các 3«"#E)) F3 L-alanin-ACV, L-serin-ACV, L-isoleucin-ACV và Lvalin-ACV .E)’'34''##'B2)|"•A[50] ) 7"-" )ˆ–1A)B!)–) ) F3 B@" ) U0^" ')# '-" )I" "  )–) ) F3 B@" ) U0^" ƒžƒ3# )9' 3> š2& Caco-2. Các 3«" #E) ) F3 này .E) ) U0^" " '"  ) ˆ" 3 2"  WH %  ) U0^" ˆ'1S".SU¢4U|3B2'" ’>3U?" 6")7UB«% ?"" Fƒ3 UU' ."36U ˆ') U|3 ) &3 F0L-serin-ACV và L-valin-ACV )ˆ#<"3X) #! .")&"‡WÙ)'&% &?"Fƒ1S"•&B!WH‡p<0.05). C max )9'Lserin-ACV (39 ± ÿÙ34&" U0>33}")'&Fƒ1S"L-valin-ACV và 15 1S"WH B@0)–)3«"#E)) F3 ž•3ž)9'')#'-"B2WH.Ú12-3" Fƒ 3 U WH 3 ž& ." U;" ’>3 U? " 6" )7U )Ñ" ) & 3 F0 )ˆ 3}" U'" 3;3 Þ' % ? "" 3 F- )9' )–) 3«" #E) ) F3 " 6" )7U U' -2" 3> bào Caco-2 B2–34JW•'U% U;". «"#E)) F3 squalenoyl-aciclovir ‡3Y&š¢16"%>3Þ'')#1,1’,2-trisnor-squalen và ACV) .E) '4ƒž34&   B2 )|" •A [65] ) 7" -"  có 3}" 3–) -Y"  B! -2" •"  () " F3 12 %  .E) " B! ) F3 -'" liposom. 4&")–)" 6")7U3Y&3«"#E)) F3 3 5 !"" 6")7U3Y&ž•3ž B!')#'-"¹-valin .E)3 A) <"" «UB2%>3U?" 6")7U.Ú) 7"3Ž

10

34^" B(" 7" #™" )9' )–) 3«" #E) ) F3 "20 <" "'0Ó 3«" #E) ) F3 HWH .Ú .E) –ƒ #™" 34&" 3 A) 3> .«U 34J B2 .E) ) 7" -"  )ˆ ’[ ."U;"©".J" B2)'& }"WH[69]. KL=>    N  % Û#™")–)) F33"3 F-.^)?3 <"3X" 3 F-)9'WH12-|3š<" ƒ –ƒ.E)" «U" 2% &' ()B@"#™"34&")–)" 6")7U)?3 <" Fƒ3 U WHU'"6--Y) —'4%  B2 )–) )|" •A [58] " 6" )7U ?"  ¢" )9' "'34 glycocholat (NaGC), ba acylcarnitin là palmitoyl-DL- carnitin clorid (PCC), DL-octanoylcarnitin clorid (OCC), DL-stearoylcarnitin clorid (SCC) và micel ÷" Eƒ )9' -U; -@3 B! 3D" ')01)'4"3" 16" Fƒ 3 U WH U' "6- -Y) -IB23D".&Y"."36U &–) U|3‡3–342"Ó ÷"342"346"Ó ÷"3ràng #!B2 {342"Ó.Y342"Ù–)) F33"3 F-% •Û#™"46"4Õ)?3 <" % +".–"%^% ?"" Fƒ3 UWHU'."4U|3Ó B2 &2"3&2" % +"?"  ¢"3! Fƒ3 UWHU'"6--Y)-IU0" 6"Ó#U"#J)  -)ž1 ÷" Eƒ)9'' B!—B2B! 1Y12-3".–"%^% ?"" 3 F- WH U' "6- -Y) .Y 342" B2 -IÓ -)ž1 ÷" Eƒ ' -OCC làm 3"" ë Fƒ3 UWHU')? '."346"’ •Û#™"#U"#J)  ÷" Ep micel NaGC-— < •; 3 F- š^U %>" )9' WH ‡)-”•Ù U' "6- -Y) 3" 3 ž&3 73A•'U"6--Y)-I‡Ó²± 0,62.10-5) > tá tràng (6,82 ± 0,30.10-5) > ÷"342"#!B2 {342"‡Óñ ± 0,08.10-5Ù.Y342"‡Ó² ± 0,14.10-5) > ÷"342"346"‡Ó ± 0,22.10-5Ù34&"%  <•;3 F-š^U%>")9'WH%  % +"•Û#™") F33"3 F-1Y3"3 ž&3 73A tá tràng (2,49 ± 0,44.10-5) > ÷"342"346"‡Ó²± 0,03.10-5Ù ÷"342"#!B2 {342"Ó.Y342"B2 "6--Y)-I‡Ù«U"20)ˆ3 ^?3 X) 12#&"'3410)&) &1'312-3" .| 3'" )9' ')01)'4"3" #! #Y" -)ž1 B2 % ? "" )? 3 <" Fƒ 3 U ƒ ™ 3 U|)B2&-7).|3 /""!)B2 .|#2) U÷)'4š&")9')–)')01)'4"3"’>3 U?" 6")7U) &3 F0-)ž1 ÷" Eƒ-U;-@3– acylcarnitin có th^•Û#™" .^)?3 <" Fƒ3 U)–)) F33 F-%‰-U'"6--Y) ÷ JU0«" '"[8] .Ú" 6")7Uš<"ƒ –ƒ)?3 <"3X" 3 F-)9' WH U' -2" 3 „- 3X)  šË" )–) ) F3 3" 3 F- -hydroxypropyl E-

11

)0)1&#ž,34"Ó "'34 #ž&,0) &1'3Ó "'34 1'U401•U1ä'3Ó ')# 3')34) B2 )–) 1&Y ¤žž" ’>3 U? ) & 3 F0 -hydroxypropyl E-)0)1&#ž,34" ‡3Ì 1<  •& B! ACV), natri deoxycholat (5 %), natri laurylsulfat (1 %), acid tactric (5 %) làm 3"3X" 3 F-WH3}"3A" 'U‡Ó1S"Ù7).|3 F-)9'WH3")'& " F3‡Ó1S"Ù% •Û#™") F33"3 F-12¤žž"¥3Ì1< £•&B!WH  ' —B2)–))|"•A[66] .Ú" 6")7U12-3"3X" 3 F-)9'WH U'-2"3>š2&')&-2 B2[’‡3>š2&3 @") ˆ'#"-['4š0ÙšË")–)  •Û#™")–)) F33"3 F-#-ž3 01E-cyclodextrin, chitosan hydroclorid và natri laurylsulfat (NaLS Ù.}"1ï '0%>3 Eƒ –34JTEER (.<"34¢3 E"š5Ù )9')–)-2"3>š2&.E).&.^.–" –-7).|16"%>3¢% ž ¢16"š2& ’>3U?" 6")7U) &3 F0% )ˆ-Ô3)–)) F33"3 F-.}"1ï '0%>3 EƒÓ – 34J þþÅ ?- -Y"  •& B! š'" .SU ) 7" 3Ž )–) ) F3 3" 3 F- "20 .Ú 12-"!1Ž"16"%>3% ž ¢16"š2&X" 3 F-)9'WH3".–"%^% )ˆ -Ô3) F33"3 F- % dimethyl E-cyclodextrin, 0,5 % CH và 0,015 % NaLS .Ú12-3" <•;3 F-š^U%>")9'WHU'-2"3>š2&')&-16"3}" 7"ÓÓ1S"B2U'-2"3>š2&[’3}"7"12Ó²B2¥1S"’  %>3 Eƒ)–)) F312-3"3 F-Ó <•;3 F-WH3"16".–"%^•&B!%  #±" 46" 4Õ 3D" ) F3  % dimethyl E-cyclodextrin + 0,5 % chitosan hydroclorid; 5 % dimethyl E-cyclodextrin + 0,015 % NaLS; 0,5 % chitosan hydroclorid + 0,015 % NaLS 1S"1E312-3" <•;3 F-š^U%>")9'WH U'-2"3>š2&')&-ÓÓ1S"B2U'[’ÓÓ1S" ¹Už"&  B2 )–) )|" •A [53] .Ú 3>" 2"  " 6" )7U 12- 3" ’[ ." U;" )9' WH šË" )–)  3Y& ƒ 7) WH B! E-)0)1&#ž,34" — 7) aciclovir-E-)0)1&#ž,34" ‡Ù B2 ÷" Eƒ 3Ì 1<  :  WH B! ƒ 7) Eƒ #! #Y" ÷"#J) "!).E).'B2&."36U ˆ') U|3Sprague-Dawley B! 1«U3}".}"WH-”%")&"š^U#×""{".|3 U;)34&" U0>33}"3 ž& 3 '") &3 F0ƒ 7)B2 ÷" EƒWH- ƒ 7))ˆ’[)'& }"% #±"46"WH ž4ò1%"ž W B2 )|" •A [55] .Ú .–"  – ?"  ¢" )9' ) 3&•'" 1U3'-'3B2'4š&-ž4.}"1ï '0%>3 EƒB!þ[W– Na 2 3!% ?""3 Fin vitro )9'WHU'1!ƒ3>š2&')&-2 và in vivo qua ."36U ˆ') U|3

12

’>3U?" 6")7U3 U.E)) &3 F0) 3&•'"glutamat (1 £Ù12-3"3 F- aciclovir U'3>š2&')&-²Ó1S"Ó ÷" Eƒ) 3&•'"1U3'-'3‡ %) / EDTANa 2 (0,01 %) và chitosan glutamat 3 £12-3"3 F-1S"1E3²ÓB2Ó²1S"‡ƒ ù ÓÙ H<) ,–) .J"  – 34J þþÅ )9' 1!ƒ 3> š2& ')&- 34!) B2 •'U 3hí " <-) &3 F0–34JþþÅ?-1S"% )ˆ-Ô3) 3&•'"1U3'-'3B2 ÷" Eƒchitosan glutamat (1 %)/ EDTA-Na 2 (0,01 £Ù) 7"3Ž16"%>3% ž ¢16" š2&.ÚšJ"!1Ž"" •A)ˆ-Ô3)9')–)) F33"3 F-"20’>3U?.–" – in vivo 346") U|3) &3 F0) 3&•'"1U3'-'3 £12-3"Fƒ1S"’[B2 12- 3" Fƒ  1S" 1E" aciclovir 3 ? 34D U' 3 @" ¢ #Y" % +" š>" .© ÷" Eƒ) 3&•'"1U3'-'3‡ %)/ EDTA-Na2 (0,01 %) và chitosan glutamat 1 % 12-3"’[)9'WH1S"1E3ÓB2Ó1S"’>3U?" 6")7U)I") & 3 F0% ?"")?3 <"3 F-aciclovir )9''4š&-ž4ñ²—‡ £ÙB2 ÷" Eƒ Carbomer 974P (1 %)/EDTA-Na 2 (0,01 £Ù ¢ -7) 3 Fƒ B2 % +" )ˆ ‚ " ã' 3 ;"%6 ˆ-1YÓ.^)?3 <"3X" 3 F-)9'WHU'"6--Y))ˆ3 ^%>3 Eƒ #E) ) F3 "20 B! )–) ) F3 )? 3 <" 3 F- "  )–) ) F3 #<" &Y3Ó ')# š‰& -Y) 34U"š5" Ó)0)1&#ž,34"B2)–)ƒ&10-ž%>3#X" •"  ()Ë"ƒ }" ƒ –ƒ,–).J" .<"34¢3 E"š5þþÅ -|3•;3–)?.Ú,–).J" .E))–) ) F3 #<" &Y3 ‡"'34 1'U401•U1ä'3ÙÓ )0)1&#ž,34" ‡#-ž3 01 -cyclodextrin) và ) 3&•'"‡) 3&•'" 0#4&)1&4#Ó) 3&•'"1U3'-'3Ù.Ú12-3"3X" 3 F-)9' WH#&"!1Ž"16"%>3% ž ¢16"š2& 1.1.2.3. 7 5 +&4%- &&)  aciclovir $ ;'(  &O,  |3 34&" " Þ" "U06" " /" ’[ ." U;" )9' WH 3 Fƒ 12 #& 3 '"1U)9'3 U;)3YBJ34X Fƒ3 U3;U(ƒ S".SU."36U ˆ'3!3– 342"Ó ÷"342") ""[31], [72]. ^)?3 <"’[)9'WHÓ !"" 6" )7U%‰&#23 '"1U)9'3 U;)¢#Y#20B2%^-•&–3?ƒ ˆ"%‰&#2 .Ú.E)-|3•;" 2% &' ()% '3 –)" 6")7U. –) <?ƒ ˆ"3 U;)1U¢#Y#20)ˆU.^-?ƒ ˆ"3 U;)16" 3™)Ó%‰&#234!)% 3!BJ34X Fƒ3 UB5B@0)ˆ3 ^.Y3’[3;U–) <"20 )ˆ3 ^1U1Y#Y#20" •A%>3#X" "6--Y)Ó"©Ó•'1"Ó34}""¢3 '0.©

13

5" #Y" '4ÅB2)|"•A[39] .Ú" 6")7Uš2&) >B6""©WH.^ %‰&#23 '"1U3 U;)¢#Y#203 ž&)}) >•9š(3B2% +"•9š(3H6" WH •9 š(3 .E) š2& ) > 3D )–) "U06" 1 •9 š(3 .E) š2& ) > 3D š|3 ,;ƒ ƒ&10ƒ4&ƒ01ž"B2)–)ƒ&10-ž3Y&);3% –)" 'U" —’²Ó—þÓ — þÓ '4š&ƒ&1 ñ²—Ó +- ,'"3 '"Ó "'34 '1"'3 B2 1')3&•ž –) -$U B6""‰".E)š2&) >3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ3Y& Y3!3B!3–#E)#X"h là dung #J) ƒ&B#&"’34&"•&ƒ4&ƒ'"&1Ó)–)3–#E)34}"{--'"ž••3ž'4'3B2 3'1)’ ?"""©)9')–)-$UB6".E),–).J" šË"3 >3šJ3 Û.| Ñ'3'" )–" % UF0Ó) X" 12% &?"3 '"B6""©346"š«-Ô3ñ-1-+34" 3}"3A#J) #Y#20ƒÓÓ" <3.|Ó oC, n = –)-$UB6""©•Û #™"š|3,;ƒƒ&10ƒ4&ƒ01ž"#&)ˆ3û34("3 Fƒ"6""©"'01@ƒ37)% B6" .E)3 ?B2&-+34"34&"% )–)-$UB6"•Û#™"3–#E)•9š(3)S" -|33 '"3«-32"""4{-!"©16"’ ;1E"ƒ /"3Û '0.|" !3 )9'ƒ&10-ž)ˆ?"  ¢"3!% ?"""©in vitro )9')–)-$UB6"Ó)–)-$U B6" ) 7' ƒ&10-ž )ˆ .| " !3 3 Fƒ )ˆ 3  '" 3«- 32" 34!) %  "© "" }" ƒ&10-ž )ˆ .| " !3 )'& –) -$U B6" " 5" ) U" .«U #U0 345 .E) 3  '""©346"š«-Ô3-+34"3!²-2% +"šJ4Ú 6")7UB«% ? ""34}""¢) &3 F0% ?""3 F-B2ƒ /"š;"!)34&" <.ˆ"B'34Ñ U'"34("34&"B<)1U3 U;)3Y#Y#20’ ?""?ƒ ˆ"3 U;)in vitro )9')–)-$UB6"•Û#™"3–#E)•9š(3.E).–" –34&"²;).| GPDC 3D)–)-$UB6"3"3 ž&3û1<crospovidon và Comprecel PH 101 do )–) 3– #E) "20 .Ú 12- 3" % ? "" œ3 "!) B2 34}" "¢ )9' < cyclodextrin )ˆB'34Ñ.–"%^34&")?3 <"3;).| Ñ'3'"#E)) F3#&3– #E) "20 3'" B2& -+ 34" 3Y& 4' .| ,;ƒ 34&" < );3 ’  3û 1< cyclodextrin 3"Ó)2"" «U%6" % U>) 3–".E)3Y&4'#$"3!£WH?

14

ƒ ˆ"3"’ ?""GPDC 3DB6"•Û#™"š|3,;ƒpolypropylen ?-%  3"% ;1E"3–#E)"20Ó?-% ;1E"—’²B2)I"ƒ ™3 U|) B2& 1&Y ƒ&10-ž ;) .| ? ƒ ˆ" WH 3D )–) -$U B6" ) 7' )–) ƒ&10-ž .E)•ƒ,>ƒ3 ž&3 73A?-#S"" •'U—þB2þ—’²  '4š&ƒ&1 ñ²— –) %>3 U? " 6" )7U ) & 3 F0 — %>3 Eƒ B! crospovidon và Comprecel —12" Þ"3–#E)3«-"".^š2&) >B6" "©WH) 7'3–#E)•9š(3H6""‰"•Û#™"š|3,;ƒƒ&10ƒ4&ƒ01ž")ˆ% ? ""GPDC ƒ ™3 U|)B2&3û1<B21&Yƒ&10-žU0" 6")–)-$UB6"š2& ) >) '.E).–" –’[in vivo .^)ˆ)}•¢% ".J" B«% ?"")? 3 <" Fƒ3 UU'."36U ˆ' 4&""ÅB2)|"•A[44] n 6")7Uš2&) >B6""‰"WH —’[B2 •Û#™"3D3X" .^%‰&#23 '"% U34œ)9'3 U;)34&"#Y#20–#E) .E) 1A' ) (" .^ %‰& #2 ? ƒ ˆ" 12 — B! ' 3û 1<  % và 15 %. H6""‰")ˆ)FU3Y&{--|31Ð"'-) /-ƒ 9•–ƒ'4"'Uš'"Ë-Þ'Biên .E)š'&U'" šË" ÷" Eƒ{-—Ó-'"ž••3ž'4'3B2-WHÓ "&2 )±" 12 ÷" Eƒ {- —Ó 1')3&•žÓ -'"ž• •3ž'4'3 B2 ² - WH  6")7Uin vitro ) &3 F03D34"% +"?"  ¢".>"GPDC ’ •Û #™" £—¢1!ƒ"&2Ó¥ % ACV ?ƒ ˆ"34&"Ó% •Û#™" 15 % HPMC, 80 £WH?ƒ ˆ"34&"¥[E)) F3?ƒ ˆ" >3•'U ¢)? '34" EƒH6""‰") 7' £—.E)#±".^" 6" )7U " BB& 346"  " 35"  "U0<" B2 .; ) >U B! B6" ø&B4',  -  6")7Uin vivo .E)3 A) <"3 ž&-+ 5" 3 >3%>) ‰&š' 3 U;), ba giai .&Y"Ó .}" 1«U •& •–"  Þ' -$U B6" š2& ) > % +" 3–) .|" 3D 34" š6" "&2Ó)ˆ3–).|"3D34"š6""&2‡.Ô3-|3"'-) /-š6""&2)}3 ^¢ BJ34X#Y#20ÙB2B6""‰"U!) ø&B4',{".|WH34&" U0>33}" 34" Eƒ)ˆ3–).|"3D34"š6""&23Y)–)3 .^-Ó¥ÓB2  )'& }" "•&B!34" Eƒ% +"3–).|"’>3U?) &3 F0#!3–).|" )9' 3D 34" š6""&2Ó W 0-24 3 U.E) 12 ¥Óng.h/ml, còn không tác .|" 3D 34" 3 5 – 34J "20 12 ñ¥Ó¥ " ”-1 V6" "‰" WH •Û #™" 3D 34" )I" %‰& #2 3  '"3–) #™" ‡3 max = ² Ù }" " B6" .; ) >U

15

Zovirax (t max = 2 Ù.  B@0•Û#™"3D34"š6""&2.^.«U% ^"3  gia"% U34œ)9'3 U;)34&"#Y#20)ˆ3 ^)?3 <"-7).| Fƒ3 U#E)) F3 3DB6""‰"WHš2&) > –)B)SU) 7'ƒ&10-ž%>3#X" •"  ())ˆ% ?""16"%>3) Ô3B! "6--Y)Ó%‰&#23 '"1U34&"."36U ˆ' &Ô)?ƒ ˆ"3 U;)3Y .X)  Fƒ3 U3;U–)B)SU"©#&)ˆ3û34("3 Fƒ"6")I"%‰&#23  '"1U¢#Y#20-2% +"šJ?"  ¢"š¢3;).|3 –&4÷"#Y#20H! )–).Ô).^-%^346"Ó) >3Y&)–)B)SU"©B2%>3#X" •"  ())ˆ3 ^12-|3 š<"ƒ –ƒ ÞU " 3– 342" B2 ÷"342"[31]. H)SUWH%>3#X" "6--Y)‡ACV-KDNMÙ•Û#™"3–#E)3Y&);3 12ž3 01)ž11U1&•ž‡þÙB2ƒ&10-ž%>3#X" "6--Y)1à Carbopol 974P NF (Cñ²Ù .E) Tao  B2 )|" •A [72] š2& ) > šË" ƒ }" ƒ –ƒ š;) } #U" -+" I3}"B!-™).X) )?3 <"’[."U;")9'WH–)3 U|) 3X" B« 5" 3 –)9'B)SU.E)" 6")7UšË"%X"  ^"BU'" ()B2 %X"  ^" B .<" 3Û U‰3  6" )7U % ? "" ? ƒ ˆ" in vitro và SKD ."U;")9'B)SUWH346") U|3) &3 F0U–345" GPDC šJ3–).|" -Y" š¢ƒ-+34"B23û1<-ñ²34&"B)SU;).| ?ƒ ˆ"WH 3DB)SU34&"-+34"ƒÓB2Ó²" '"  }" "34&"-+34"ƒ 3,6. Trên 95 £#E)) F3.E)?ƒ ˆ"34&"-+34"ƒÓB2Ó²Ó) Ì có 75 £WH.E)?ƒ ˆ"34&"-+34"ƒÓ•'UӁU–345"  GPDC 3>ƒ3™)%‰&#23!U06"" /")ˆ3 ^#&% ?""3Y&ž1)9' C-ñ²B2.|3'")9'WH3 '0.©34&")–)-+34"ƒ% –)" 'U­"  ¢" )9' -ñ² 3! % ? "" ? ƒ ˆ" 3 U;) 3D ACV-KDNM )I" .E) " 6" )7U 34&" -+ 34" .<- ƒ &•ƒ '3 ƒ Ó ’  3û 1< -974 trong vi )SU 3" 3 5 3;) .| ? ƒ ˆ" WH 34&" -+ 34" ƒ Ó )I" 3" 16" 'U   % &?" Ó %, 78,61 %, 87,15 % và 95,6 £ WH .E) ? ƒ ˆ"3DB)SU)ˆ3û1<-ñ²”þ3}"7"12”ñÓ”Ó”B2”U06" " /")ˆ3 ^#&þ12);3%‰&#2GPDC " 3 U|)3X" % +"3'"34&""!) B23X" 3 F-3 Fƒ)Ñ"-ñ²12ƒ&10-ž3'"34&""!)"6"3Y&3 2" )–)%6" 

16

3 /""!)š6"34&"B)SUœƒ#E)) F3% U>) 3–"4'"&212-3"3;).| GPDC 2" BŽ 347" .E) ,–) .J"  12 -+ 5"  3«- "" .^ .–"  – % ? ""%>3#X" "6--Y)#Y#20in vitro’ ?""%>3#X" 346""6--Y)in vivo )9'B)SU.E)" 6")7U346") U|3–)" ˆ-) U|3.E)) &" J".ˆ ²34!)% 3 ÛÓ•'U.ˆ-÷)&") U|334&"-|3" ˆ-.E)) &U;" vi )SU )9' -|3 -$U 'U -|3% &?" 3  '" " F3 .J" Óƒ $U 3 U@33–)  B2 š|)1|ƒ S"#Y#20B24U|3"&"Ó.>-•;1E"B)SU)Ñ"1U1Y346")–).&Y" )9'."36U ˆ') U|3¢#Y#20B24U|3"&".^3X" 3û1<ƒ S"34-B)SU .E)1U1Y#&%>3#X" •"

()’>3U?" 6")7U•&•–" B!B)SUWH

% +"%>3#X" •"  ()‡) Ì) 7'3–#E)3Y&);3þÙ) &3 F0ACV-KDNM .Ú %‰& #2 3  '" 1U 3 U;) 34&" ." 36U ˆ' ) U|3 "  % ? "" %>3 #X" •"  ())9'-ñ²û1<1!"ACV-KDNM .E)1U1Y¢#Y#20•'U ‡FƒÓ1S"•&B!B)SUWHÙû1<B)SU.E)1U¢4U|3"&"3Y)–) 3 .^-B2²% +"% –)" 'U" «UÞ'ACV-KDNM và B)SUACV " "¢3 .^-3û1<ACV-KDNM )Ñ"1U¢4U|3"&"‡ £Ù)'& }" "•&B!B)SUACV (3 £Ù 6")7UB«)–)3 +"•;#E).|" ()) & 3 F0"{".|WH34&" U0>33}"3}".;©".J" B2%‰&#2¥•'U %  ) & ) U|3 U;" B )SU –) 3 +" •; W 0t B2 3  '" 1U 34U" š5"  ‡ÅÙ)9'B)SUWH‡Óñ".h/mL và 7,2 ) cao }" "•&B! ÷" #J)  WH ‡Ó ".h/mL và 3,7 ) (P ù ÓÙ ) 7" 3Ž ’[ )9' WH 3"-Y" #&ACV-KDNM .Ú%‰&#23 '"1U3 U;)34&"."36U hóa. [ '1¤'1B2)|"•A[31] .Ú" 6")7Uš2&) >B)SU%>3#X" "6- -Y)#U0345?ƒ ˆ"WH¢#Y#20 3&•'"Ó) 3&•'"3 &1 ˆ'Ó'4š&ƒ&1  B2ž3 &)ž1’.E)•Û#™"12-ƒ&10-ž%>3#X" •"  ()–)B )SU) 3&•'"B2) 3&•'"3 &1 ˆ'.E)š2&) >šË"%†3 U@3" I ˆ'%>3 Eƒ B!3–)" /"16"%>3) ‰&121U3'4'1#ž 0#[U"#J) Ó £‡%1”%1Ù#E)) F3 .E)ƒ ; EƒB!#U"#J)  £‡%1”33Ù) 3&•'" &Ô)) tosan thiol hóa trong #U" #J)  ')# ')ž3)  £ ‡33”33Ù •'U .ˆ ƒ /" 3–" B2& ƒ ' "&Y {- #SU parafin, Span 80 (0,5 £Ó%1”33ÙB2% UF034|"B!3;).|¥BÑ"”ƒ œ3.^3 U .E)" I3}"”[ 6-B2&" I3}"3 U.E)Ó-11U3'4'1#ž 0# %

17

(tt/tt) •'U.ˆ3>ƒ3™)) &3 6-)±"3 ^3X) #U"#J) 1U3'4'1#ž 0# £¢ )–)3 .^-ÓÓ²ÓB2ƒ œ33>ƒ3 ž&>ƒ3™)#U0345% UF034|"34&" Ó  –) B )SU .E) 10 3/- 3–)  B2 4Û' šË" ž3 ž4 #SU Ž' H )SU 3 U .E).E)ƒ /"3–"B2&#U"#J) "'34š•U1ä3 £‡%1”33ÙB2% UF034|"34&" ƒ œ3.^1&Y1U3'4'1#ž 0##U;)±"B)SU.E)3–) Ó4Û'šË""!) )F3Ó•F0% +B2š?&U?"34&"3 >3šJ) /"% +"–)B)SU'4š&ƒ&1  B2ž3 &)ž1’.E)š2&) >šË"ƒ }"ƒ –ƒƒ U"•F0–)-$UB)SU š2& ) > .E) .ˆ" "'" B2 .–"  – % ? "" GPDC ’>3 U? " 6" )7U GPDC in vitro ) &3 F0B)SU%>3#X" "6--Y))ˆ% ?""%‰&#2U–345"  GPDC. 75 £ WH .E) ? ƒ ˆ" 3D "'" ž1'3" ) 7' B )SU ) 3&•'"Ó chitosan thiol hóa, Mž3 &)ž1’B2'4š&ƒ&1 •'U)–)% &?"3 '" 3}"7"12ÓüñÓü²ÓB2Ó34&"% "'") 7'š|3WH)ˆ.| Ñ' 3'"•'U12ñÓÓ£’ ?""%>3#X" "6--Y))9'B)SU.E)xác .J" "  •'U –) .&Y" 4U|3 "&" 1E" #2  )- ‡34&" BÑ"   •'U %  -© 1E"Ù.E)4Û'•Y) šË""!)-U;•" 1‚|3% ;1E") X" ,–)B)SU .E).Ô316"š«-Ô3"6--Y)4U|3"346"-|3.ã'ƒ&10ž3 01ž".Ô3" 6"•& B!-Ô3ƒ ""'"-|3ˆ)²o. [U"#J) .<-ƒ &•ƒ '3ƒÓ¥.E)#U0 345" <3.| o.E)) &) ?0U'.&Y"4U|3"&"B!3;).|-1”ƒ œ3 Á–) .J"  % &?" 3  '" 3&2" š| )–) B )SU šJ 34+ % Ž š« -Ô3 "6- -Y) .&Y"4U|3"&"’>3U?) &3 F0B)SU) 3&•'"3 &1 ˆ')ˆ3 '"%>3#X"  346""6--Y)4U|3"&"3;3 }")?‡¥Ó ± 0,8 Ù 6")7U#E).|" () 346") U|3) &3 F0)–)B)SU%>3#X" •"  ())ˆ% ?""#U0345"{".| WH34&" U0>33}"¢-7))ˆ3 ^,–).J" .E)3!²34&"% #U" #J)  WH ) Ì #U0 345 .E)   H )SU ) 3&•'" 3 &1 ˆ' )ˆ % ? "" )? 3 <" Fƒ3 U"©34| }")?ÓW 0–24 (1090 ± 51 ng. ”-1Ù)'&FƒS"²1S" •&B!#Y"#U"#J) WH‡¥ ± 28 ng. ”-1Ù B@0%>3U?" 6")7U .Ú) 7"3ŽB<)%‰&#2GPDC 3D)–)B)SU%>3#X" "6--Y).Ú)?3 <" .–"%^’[."U;")9'WH#&%‰&#2.E)3 '"1U)9'3 U;)¢ ƒ S"346"."36U ˆ' — Y-  J "  U< B2 )|" •A [9] .Ú " 6" )7U š2& ) > B )SU "© WH —’[šË"ƒ }"ƒ –ƒš;) }#U"-+3D" I3}"B!) F3-'"

18

12 ÷" Eƒ 'ƒ&10-ž12ž3 01)ž11U1&•žB2þU#4'3¹–)ƒ&10-ž.Ú1A' ) (")ˆ% ?""%‰&#2•AGPDCH<)•Û#™" '#U"-+#)1&4&-ž3 '" B2ž3 '"&1.^ &23'"ƒ&10-ž)I"œƒ#U0345% ?"""©)9'B)SU34&" 3 '"1/U }"#&ž3 '"&1B2#)1&4&-ž3 '")ˆ3;).|š'0 }B2ƒ /"3–" B2& ƒ ' "!) % –) " 'UÓ #$" 3! 5"  3 2"  .E) % &'" 4÷" šên trong vi )SU­"  ¢")9'-|3•;0>U3;)+"3 7)‡3û1<þ-þ#”WHÓƒ S"34- Až4&•1•&B!ƒ&10-žB2"{".|+-,'"3 '"34&"ƒ '"&YÙ.>" ) % ? "" )? 3 <" Fƒ3 Uin vivo )9'B)SUš2&) >) '.E)3>ƒ3™)" 6")7U H" I3}"12 <ƒ /"3–"©".J" B«-Ô3" <3.|" ()Ó34&"•U;3B2 .{" " F3 )9' "!) B2 #SU ‡"!)”#SUÙ .E) ©" .J"  š¢ -|3 ) F3 #<" &Y3Ó 3 " %>3 Eƒ B! -|3 ) F3 .{" #<" &Y3 ‡.^" 5"  12 -|3 '1)&1 -Y)  ""Ù ¹2 < ? ƒ ˆ" 3 U;)Ó B " I 3}" )ˆ 4F3 " «U U .^- "  34&" •U;3Ó.|©".J" )'&Ó#ך2&) >B2)?3 <".E)3;).|B2-7).| Fƒ3 U )–) 3 U;) 3 /" #SU [27]. Gho•  —’ B2 )–) )|" •A [40] .Ú š2& ) > B " I 3}"U;".^)?3 <"’[)9'WH 2" ƒ S")9'B" I3}"{- % ACV, 10 £¹'š4'ä')‡3410)ž4#-Y) 34U"š5" Ó)–)')#š‰&¥-C10), 32 % Labrasol

(caprylocaproyl

macrogol-8-glycerid),

8

%

Plurol

Oleique

(polyglyceryl-6-dioleate) và 50 £ "!)  6" )7U % ? "" % U>)  3–" in vitro U' 3– 342" ) U|3 ƒ4'Už-['¤1ž0 ) & 3 F0 < B " I 3}" )ˆ 3û 1< WH.E)% U>) 3–")'& }" "•&B! ÷"#J) )±""{".|3Y&3DB6" WUB4)ˆ346"3 J34"'U¥ £#E)) F3.E)% U>) 3–"3D <B " I3}"34&"% ) Ì)ˆñ £.E)% U>) 3–"3D ÷"#J) ’>3U?" 6" )7Uin vivo 346") U|3Sprague-['¤1ž0) &3 F0’[)9'WH•'U% U;" 3"Ó¥1S"•&B!B6""‰"1U 2" 346"3 J34"‡WUB4Ó [ÓU-š' India). WH )ˆ 3–) #™" % –" B4U• ž4ƒž• B2 )ˆ .|) 3X"  3 Fƒ U0 " 6", )Ñ"" «U7"#™"3«-""% –))9'WHšJ Y") >#&% ?"" Fƒ3 U %‰-^)?3 <"’[."U;")9'WHÓ—'3ž1B2)|"•A[59] .Ú" 6"

19

)7U š2& ) > < 3A " I ˆ' ‡•ž1ä-microemulsifying drug delivery system, þ[[Ù þ[[ 12 ÷" Eƒ )9' #SUÓ ) F3 #<" &Y3 B2 .{" #<" &Y3 ÷" Eƒ "20 #× #2" " I ˆ' 34&" -+ 34" "!) 34&" .«U %<" % UF0 " ë" 2";"" " U.|"4U|334&"."36U ˆ'B2 5" 3 2" %^U " I 3}" #SU”"!)   B@0 þ[[ )I" )ˆ .S0 .9 )–) U .^- )9' B " I3}"" #E)) F3.E) Ñ'3'"Ó%X) 3 !)3^Uƒ /"ƒ 'ƒ /"3–"" Ž "6"#<"3X) 3>ƒ,œ)B!š«-Ô3 Fƒ3 U1!" 2" ƒ S")9'þ[[š'& {-aciclovir (50 mg), Tween 60 (60 £ÙÓ10)ž4&1‡£ÙB2#SU !"#}" (9 £Ù.E)" 6")7U% ?"" Fƒ3 U#E)) F3U'."36U ˆ') U|3 .; ) >U B! #U" #J)  WH ’[ )9' þ[[ 3" Ó 1S" •& B! #U" #J) WH –)" 6")7Uš2&) > <%^-•&–3?ƒ ˆ"WH34&"."36U ˆ'.E)3 A) <"3 ž& !"%>3#X" •"  ()Ó•Û#™"3D34"Óš2&) > )–) <"©B2B3^Uƒ /".^3"3 '"1U3 U;)¢#Y#20%>3 EƒB!%‰& dài quá trình GPDC B2)?3 <"% ?""3 F-)9'#E)) F3/012 !" " 6")7U34^"B("Ó%>3U?)9')–)" 6" )7U.«U) 7"3Ž.E)% ?"" )?3 <" –ƒ3 UWHU'."36U ˆ'•&B!)–)#Y"3 U;)U!) 1.1<Q 5RC  ,U4  ': S" ./0 WH .E) ) & 12 -|3 )} ) F3 )9' —-glycoprotein (P-gp, [ÅÙÓ-|3) F3B@") U0^""E)H<)7)) >—-ƒ)ˆ3 ^ 12š<"ƒ –ƒ3«- "" .^ )? 3 <" Fƒ 3 U WH U' ." 36U ˆ' —-ƒ 3 " )ˆ ¢ -Ô3 "&2 "6- -Y) ." 36U ˆ' B2 -7) .| 3" #S" 3D ƒ S" .SU .>" )U; ."36U ˆ'|3•;" 6")7U.Ú) 7"-" .E) Fƒ3 Uin vitro )9' WH)ˆ3 ^3"16"% •Û#™")–)) F37)) >ƒ-ƒ.Ô)  —-ƒ ' #$" ) F3 ) 3&•'"–4-thiobutylamidin (Chito– WÙ)ˆ % ;1E"ƒ /"3Û3"#S"‡ 3&-9.4 kDa–TBA, Chito-150 kDa– TBA và Chito-600 kDa–WÙ.E)3©" EƒB2" 6")7U% ?"")?3 <" 3 F- WH U' "6- -Y) 4U|3 B2 -2" 3> š2& ')&- ’>3 U? ) & 3 F0 )–)

20

" ˆ- 3 &1 )ˆ B' 34Ñ U'" 34(" 34&" 7) ) > —-ƒ #& 3Y& 3 2"  16" %>3 #•U1ä#B!)0•3ž")9'—-ƒ’ ?""7)) >)9')–)) 3&•'"3 &1 ˆ'ƒ ™ 3 U|) B2& % ; 1E" ƒ /" 3Û 34U" š5"  )9' #$" ) F3 •Û #™" Bà Chito-150 kDa–W) 7"3Ž% ?""7)) >—-ƒ)'&" F3Ô)š<3% %>3 Eƒ 3&150 kDa–WB!1U3'3 &".Ú12-3".–"%^ Fƒ3 UWH#&7)) >U– 345" B@") U0^""E) &24'Ó%>3U?)9'-|3•;" 6")7U•Û#™")–)) F3)?3 <"3 F)ˆ % ? "" 7) ) > —-ƒ "  -cyclodextrin [53]Ó #-ž3 01 -cyclodextrin [66]Ó 0#4&,0ƒ4&ƒ01-cyclodextrin [25] .^)?3 <"% ?""3 F-)9'WH ) & 3 F0 % ? "" Fƒ 3 U U' "6- -Y) )9' WH .E) 3" 16" .–" %^ U06"" /")?3 <"3 F-¢./0"&2)}) >3" Fƒ3 UU'% ž ¢16" š2& .Ú .E) ) 7" -"  )Ñ" )ˆ 3 ^ š'& {- )? )} ) > 7) ) > 3–) " /" B@" ) U0^""E)12—-gp.  A)3>) &3 F0Ó SU >3)–)š<"ƒ –ƒ)?3 <" Fƒ3 UU'."36U ˆ'" 3Y&3«"#E)) F3Ó%^-•&–3?ƒ ˆ"3 U;)34&"."36U ˆ'Ó •Û #™" )–) ) F3 3" 3 F- B2 7) ) > B@" ) U0^" "E) .«U .E) )–) " 2 % &' () B@" #™"34&" )–) " 6" )7UB« WH ’>3 U? 3 U.E) )9' )–) " 6" )7U .Ú ) 7" 3Ž % ? "" )? 3 <" Fƒ 3 U B2 ’[ ." U;" )9' WHÓ?-•;1S"#±"3 U;).–ƒ7".E)" U)SU34&".«U34J4&".ˆÓ h!"" 6")7U%‰&#2U–345" ?ƒ ˆ"#E)) F3.E))–)" 2% &' ()3 A) <"" «U" F3.^)?3 <" Fƒ3 UWHU'."36U ˆ'4&" -|3•;" 6")7UÓ3–)?.Ú%>3 Eƒš<"ƒ –ƒ%‰&#2?ƒ ˆ"B!)–)š<" ƒ –ƒ % –) "  %‰& #2 3  '" 1U 3 U;) ¢ #Y #20Ó %>3 #X"  "6- -Y)Ó •Û #™" ) F3 3" 3 F- 4&" 1U@" –"Ó ' š<" ƒ –ƒ %‰& #2 U– 345"  ? ƒ ˆ"#E)) F3%>3 EƒB!•Û#™") F33"3 Fm .Ú.E)–ƒ#™".^)? 3 <" Fƒ3 UWHU'."36U ˆ' 1.2" \-# œ KÉO DÀI 1.2" "B$o)*),&„…}$+ec)r)—$š*c kéo dài " H$GP¢<O  $©'$¡ƒ&0 GPDC F‹$›2

67‰ Gœ ; H$G2 'M G2 ?'E@ GDG2 ƒ2& 

21

 6‰O3'  $62 U &@ GD3 &'YM$‰‹ ‹3 &'H ‰R  H$$2 Y [6], [60].

Hình 1.1. W  W ;=':   $ %, Y (&&  = GPZ9-R\&= 6,&'\[20] [Y"U0!) [Y"GPKD

[Y"?ƒ ˆ"" )1Y ²[Y"?ƒ ˆ")ˆ%^-•&–3

þ{".|3;3 ^U)ˆ3–)#™"

{".|3;3 ^U/0.|)

1.2""(‡}ps%*c}$+ec)r)—$š*c q~ksj)sŸ*c}$ km‚™*c+*c ˆ" «U#Y"3 U;)GPKD #±"."U;"B!)–))}) >?ƒ ˆ" DC khác nhau [6], [60]: - <% U>) 3–" î<-2"š'&% U>) 3–" î<);334}% U>) 3–" - < &23'" î<-2"š'& &23'" î;33 /""!)B2•}"!)"-Ñ" - <34'&.©&" - <3 „-3 FU

22

1.2.3"(¡$¢*$gjke$l}$+ec)r)—$š*cq~ksj)s%*c&j*cgˆk T U;)3–)#™"%‰&#2#Y"-2"š'&{--+ 5" )}š?" [6], [60]: 1.2.3*%7 0+ ,5    - U06"3))FU3Y&'&#E)) F3šË"-|3-2"-Ž"ƒ&10-ž% +" 3'" 34&" #J)  36U &– .ˆ" B' 34Ñ 12 2" 42& % U>)  3–" %^- •&–3 3;) .| GPDC. - }) >?ƒ ˆ"#E)) F3.E)?ƒ ˆ"% Ž <3 ž&š''.&Y" î!)3D-+34""&23 F- qua màng. î&23'"#E)) F334&" < î’ U>) 3–"#E)) F34'-+34" - ;).|GPDC 3D <ƒ ™3 U|)B2& î?") F3)9'#E)) F3. î?") F3)9'-2"š'& B2)–)) F3ƒ ™34E î[<"3X) š«-Ô3% U>) 3–". î«#20-2"š'&. - §U.^- îˆ3 ^.Y3.E)•AGPDC 3 ž&.|" ()š@) î;).|GPDC 3 '0.©3 ž&3D"1&Yƒ&10-ž î  «U #2 %6"  % U>)  3–" % +" 3 '0 .© "6" )ˆ 3 ^ % ;" ) > .E)3 '"GPDC šË")–) 3 '0.©š«#20-2"š'& -  E).^- î’ ˆ–ƒ#™"B!#E)) F3)ˆƒ /"3Û1E"1!"Ó#E)) F3X33'" î [E) ) F3 )ˆ 3–) #™" -Y" Ó ƒ Y- B .«U 34J ëƒ ">U )ˆ % >- % U0>3 B« -Ô3 š2& ) > ‡-2" š'& 3 9"Ó 4–) Ù )ˆ 3 ^ /0 "U0 ^- ) & "š<" 

23

- ’†3 U@3) >3Y&<-2"š'&% U>) 3–".E)š2&) >šË"%†3 U@3 B"'" &Ô)%†3 U@3š'&ä1- - U06"1) 3–"—H—ÓÓ"'34)1&4#Óš|3.ng î F312-3"% ?""3 F-)9'-2""'341'U401•U1ä'3Ó¤žž" - |3 •; #E) ) F3 .Ú .E) " 6" )7U š2& ) > #! #Y"g màng bao % U>)  3–" 3 ž&ƒ 01in, indomethacin, nitroglycerin, aspirin, propranolol hydroclorid... 1.2.3*%7 0 7 

- U06"3))FU3Y&'&#E)) F3šË"-|3-2"š'&) @-3'" &Ô) "-Ñ"#S"34&"."36U &–Ó.ˆ"B'34Ñ12 2"42&12-) @-•AGPDC 4'% Ž#Y"3 U;)ˆ3 ^š'&#E)) F3šË"" «U1&Y-2"š'&)ˆ.|#20 -Ž"% –)" 'U &Ô)š'&,ž"%Õ3D" 1!ƒ#E)) F3– -2"š'& &23'".^ ?ƒ ˆ""3UÚ"#E)) F3 - ;).|GPDC 3D <ƒ ™3 U|)B2& î|#20-2"š'& î?") F3"U06"1 3Y&  9 0>U š'& -2" )–) Y3 3 ž& ƒ }" ƒ –ƒ š'& 34U0«"3 ;"

24

- U06"13%>1«U#E)) F3 3D" «U1&Y Y3)ˆ.|#S0-'"š'&% –)" 'UGPDC ¢" Þ"3 .^m khác nhau. - |3 •; #E) ) F3 .Ú .E) ) > 3Y& #! #Y" -2" š'& &2 3'" amphetamin sulfat, clopromazin hydroclorid, indomethacin... 1.2.4. (‡}p $,c)r)—$š*cq~ksj)e$fˆaciclovir sŸ*ce$km‚™*c+*c Už43ž•¬B2)|"•A[37] .Ú" 6")7U,–).J" ! Y"3û1<3–#E) )ˆ% ?""’ —WH3DB6""‰"#Y");3B!3–#E)—’²–) ?1A') ("3Ì1<#E)) F3%hác nhau (60 %, 70 %, 80 %, 90 % và 95 £Ù.^ #@ƒB6"B!—’²-2% +"•Û#™"3–#E).|""2&% –)H6""‰" .E) #@ƒ B! % ; 1E"  -Ó ." %X"  -- ’>3 U? .–"  – ? phóng in vitro )–)-$UB6""‰"š2&) >) &3 F03û1<3–#E)34&"B6"3" 12-?-3;).|GPDC–)-$UB6")ˆ3û1<B2 £—’²)ˆ•A 3 '0.©4Ð4<3B«3;).|B2)}) >GPDCÇ3Ì1< £—’²Ó#E)) F3 ? ƒ ˆ" .E)  £ •'U  Ó )Ñ" ¢ 3Ì 1<  £ #E) ) F3 .E) ? ƒ ˆ" &2"3&2"•'U B@0 3D £34¢16"Ó— ’² )ˆ% ?""3Y& 3 2" 1!ƒ 0#4'3 ˆ'’ —#E)) F3%‰&#2 –) " ˆ- " 6" )7U U  B2 )|" •A [73], — Y-  J "  U< B2 )|"•A [10] .Ú" 6")7Uš2&) >B6""'"aciclovir 200 mg —’[ 3D Y3WH) >3Y&šË"ƒ }"ƒ –ƒ,–3 Y3"ˆ") ?0B!3–#E)—þ •'U .ˆ.E)š'& —’[UB2)|" •A.Ú1A') ("3 2" ƒ S")+"3 7)#J)  š'& {- þÓ -'"ž• •3ž'4'3Ó —H—Ó #SU 3 SU #SUÓ ')ž3&"Ó •&ƒ4&ƒ'"&1 .^ ’ —–)?% ?&•–3?"  ¢")9'%X) 3 !)3^Uƒ /"#E)) F3B2"{" .|þ34&"#J) š'&.>"3;).|GPDC 3DB6""'"Û#™"WH)ˆ%ích 3 !)3^Uƒ /"34U"š5" ÓÓÿ-B2Ó 104,ÿ-) &3 F03;).|

25

GPDC 3"% %X) 3 !)3^Uƒ /"34U"š5" ?- H!3û1<þ12 %, •'U#E)) F3?ƒ ˆ".E)² £Ó•'U?ƒ ˆ".E) %, •'U¥?ƒ ˆ".E)75 £B2•'U?ƒ ˆ".E)ñ %. Quá trình GPDC 3DB6""'"3U/"3 ž&-+ 5" U) — Y- J" U<B2)|" •A .Ú 3 >3 %> 3 X " <- 3 ž& -+ 5"  -Ô3 Eƒ 3Û 3Y 3/-, ,Û 1‚ •; 13U?" 6")7U)9')? '" ˆ-.«U) & 3 F0þ120>U3;) X" %^-•&–3U–345"  —[’ 3û1<þ3"Ó3;).| ?ƒ ˆ"WH?-,U;"–)3 2" ƒ S"% –)34&"3 2" ƒ S"-2"š'& ?"  ¢"3!% ?"" —[¢-7).|% –)" 'U" ".«U3 Fƒ }"þ Tu J. v2)|"•A.Ú3>" 2" .–" –’[in vivo B6""'"WHš2&) > 346") ˆÓ•&•–" B! 'B6""‰"U!)346"3 J34")ˆ 2-1E"WH 1 - .^ ) 7" -"  % ? "" %‰& #2 3–) #™" )9' ) > ƒ „-. ’>3 U? " 6")7U) &3 F0B6""'"WH —’[)ˆW‡Ó " ”-1Ù3}" .}" B! W )9' B6" "‰" U !) ‡ñññ¥Ó ng.h/ml). C max )9' 3 U;) ) 7"‡¥"”-1Ù)'& }" max c9'3 U;)3 Û‡²²"”-1Ù" "3 U;)3 Û 1Y)ˆ3 max ‡²ÓÙ)'&Fƒ1S"3 U;)) 7"‡ÓÙB2ŇÓÙ )'& }" "3 U;)) 7"‡ÓÙ B@0) 7"3ŽB6""'"WH —’[ š2&) >?ƒ ˆ"%‰&#24Ð4<3•&B!B6""‰"U!) max )9'B6""'" —’[3 Fƒ }")ˆ3 ^12-?-.|)3X" )9'3 U;)  žU   B2 )|" •A [26] .Ú š2& ) > B )SU aciclovir —’[ šË" ƒ }"ƒ –ƒš;) }#U"-+3D" I3}"B!) F3-'"12þB2#U"-+ là diclomethan. ACV .E) &23'"34&"#U"#J) #)1&-ž3 '")ˆ) 7'þ  6-3D3D#U"#J) "20B2& -1#U"#J) —HWB2.ž-% UF0B!B@" 3;)BÑ"”ƒ œ334&"ÓH)SU.E)1()Ó4Û'B!"!)B2•F0 qC 34&"²–)?% ?&•–3?"  ¢")9')–)3 +"•;" .|" !3)9'þ ‡²)ƒ•Ó )ƒ•Ùü 3û 1< þ”WH ‡”Ó ”Ùü 3û 1<  2 Cl 2 /EC (15/1, 20/1) 3! 3Y&B2% ?""’ —WH 3DB)SU. ’>3U?) &3 F0 
26

CH 2 Cl 2 /EC hay ?-3û1<þ”WH–)B)SU) >3Y&.«U —’[X3" F3 Ó% 3".|" !3þ &Ô)?-3û1< 2 Cl 2 ”þB2þ”WH.«U12-3" GPDC 3DB)SU Rokhade A.P. B2 )|" •A [62] .Ú " 6" )7U š2& ) > B )SU šË" ƒ }"ƒ –ƒB" I3}"B!) F3-'"12) 3&•'"B2•?"ƒ „-.{"34±" <ƒÞ'')401'-#B!#ž,34'" Glutaraldehyd .E)) ("123–)" /"3Y&16" %>3) ‰& [E) ) F3.E) &23'"34&"#U"#J) ')# ')ž3) £) 7') F3 -'" I &–#U"#J) "20B!#SUƒ'4'ä")ˆ) 7' % (kl/kl) Span 80 và % UF0B!B@"3;)²BÑ"”ƒ œ334&"ƒ œ33Y&" I3}""!)”#SU 6- 3D3D1U3'4'1#ž 0#B2% UF03>ƒH)SU3Y&3 2" .E)1()Ó4Û'B!"ž,'"B2•F0) /"% +"²–)?.Ú% ?&•–3?"  ¢")9')–)0>U3; .>" -|3 •; .Ô) 3X"  B@3 1‚ ‡%X)  3 !)Ó 5"  #Y" B2 )FU 34œ) 3^U ƒ /"Ó % ? ""34}""¢ÙB2% ?""GPDC )9'B)SU’>3U?) &3 F0% 3"3Ì1< acrylamid – #ž,34'" &Ô)3Ì1<#E)) F3.«U12-3"3;).|GPDC 3DB)SU ’ 3"1E"1U3'4'1#ž 0#12-?-3;).|GPDC4&".SUÓ#E) ) F3 ? ƒ ˆng nhanh (20 – 40 %), và kéo dài 3!   " " % +" ? phóng .E) 100 £•'U &•&-121ƒ&•&-)ˆ)FU34œ)3S"%‰ƒ)9')–)) F3#<" &Y3% +"&" ˆ'Ó)ˆ3 ^1UÞ)–)3 U;)3 /""!)B23 /"#SU34&"-|33S""!) &Ô) -2" 3 /" #SU –) "&•&- .E) " 6" )7U 4|" 4Ú #& )ˆ .S0 .9 )–) U .^-)9'1ƒ&•&-B2) ƒ X) >3Y&3 FƒÓ.|©".J" )'& }"1ƒ&•&-B21Y#× š?&U?"–).Ô)3X" "20% >""&•&-)ˆ•7) Fƒ#$"34&"7"#™"•?" ,UF3H«1‚3 U0>3Ó3 2" ƒ S")9'"&•&-{--|31!ƒ1ß"3X" B2-|3 < "!) &1ž•3ž4&1.E).'B2&B!-™).X) 3Y&)–)3œ)ˆ% ?""3 F-X3 }"–)) F3©".J" ) ;"1Y•A%>33™"&•&-3 ž&)}) >1A).„03ã" .<" &Ô) 3Y&šË"ƒ }"ƒ –ƒ 0#4'3 ˆ'-2"-Ž"

27

U!)3Y&"&•&-.Y3% &?" £ 6")7U% ?""? phóng in vitro U' -2" 3 „- 3X)  ) & 3 F0 •'U  ƒ œ3 .Ú )ˆ % &?"  % WH .E) ? ƒ ˆ" 3D #U" #J)  WH 3A #& B2 •'U   3û 1< #E) ) F3 .E)?ƒ ˆ"3D#U"#J) .Y3)A).Y34&"% .ˆ•'U) Ì)ˆ% &?" 16 £#E)) F3.E)?ƒ ˆ"3Û ÷"#J) "&•&-) >3Y&B23û1<#E)) F3 .E)? ƒ ˆ"3D ÷"#J) "20B$"3>ƒ3™)3"16" B@0Ó"&•&-š2& ) >.Ú%‰&#2U–345" ?ƒ ˆ"3 U;)•&#E)) F3¢#Y"3A#&’>3U? " 6" )7U in vivo %  ) & 3 Ž U;" -|3 1«U ² -”% ) & 3 F0 "&•&- .Ú 3" ’[ 346"  1S" •& B! #U" #J)  ) 7' WH 3A #& }" 3 > "Þ' )–) "&•&- .Ú 12- 3" .–" %^ 3  '" 1U 34U" š5"  )9' WHÓ ) & 3 F0 "&•&-12 <?ƒ ˆ"WH%‰&#23«-""#±"3 ž&."U;"   B@0Ó )–) < —’[ ) 7' WH .E) " 6" )7U š2& ) > 3 ž& ' !")}š?"š'&{- - Kéo dài GPDC 3 ž&)}) >% U>) 3–"–#E)3Y&);334}% U>) 3–" '0-2"š'&% U>) 3–"12þ%>3 EƒB!)–)3–#E))S"3 >3% –) " 12-#ï&Ó3Y&%6" % U>) 3–"B2) ;"#X" ’>3U?" 6")7U .«U) &3 F0þ120>U3;)}š?"%^-•&–33;).|GPDC 3D <’ 3û1< þ3"Ó3;).|GPDC ?-,U;"–)3 2" ƒ S"3–#E)% –))I" )ˆ?"  ¢"3!% ?""GPDC " "¢-7).|3 Fƒ }" - Kéo dài GPDC 3 ž&)}) > Ñ'3'");33 /""!)3–#E)3Y&);3.E) •Û #™" 34&" )–) " 6" )7U š'& {- #$" ) F3 )ž11U1&•žÓ +- ,'"3 '"¢3û1<3 X)  Eƒ–)ƒ&10-ž3 F--+34"Ó34}""¢B2 %^-•&–3 U–345" GPDC šË".|" !3B2š«#201!ƒž1 5" 3 2"  4&"-|3•;" 6")7Uš2&) >B)SU)Ñ"•Û#™"3 6-3–#E)3Y& 16" %>3 ) ‰& .^ 3" )" % ? "" %^- •&–3 —[ "  glutaraldehyd. - &24'Ó"&•&-)I".E)) 7"-" % ?""%^-•&–3?ƒ ˆ" ACV kéo dài B2)?3 <" Fƒ3 UU'."36U ˆ'

28

1.3" B -2/ /   1.3" "B$o)*),&p)*$q$rst*c„j}‚ƒ*cm‚ƒ*cp)*$$£e SKD O ? =  $š H$ ; EO 'W$ ; „   ‰=$ $„ 2Ÿ$ $„ $ 7¡6$¡2? !';$©'YO2$EO2E  2O$   EO6M$‰‹ +4HE   H$ƒ# „ EO2 2O3 *¢<$¡7=$M M# U 6  ¼2&MH$;EO'W$ ;‰=$$„2Ÿ$$„$ 7¡6$¡2? $¡'Ÿ?M$‰‹ [4], [16], [33], [36], [46]. SKD in vivo .E) š^U 3 J #!  % – "<- ’[ 3U0<3 .; B2 ’[ 3}".;. T4&".ó, ’[3}".;3 ".E)#±"" «U }"34&"" 6" )7Uƒ –334^")–)•?"ƒ „-3 U;)ž"ž4) ’ .ˆÓ"3'3 A) <" so sánh ) >ƒ „-3 ÛB!-|3) >ƒ „-.;) 7".Ú.E)" 6")7UB2.E))+" " @")ˆ Ó"U{""U06"13U?.–" – ’[)9') >ƒ „-[76]. 56$©'=$$2O"4*5   6$ ƒ# $¡>ƒM$6  $¡¯ ½6E@H$;EO'W$;¨ „$C6‰=$$„3$„$ 7¡6$¡ 2?   2Ÿ$    $„ 6  ?  $ M$ ‰‹  ƒ =$ ‰R  E @  6 ‰  @ ƒ 6 G2 '; F$W =$ƒ ';$M$ $= [33], [36], [46]. 1.3.2" o*$c)op)*$q$rst*ce¤ˆ}$+e H<).–" –’[)9'3 U;)3 ".E)3 A) <"U''.&Y"12 .–nh giá in vitro và in vivo. 1.3.2.1. SKD in vitro ’[)9')–)#Y"3 U;)4"#±"3 ž&."U;"šJ ! Y"34!) >t š¢3;).|B2-7).|hòa 3'")9'#E)) F33D #Y"3 U;)H5B@0.^.?-š?& ’[)9')–)#Y"3 U;)"20Ó[E).^")9'" «U"!)‡W" Ó†, dE).^"

29

H<3'-IV…) )ˆU0.J" B«.| Ñ'3'")9'#E)) F33D#Y"3 U;)Ó,–) .J" šË"3 Û" <- Ñ'3'"Ó•Û#™")–)1&Y3 >3šJ.Ú.E)) U„" ˆ'"  -–0)–" % UF0B2ŽU'0 Ô)#±.«U%<"3 Û)Ñ"% –),'B! Ñ'3'"in vivo ,?04'34&")}3 ^ •;"Ó•&"3 Û" <- Ñ'3'"in vitro .Ú.E)#±"" -|3) Ì36U.^3 ž& #ÐÓ.–" –) F31E"•?"ƒ „-B212-|3) Ì36U.^.–" –3}".}" š2&) >.;B!)±"-|31&Y3 U;).E)•?",UF3š¢" «U" 2•?",UF3% –) " 'U34!)% 3>" 2" 3 Ûin vivo [5].  Ì 36U in vitro #±" .^ .–"  – ' .&Y" ? ƒ ˆ"Ó &2 3'" #E) ) F3"&2)}3 ^ Ì36Uin vitro .E)1A') ("" «U" F312-7).|B23;) .|GPDC 3D#Y"š2&) >šË"3 Û" <- &23'"H<),–).J" ) Ì36Uin vitro )ˆ" Þ"‚" ã'•'U [32]: - [Aš–& Fƒ3 U3 U;)B2.E)#±".^) 7"-" •A3}"3AÞ' các thu;).;) 7" '0)–)) >ƒ „-% –)" 'U)9'-|3#E)) F3 B23 U;).;) 7"34&"" 6")7U - ?-š?&) F31E"3 U;)%^-•&–3) F31E".^) 7"-" •A ©" .J"  34&" •?" ,UF3Ó .^ )ˆ 3 +" 3" B« )–) 1+ 3 U;) 3 Û B2 .; ch7"#±"34&")–)" 6")7U’[Ó B21/-•2" - J"  !"34&"" 6")7U)+"3 7)Óƒ }"ƒ –ƒ•?",UF3 - –" –•A.{".«U34&")±"-|31+B2Þ')–)1+-ï•?",UF3 - 4^"% 'Ó3;U &–Ó.–" –,/0#A")+"3 7)š2&) >B2U 345" •?",UF33 +"U'3}"quan SKD in vitro – in vivo. 1.3.2.2. K&

+ => & R&R SKD in vivo .–" –'.&Y" Fƒ3 U#E)) F33D) >ƒ „-š2&) > A Fƒ3 U#E)) F3% +") ̃ ™3 U|)B2&•A Ñ'3'"#E)) F33D#Y" 3 U;)-2)Ñ"ƒ ™3 U|)B2&4F3" «U0>U3;–" –SKD in vitro ) Ì3 A) •A)ˆ‚" ã'% )ˆ•A3}"U'") Ô3) ÕÞ' Ñ'3'"in vitro B2 Fƒ3 Uin vivoH53 >ƒ ?3>" 2" " 6")7U.–" –’[in vivo )9'3 U;) [5].

30

H!.'•;)–)3 U;)Ó"{".|#E)) F334&"-–U)ˆ16"U'"34A)3>ƒ .>".–ƒ7"1/-•2")9'3 U;) '0 ƒ „-B!" 'U-! #±"3 '03 >" 'U34&".«U34J Ì36Uin vivo 12)–)3 +"•;.–ƒ7"•"  ())9') >ƒ „-4&"" 6")7U’[3 "•Û#™")–)3 +"•;#E) .|" ()" WÓmax, TmaxÓÅÓ3;).| Fƒ3 U3D%>3U?" 6")7Uin vivo [32], [46]. 1.3"'b 6, & R& $- in vivo }"U'"in vitro - in vivo 12-;U'" <Þ'3X" ) F31‚ &–‡16" U'".>".| &23'"in vitroÙB2)–)3 +"•;#E).|" ())ˆ16"U'".>" 3X" ) F3•"  ())9'3 U;)"  max , AUC... [32]. ˆ-7)3}"U'".E),>ƒ3 ž&-7).| ÞUX) ?-#S" [35], [74]: (fe (}"U'"Ù12-7)3}"U'")'&" F3 .{3 J?ƒ ˆ" in vitro B2.{3 J Fƒ3 U '0?ƒ ˆ"in vivo &Ô)1234±"% X3 &Ô)12)ˆ 3 ^12-) &34±"% X3šË"-|3 <•; U vào -+34"?ƒ ˆ"H!)–) 3}"U'""20Ó.{3 J?ƒ ˆ"in vitro .E)•&•–" B!.{3 J Fƒ3 U &Ô)?ƒ ˆ"in vivo ‡.E)3X" 3&–"šË" ƒ }"ƒ –ƒ?3X) ) @ƒÓØ'"ž4- Nelson hay Loo - Riegelman). P }"345" 3&–" (),–).J" 3}"U'"-7)W Wð-îW£.E)) F3?ƒ ˆ"3Y3 .^-3 £#E)) F3.E) Fƒ3 U3Y3 .^-3 Ó-)–) Ë"•; " ã'}"U'".E)3 >31@ƒÞ'3D".^-Óƒ ?"–" 3&2"š|.{ 3 J "{" .| [ 34&" -–U [& .ˆ .{ 3 J ? ƒ ˆ" in vitro )ˆ 3 ^ .Y #<" ƒ ?"–" .Ô)3X" in vivoH5B@0% )ˆ•A3 '0.©B«"}•?",UF3Óƒ }" 3<" •?" ,UF3Ó "U{" )U" )Fƒ "U06" 1
31

(fe= : &•–" 3 '" &23'"in vitro 34U"š5" B!3 '"1U 34œ 34U" š5"  &Ô) 3  '" &2 3'" in vivo 34U" š5"  ;" "  -7) WÓ -7)  #±" 3F3 )? •; 1ƒ „-B2) Ì)ˆX)  " 12-|3 !"#$"34&"ƒ –334^")+"3 7)ӁU?"1X) F31E"•?"ƒ „- 1.3"@"E+§m'*$„…mo*$c)op)*$q$rst*c„j}‚ƒ*cm‚ƒ*cp)*$$£e 1.3" ,/;/& &5, –) 3 U;) .; ) >U ƒ ? 12 -|3 ) > ƒ „- ƒ –3 -"  >U 3 U;) ƒ –3 -"  % +" )ˆ • " 346" 3 J 34" "!) " 6" )7U )ˆ 3 ^ #±" -|3 3 U;) 3}".}".Ú.E)ƒ 6#U0<33 '03 > U;).;) >U #&"" 6")7U 1A') ("B2.E))}U'")ˆ3 „-U0«") Fƒ3 U@" [5], [16]<""'0ÓØ  .'4'#'" -™)các " ˆ-3 U;).;) >U -  ˆ-3 U;).«U34J1'&[81]. -  ˆ-3 U;).«U34J•;34‰3[82]. -  ˆ-3 U;)% –"B4U•¬"ä1Už"ò'.Ô) 
32

1.3" ,/ Ld ,/  &O ,e  U;) " 6" )7U ƒ ? .E) •?" ,UF3 3D 1+ " 6" )7U •?" ,UF3 )+" " <ƒB!)ß1+šË"% &?" £)ß1+•Õ.E)3 >3%>) &•?",UF3 &Ô)3; thi^UB6"Ó3±03 ž&–34J"2&1!" }" [16], [74]. 1.3""/& ':  L ,/  6")7U’[B2in vivo 3;3" F312.E).–" –346"" 35" "U0<"‡Ù % Žž-Y" H!)–)3 U;))ˆ.|)3X" )'&Ó3 U;))ˆ"{" .|34&"-–U3 Fƒ &Ô)% 3 -#Ñ34&"U–345" " 6")7Uƒ –334^"•?" ƒ „-Ó.–" –’[in vivo )ˆ3 ^.E)3>" 2" 346".|"B@33 X" <- H!)–)) >ƒ „-3 U;)?ƒ ˆ"%‰&#2‡ —’[ÙÓB<)•Û#™".|"B@33 X " <-)Ñ")ˆ‚" ã'3 -#Ñ-7).|GPDCÓ.«ƒ Ñ"3 U;)?ƒ ˆ"{Y3 /0"U0)}"|.|) [4]. 4&")–)1&2.|"B@3Ó) ˆ.E),ž-" 121&2ƒ ± Eƒ }")?34&" .–"  –  )–) #Y" 3 U;) U;" B5 ." 36U &– )9' ) ˆ 3}" .; ;")9'"Ó" F312#Y#20. Trong 34" Eƒ" 6")7U•2"1()’[ )9')–))+"3 7)3 U;) % –)" 'UÓ)ˆ3 ^#±") ˆ12--+ 5" " 6")7U .^,>ƒ Y"’[[4], [76]. 1.3"< &5 +5  &O , –" –’[B2)ˆ3 ^3 A) <"3 ž&-+ 5" 3 >3%>.}"1«U &Ô).'1«U '"" ÌÞ')–)1S"3 Û3 U;)16"3>ƒƒ ?.9.^3 U;) #±"1S"34!)3 ?34D >3% Ž)}3 ^ [16], th"Fƒ1S"3 '"š–" 3 ?)9'3 U;)[21]. 4&".–" –Ó.^ Y") >?"  ¢")9'0>U3;)–3 ^Ó"3' 3 "–ƒ#™"3 >3%>" 6")7U) ‰& >3%>) ‰&3 U;)Ó'.&Y"‡+ BU+"1'3" ,Ù–ƒ#™"% )S"•&•–" 3 U;)3 ÛB!3 U;)) 7"ü &Ô)) ‰&3 U;)Ó'.&Y"‡,Ù% )S"•&•–" 3 U;)3 ÛB!3 U;) .; ) 7" U0 " 6"Ó 34&" " 6" )7U 3 - #Ñ &Ô) % ?& •–3 ’[Ó )ˆ 3 ^ .–" –346"-|3B2)–3 ^46"š<33UG.«U%<"3 A)" <- [4], [12], [76].

33

1.3"? (&;&4%U%f,  >3%>3 .^-1F0-$U)ˆ‚" ã'U'"34(".^)ˆ3 ^!)1E" .E) max B2š'&ƒ 9.")&""{".|3 U;)34&" U0>33}"3 ž&3  '".9.^!)1E") X" ,–)-7).| Fƒ3 U[16]")&"’[ƒ ? 3 ^ <"4Ѓ ' Fƒ3 UB2ƒ '3 ?34D4&".ˆÓ"6")ˆX3" F3.^-34!) % .Y3.Ì"  max ‡ƒ ' Fƒ3 UÙÓ4 - 5 .^-,U"U'" .Ì" và 7 - 8 .^-trong ƒ '3 ?34D©"•;.^-1F0-$U"6"3D- 18 '"1F0-$Uƒ ?%‰& #23!-1S"3 '"š–"3 ?)9'3 U;) &Ô)% "{".|34&"-–U3 Fƒ }"”-”.Ì"  max [16], [21]H!3 U;)36-3ã" -Y) Ó1F0-$U•'U%  36-ƒ œ3Ó% &?"-ƒ œ31F0-$U-|31S") &.>"%  &2"3 <".{3 J "{".|-–U3 '"$U•'U% 1F0ƒ ?.E)š?&U?"¢" <3.|ù -20 oC ) &3!% ƒ /"3X) [4]. 1.3"A g%;

) 'b ) )) j   =':   $ = -&

  Phân tích 2-1E"#E)) F334&"#J) •"  ()12ƒ }"ƒ –ƒ.–"  –’[34A)3>ƒB2) X" ,–)" F3$U•"  ()3 ")ˆ) 7'" «U3Yƒ ) F3Ó1E"-$UX3B2"{".|) F3ƒ /"3X) 3 "4F33 Fƒ. [&B@0Óƒ }" ƒ –ƒƒ /"3X) #J) •"  ()ƒ ?.E)3 „-.J" 34!)% –ƒ#™"B2&ƒ /" 3X) -$U[17], [32]. N|#U"3 „-.J" ƒ }"ƒ –ƒ.E) !"#$"34&")–)3213U?ƒ ?3 ^ <"•&•–" trên •).{3 U.E)3D-$U34"Ó-$U3 ÛB2-$U) U„"ƒ '34&"-$U34"[17]. « ‰>  $ ©EO¨M$Dƒ2&   ”1›6G•¾ ") U„"š^U#×"-;U'" <Þ'#<"3X) pic B2"{".|3 U;) 34&"#J) •"  ()") U„""6".E),/0#A"3D"{".|34¢16"B2 ƒ ? š'& {- 3&2" š| % &?" "{" .| )S" % ?& •–3 –) -$U .^ ,/0 #A"

34

.") U„"12) F3) U„"ƒ '34&" U0>33}"34"") U„"ƒ ?)ˆ .|3U0>"3X" )'&Ó-|3•;321U3 Ž'-Ú" - –ƒ7"¢"{".|"20X3" F3ƒ ?šË"1S".–ƒ7")9'-$U34" - |.œ"ƒ ?šË"¥ - 120 £•&B!"{".|3 A) - |) X" ,–)3 ^ <"šË"–34JÅ[% 3>" 2" ƒ /"3X) 346"X3 " F3-$U¹¹ ·.|)1@ƒƒ ?" Ž }" &Ô)šË" %. 4; - ;$ ¨M$¾ - |.œ"‡accuracyÙ)9'ƒ }"ƒ –ƒ12–34Jƒ ?"–" .|S"•–3)9' %>3U?ƒ /"3X) B!–34J3 A))9'-$U.Úš>3 –34J"20ƒ ?"Ë-34&" % &?"¥– 115 £Ó" ")ˆ3 ^12¥– 120 £.;B!.^-¹¹ · [32]. - |) X" ,–)‡precisionÙ)9'ƒ }"ƒ –ƒ12-7).|S"•–3Þ')–) %>3U?46"š<3% 1ԃ1YU0345" ƒ /"3X) " «U1S"346")±"-|3-$U 3 Û.{"" F3Ó.E)š^U3 JšË"–34JÅ[ [32]. 4&".–" –Ó.|) X" ,–))9'ƒ }"ƒ –ƒš'&{-.|1ԃ 1Y ‡repeatabilityÙ ¢ " Þ" 3  .^- % –) " 'U ‡34&" "20 B2 % –) "20Ù — }"ƒ –ƒ,–).J" .|1ԃ1Y123 A) <"ƒ /"3X) 346"-|3-$U3 Û.{" " F3"1S"‡" Ù)±"1œ)B234&")±"-|33 .^- &Ô)% –)"20Á–) .J" –34JÅ[Þ')–)1S"3 Û6U)SURSD không .E) BE3U– %, 46".^-! Y".J" 1E"#!) &ƒ ‰ƒ% +"BE3U– % [32]. (G0''?: — S"34-35-1Y &Y3) F3•'U% -$U.E)) >33–) 3 ž&U0345" .Ú ) ("•&B!-$U)ˆ)±""{".|% +".E),Û1‚U') >33–) ‡-$Uƒ ' 34&"ƒ '.|"Ù— S"34-35-1Y )9'ƒ }"ƒ –ƒ% +"š3šU|)ƒ ?.–"  – U0 " 6"Ó "6" 3>" 2"  .–"  – ƒ S" 34- t5- 1Y .Ô) š<3 34&" )–) 34" Eƒ ,Û 1‚ -$U šË" ) >3 1Ž"-1Ž" &Ô) ) >3 ƒ ' 4" ^ ,–) .J" 

35

ƒ S"34-35-1Y )9'ƒ }"ƒ –ƒ"6"3>" 2" 346"-$U)ˆ"{".|"Ë- 34&" % &?" ." ) U„" .Ú % ?& •–3Ó -÷ "{" .| 3>" 2"  X3 " F3  1S" — S"34-35-1Y % +")S"ƒ ?.Y3 £" ""6"3 ;"" F3B21ԃ1Y [32]. 4;¬D ·U–345" ƒ /"3X) .–" –’[B23 "%‰&#2B5•;1E" -$U1!"[&B@0Ó)–)321"– 80 oÙ$Uƒ /"3X)  ƒ ?.?-š?&©".J" 34&"3 '"#A%>".9) &ƒ /"3X)  >3-$U3 Û «U %<" 1A' ) (" .^ " 6" )7U .| ©" .J"  )9' ) F3 ƒ /" 3X)  ƒ ? .œ"B!.«U%<"3 A)3>)9'U–345" ,Û1‚B2ƒ /"3X) -$UN 6")7U.| ©".J" 3 "š'&{-)–)) Ì36U•'U: .|©".J" )9'-$U U0>33}" sau š') U%G.+"– rã, trong "" Y"¢" <3.|ƒ Ñ", 34&".«U%<"š?&U?" dài Y" ()S"#2 }"3 '"3D"201F0-$U.SU36"B2"20ƒ /"3X) -$U )U;)±") 3>" 2" 346" X3" F3š'-$U)9' 3D""{".|¹·B2·Ó.| ©".J" )9'#U"#J) ) U„";)34&"X3" F3¢" <3.|ƒ Ñ" B2.|©" .J" )9'-$U•'U,Û1‚trong auto – sampler [32]. 1.3.4. (‡}p*c$)d*ef+p)*$q$rst*cm‚™*c+*ce¤ˆaciclovir C–)-$U#J) •"  ()3 ")ˆ"{".|WH4F33 Fƒ#&.Ô)3X" B« % ?""3 F-%‰-B2.|3'" Y") >)9'#E)) F3[69]. H5B@0Ó trong nghiên )7U.–" –’[)–)#Y"3 U;))9'WH)S"1A') (".;3E"3 ÛÓ3 >3 %>" 6")7Uƒ ± EƒH<).J" 1E"WH34&"#J) •"  ().Ñ Ž)–) ƒ }"ƒ –ƒƒ /"3X) ƒ ?)ˆ.|" Y0)'& ; B! )–) #Y" š2& ) > ) 7' WH .'" 34&" U– 345"  " 6" )7U ƒ –3 34^", )–) " 6" )7U ’[ in vivo 3 " .E) 3>" 2"  3 - #Ñ 346" .|" B@3 3 X " <- "  ) U|3Ó 3 Ž B2 ) ˆ 6" )Y"  .ˆ )I" )ˆ -|3 B2 " 6")7U.E)3 A) <"346" –)" 6")7U.–" –’[)9'WH3 ".E)3 A) <"3 ž&-+ 5" 3 >3%>.}"1«UÔ)#±3 >3%>) ‰&)ˆ3 ^ Y") >.E)?"  ¢")9'

36

0>U3;)–3 ^Ó" "34&"" 6")7U3 -#Ñ &Ô)% ?&•–3’[346") U|3 B23 Ž3 "3 A) <"3 ž&-+ 5" 3 >3%>•&"•&" (š?" 1.4). Nguyên " /")ˆ3 ^#&.«U%<"3 Û" <-% ˆ.?-š?&#U0345.|"B@33 X" <- •;" •ˆ3 .>" .E3 3 Û •'U –) .–"  – )9' )–) ) > ƒ „- ) 7' WHÓ % 3>" 2" 346")–).;3E"12) ˆB23 "–ƒ#™"3 >3%> nghiên )7U3 ž&-+ 5" ) ‰&.+ &Ô)) ‰&š' — }"ƒ –ƒ—¹B!U.^-" '" Ó.}"?"Ó)ˆ.|" Y0)'&.E) SU >3)–)3–)?1A') ("Ó"&24')I")ˆ3–)?•Û#™"ƒ }"ƒ –ƒ.& U'" ƒ © UG"  U'" .^ .J"  1E" WH 34&" #J)  •"  () [31] «U %<" 3>" 2"  .J"  1E" WH 34&" U0>3 3}" šË" ƒ }" ƒ –ƒ —¹ trong cá)" 6")7UB«)}š?"12)±""U06"3).J" 1E"ƒ '.?&•Û#™" )|3 ¥ ¢ " <3 .| ƒ Ñ" &Ô)  oC, 27 oC, 40 o  2"  ƒ S" ƒ ' .|" 3 "12)–)#U"-+ƒ /")A)" ')ž3&"341Ó-ž3 '"&1Óž3 '"&1Ó#U"#J)  .<- &Ô) ÷" Eƒ)9')–)#U"-+ƒ /" )A)%^346"B!"!) '0)–)#U" #J)

.<- ¢ "{" .| 3 X) 

Eƒ "  #natri hydrophosphat, dikali

0#4&ƒ &•ƒ '3Ó %'1 # 0#4&ƒ &•ƒ '3Ó '-&" ')ž3'3Ó "'34 ')ž3'3Ó .<- 10)" &Ô) )–) #U" #J)  ')# ƒž4)1&4) &2 4' 34&" -|3 •; " 6" )7U )ˆ .' vào thà" ƒ S"ƒ '.|")–)) F33Y&)ԃ&".^3Y&4'•A4Û'?3;3" F3"  heptansulfonat, natri decansulfonat, natri octansulfonat, acid octansulfonic. 4&" SU >3)–)" 6")7Uƒ '.|" 3 ".E)©".J" ¢ƒ')#;) .|#Ñ"3 "3D.>"-1”ƒ œ3— S"1!")–)" 6")7U•Û#™"#ž3ž)3&4 3Û"&Yš!)•ˆ"² "-‡)I")ˆƒ }"ƒ –ƒ¢š!)•ˆ" "-ÙÓ-|3 •;" 6")7U•Û#™"#ž3ž)3&4 UG" U'"B!š!)•ˆ"%X) 3 X) B2ƒ –3 ,Y1S"1E312 "-B2"-Ó)I")ˆ" 6")7U12 nm và 380 nm. |3•;" 6")7U)ˆ•Û#™") F3) U„""|" U'"&•"Ó'"))1&B4

Viên nang ACV GPKD

Tu J. và )|"•A [73]

Viên nén U!)

Viên nén Viên ACV Zovirax 400 mg 400 mg (Bakhtar (Wellcome) Bioshimi)

Bahrami G.H. và )|"•A [22]

Chó

NTN

NTN

÷"#J)  Zovirax 400 mg/5 ml

[ž3ž)3&4HÓš!c sóng 250 nm. |3¹) 4&•ƒ ž4žŗ¥Ó" <3.|² oC. — '.|"-ž3 '"&1B2#U"#J) "'34')ž3'3 Ó  ) 7' Ó "'34 -heptansulfonat, 3û1<²ñ. - ;).|#Ñ"Ó-1”ƒ œ3. - [ž3ž)3&4HÓš!)•ˆ"²"-.

 ‰&.+ 9'ƒ4&3ž" .}"1«U šË" acid percloric

P$‚ƒ*c #$‚ƒ*c—$o— #—$ˆmrkm'*$‹‚•*c pháp e$)l} ACV tách Chéo ba 9'ƒ4&3ž" - |3¹ 4&'43ŗ-¥Ó" <3.|ƒ Ñ" 3 U;)š' šË"'cid - — ' .|" #U" #J)  ')# ƒž4)1&4) Ó  và acetonitril, 3û1<² '.&Y" percloric - ;).|#Ñ"12Ó-1”ƒ œ3 - [ž3ž)3&4 UG"  U'"Ó š!) •ˆ" %X)  3 X) Óƒ –3,Y1S"1E312"-B2"-.  ‰&.+ 9'ƒ4&3ž" -  U„""|U'"&•". .}"1«U šË" acid - |3Uƒž1)&•1¹¥[Ó" <3.|ƒ Ñ". percloric - — '.|"')ž3&"341– .<-10)"ÓüƒÓ² - ;).|#Ñ"Ó-1”ƒ œ3. - [ž3ž)3&4 UG" U'"Óš!)•ˆ"%X) 3 X)  B2ƒ –3,Y1S" 1E3 nm và 375 nm.  ‰&.+  >31Ž"– -  U„""|B'"1". o .}"1«U 1Ž"šË" - |3Shim-pack G-ODSÓ" <3 C. dichlorome- - — ' .|" -ž3 '"&1 – .<- ƒ &•ƒ '3  ) 7'34ž3 01'-"‡-1”1ÙB2"'34#&#ž)01•U1ä'3 than -”1ÓƒÓÓ3û1<ñ. isopropanol - ;).|#Ñ"Ó-1”ƒ œ3.

)}‚•*c Mô hình NC NC

Jankowski ÷"#J)  WB2)|" Zovirax •A[49] 200 mg/5 ml

$+e e$f*c NTN

$+e }$¨

Groning viên nén viên nén ÅB2)|" ACV U!)B2 •A[44] —’[•Û GPKD #™"3D 34"

oec)r

 <I -/;&J,+&   &O ,-&

+ => R7 'b ;'b -&

 ;'( ,/ aciclovir

37

Attia I.A. B2)|" •A[18]

Tao Y. và )|"•A [72]

Patel D. B2)|" •A[59]

Ghosh P.K. và )–))|" •A[40]

oec)r

$+e )}‚•*c Mô hình P$‚ƒ*c—$o— P$‚ƒ*c—$o— #—$ˆmrkm'*$‹‚•*c e$f*c NC NC e$)l}}oe$ ACV ÷"#J)   U|3 Song 9'ƒ4&3ž" - |3¬"ž43•1 [-3V. ACV và song šË" acid - — ' .|" -ž3 '"&1 – #U" #J)   mM #U"#J)  percloric amoni acetat và 5mM natri octan sulfonat, ACV tiêm ƒÓ3û1<ñ¥ 3ã" -Y) - [ž3ž)3&4Hš!)•ˆ" nm. <3A" I [U"#J)   U|3 Song 9'ƒ4&3ž" - |3&B'ä1ž,. hóa ACV song šË" acid - — ' .|" {- ')# &)3'" •U1ä&") ƒ Ó percloric B2ž3 '"&1‡ñ¥ÙÓ3 ^3X) -$Uš}-ÿ1 - [ž3ž)3&4¢š!)•ˆ"² nm. H)SU ÷"#J)   U|3 Song 9'ƒ4&3ž" -  U„""|'"))1&B4. ACV ACV song šË" acid - |3¥Ó" <3.|40 oC. - — '.|" % methanol và 99 £"!).«U KDNM percloric ) Ì" ƒÓšË"')#ƒž4)1&4). - ;).|#Ñ" ml/phút. - [ž3ž)3&4 UG" U'"Óš!)•ˆ"%X) 3 X)  B2ƒ –3,Y1S"1E3 nm và 375 nm. niosom ÷"#J)   Ž Chéo .+ 9'ƒ4&3ž" - |3&"#'ƒ'% 18 . - — ' .|"  £ )ž3&"341 34&" #U" #J)  ACV ACV .}"1«U šË" acid 0,02 M dinatri hydrophosphat pH 2,5. tricloroacetic - ;).|#Ñ"Ó ml/phút. - [ž3ž)3&4 UG" U'"Óš!)•ˆ"%X) 3 X)  B2ƒ –3,Y1S"1E312B2¥"-

$+e }$¨ H" I 3}" ACV

38

39

 /" :;3< = # /# # ;> " ":;3 =  ;> 2.1.1. Nguyê*‹),+  5.  ,UO &,-L=>  $   &O , STT 1.

c+§d*‹),+ Aciclovir

c+«*ce 4U"·U;)

)d+e$+¬* USP ‡ Y"#±"²"-Ù

2.

Aciclovir ) U„"

VKN - |>

 U„"U;)'

3.

Lactose

4U"·U;)

4.

Comprecel PH101

2¹&'"

BP

Eur Ph.

‡)ž11U1&•žB3" 3 ^Ù 5.

Ethyl cellulose 10cp

 @3

BP

6.

Triethyl citrat

7)

USP

7.

Magnesi stearat

Pháp

Eur Ph.

8.

Dicalci phosphat

4U"U;)

BP

9.

Dibutyl phtalat

4U"·U;)

TKHH

10.

Polyvinyl pyrolidon K30

Pháp

Eur Ph

11.

Polyvinyl alcol

2¹&'"

12.

Natri hydroxyd

4U"·U;)

TKHH

13.

Ethanol

H<3'-

[H

14.

Methanol

15.

Acid percloric

16.

Acid acetic

17.

Natri acetat

18.

2-Hydroxypropyl-Ecyclodextrin

19.

Natri laurylsulfat

BP

ž4)%Ó7)

Dùng cho HPLC

4U"·U;)

Eur Ph

4U"·U;)

BP

40

20.

Natri deoxycholat

Anh

21.

Tween 20, 40, 60, 80

4U"·U;)

BP

22.

Benzalkonium clorid

4U"·U;)

TKHH

23.

Cremophor EL

4U"·U;)

TKHH

24.

Lecithin

†

TCCS

25.

Cholesterol

4U"·U;)

TKHH

26.

n-octanol

4U"·U;)

TKHH

27.

Màng cellulose acetat/ 7)Ó @3

TCCS

H<"šŽ"U;)'

TCCS

Trung ·U;)

TCCS

polytetrafluorethylen/

TKHH

cellulose nitrat 0,45Pm; 0,2Pm 28.

2"š^Uš51E"Ó34U"š51E"Ó -2";

29.

HŽ"'")7"•;

" ""$)l}g' - |4/0ƒ /"3X) %X) 3 !) Y34U"·U;) - /"%†3 U@3'rtorius - Cân phân tích Sartorius - 9•F0¬[þÅ - –0š'&3S"•+¬-GLATT - Máy siêu âm ULTRASONIC LC 60H - <3 ;"3 Û &23'"HW’þ¹- VARIAN - –0.&.|34}") ?0þÅØþ’W Ø - –0.&% ;1E"46"š^U%>"þÅØþ’WH - –0.&.|-2-Ñ"—WÅWþPTFE - –0U'"ƒ ©H-VIS Heios ÓW" - <3 ;"•)%‚1Ž" 
41

- 91Y" •/U-40 oC SANYO MDF -Ó @3 - SU-–0 KALWEKA -  >3šJ34|"1@ƒƒ }" ERWEKA -  >3šJ" 2&sigma ERWEKA -  >3šJ,–3 Y31)ERWEKA -  >3šJ.ˆ""'"3 9)+" - –0% F03D Kika® ؞4%žÓ7) - )4&ƒƒž3B2)–)#™")™3 Uû3" - 5" % U>) 3–"#()-+ƒ Ž"š5"  4'"ò - 9B% X @U1-')ž11 2.1.3. $+e m)e$)l+ Viên nén Vacrax“ -)9')+"30'-) U110— '4-&Ó¹3#Ó2" ·U;) ; 1+ Ó "20 Á ¥-11-Ó Y" #±" -11-2010, •Û #™" .^ " 6")7U3D3 –"”¥.>n tháng 05/2008. 2.1.4. ‡*c„­}}$®*c$),& |"B@33 X" <-.E)1A') ("12) ˆ3'% &ï-Y" Ó;".A)Ó)/" "Ô"  – 12 %Ó .E) "U+ #ß" 34&" .«U %<" 3 X " <- B! ) > .| " U;".S0.9B2.E)%^-•&–3T4!)% 3>" 2" 3 X" <-, .^) ˆ" J" .ˆ  U'.6-và cho U;""!)3A#&. ""# /# #G ;> 2.2.1. #$‚ƒ*c—$o—*c$)d*ef+}®*$}$Ž& 2.2.1.1.  5 %7 

j  

x ™).X) ) >3Y&-2"" /"3Y&)ˆ.Ô)3X" S";"-2"•"  () ‡BD' )ˆ ƒ S" 3 /" #SUÓ BD' )ˆ ƒ S" 3 /" "!)Ù H5 B@0Ó )–) 3 2"  ƒ S" 1A' ) (".^) >3Y&-2"š'&{- - 2"1()3 /""!)–-'" ÷" Eƒƒ '#SU - — '#SU ÷" Eƒn-octanol, lecithin và cholesterol. n-&)3'"&1#U"-+ &23'")–)3 2" ƒ S"34&"ƒ '#SU

42

¹ž)3 " ÷" Eƒ )–) ƒ &spholipid (phosphatidylcholin, phosphotidylž3 '"&1'-"Ó•ƒ "&-0ž1"Ù3 A)•A)ˆ34&"-2"•"  ()  &1ž•3ž4&13 2" ƒ S"U'"34(")ˆB'34Ñ12- ) &-2"•"  ()š«" BÞ"B2©".J" [28], [29]. x >" 2" -2"1()"/-34&"ƒ '#SUÓ•'U.ˆ.Ô3B2&Þ' 3 F0 3 F- .^ 1&Y šŽ ƒ S" #U" #J)  1ƒ# 3 D' — S" 34- ÷" Eƒ lipid 3 F-B2&-2"1().E)3X" šË")–) )/"-2"34!)B2•'U% "/-

L%

m s  mt u 100 mt

4&".ˆ ¹ƒ S"34- ÷" Eƒ1ƒ#3 F-B2&-2"1() (%). m t % ;1E"-2"34!)% ,Û1‚‡Ù. m s % ;1E"-2"•'U% ,Û1‚‡Ù 2.2.1.2. 

& 

 %  Û3X" 3 F-346"3 >3šJ-+ƒ Ž"š5" Franz " ¢ 5" •'U  <3%> ") &

¹F0-$U

Màng ^.«U" <3 "" @"

’ UF03D

Hình 2.2. p

+ ,5   =% ) q 0p

s$ w î " ) &  -1 #U" #J)  WH  μ”-1 34&" -+ 34" .<- phosphat pH Ó²B2)–)) F33"3X" 3 F-‡">U)ˆÙ î"" @"-1#U"#J) .<-ƒ &•ƒ '3ƒÓ²Ó" <3.|r 0,5 oC, 3;).|% UF03Dr 5 vòng/phút. î [<" 3X)  š« -Ô3 % U>)  3–" Ó² )-2, m2" 3 Û 3X"  3 F- là màng " /"3Y& &Ô)-2"•"  ()

43

î¹F0-$U -1¢)–)3 .^-)–) " 'U30 phút, t4&"²B2"'0 1@ƒ37)š©•U" -1#U"#J) .<-B2&"g"" @" î J"  1E" [ 34&" -+ 34" % U>)  3–" šË" ƒ }" ƒ –ƒ .& U'"¢š!)•ˆ" nm. + ÷3 X" <-.E)12-1YX3" F31S"B21F0%>3U?34U"š5"  x ¹E" WH 3 F- U' -2" 3Y )–) 3  .^- 1F0 -$U .E) 3X"  3 ž& )+"3 7) 

m = C . V + v  C 

4&".ˆ -1E"WH3 F-U'-2"3Y3 .^-3‡μg) H3 ^3X) """ @"‡-1Ù B3 ^3X) -÷1S"1F0-$U‡ ml) C i "{".|""" @"3Y3 .^-3 7 (μg/ml) C n "{".|""" @"3Y3 .^-3 7" (μg/ml) x H<•;3 F-š^U%>".E)3X" 3 ž&)+"3 7)

Papp

dQ 1 ˜ dt AC 0

4&".ˆ P app  <•;3 F-š^U%>"‡)-”•Ù #·”#31E"3 U;)3 F-U'-2"34&"-|3.}"BJ3 '"‡μg/s). W#<"3X) š«-Ô3% U>) tán (cm2). C0 "{".|š'".SU)9'"") &‡μg/ml) x — S"34-3 U;)35-1Y.E)3X" 3 ž&)+"3 7) C,  . V + C ,  . V + v  C x 100% H= C , . V

4&".ˆ H ƒ S"34-3 U;)35-1Y.E) Cd,end, Cr,end"{".|"" ) &Ó" @"% %>33 œ)3 X" <-‡ÿg/ml)

44

C d,0 : "{".|š'".SU¢"") &‡μg/ml). "{".|""" @"3Y)–)3 .^-1F0-$U‡μg/ml). Ci v 3 ^3X) -÷1S"1F0-$U‡ ml). V d , V r 3 ^3X) "") &Ó""" @"‡-1Ù (G0' H$YD  ?G2 'O : 100-H (%) 2.2.2. #$‚ƒ*c—$o—gjke$l 2.2.2.1. 7 5  xy C# W$ $Y&: Aciclovir

: 80 (g)

–#E).|"‡3 '0.©3 ž&-™).X) " 6")7UÙ : 20 (g) –#E)#X" ‡3 '0.©3 ž&-™).X) " 6")7UÙ BD'.9  F33"3 F-

BD'.9

XM?¾ ·U0345" š2&) > Y3WH.E) -+3?theo •}.{trong hình 2.3 WHB23–#E).|"

 «"Ó4/0 4|"š|3%‰ƒ

T–#E)dính,  F33"3 F-

 2&„-

Á–3 Y3

F0 Y3

Û' Y3

F0 Y3

Rây 1 mm 50 – 55 oC, 15 phút

Rây 1 mm 50 – 55 oÓ²

Hình 2.3. Kb;W&&; 07 5  xy0z ) 'b ) ){   '\

45

Y3•'U% •F0.E)4/0.^) (" Y3)ˆ%X) 3 !)34&"% &?"3DÓ .>"--— S"š|3-J".^š2&) >3>ƒ-ï•'U «M$D  „?2?¾ 
m x 100 % M

4&".ˆ m: ’ ;1E" Y3%X) 3 !)Ó-1 mm (g) ’ ;1E""U06"1.E)š'&1ˆ3šË"#U"#J) —HW % trong ž3 '"&1£>" 2" š'&šË"-–0š'&3S"•+B!)–)3 +"•;345" š20 ¢š?"6.  6.  -/+~ ,C 00z  &5 0  - & $¡*cp

)o}¯'

 <3.|% XB2&‡oC)

60 ± 5

 <3.|% X4'‡oC)

50 ± 5

|-¢)Û'3 +"% X

Nghiêng 45o

;).|ƒ U"#J) ‡-1”ƒ œ3Ù

4

¼ƒ•UF3khí phun (bar)

1,5

"%X" BÑ phun (mm)

1,2

’ &?")–) Þ')–)1S"4I‡/0Ù

30

 '"4I‡/0Ù

0,5

'U% ƒ U" >3#J) š'&Ó3>ƒ3™)) &-–0 &Y3.|"B!)–)3 +"•; " š?"6 15 phút "Þ' 4{1F0 Y34'Y3•'U % š'&.E)4/01F0 Y3)ˆ %X) 3 !)Ó- 1 mm. Bao GPKD: +"3 7))}š?"#J) bao GPKD:

46

- —&10-žþ.^%^-•&–3GPDC. -  F3 &–#ï&[— &Ô)þ -  F3) ;"#X" -'"ž••3ž'4'3 - —H— F33Y&%6" % U>) 3–" - Dung môi: ethanol 96 %.  U„" šJ #J)  š'& /- B2 &2 3'" &2" 3&2" þ 34&" -|3 1E" ethanol 96 £ 6-) F3 &–#ï&[— &Ô)þB2—H—B2&#U"#J) þ ‡'Ù  «" %† ) F3 ) ;" #X"  -'"ž• •3ž'4'3Ó 4/0 U' 4/0  Pm, thêm ž3 '"&1B2&" «"%†Ó%‰&#S"B2&);)) 7'#J) ‡'Ù’ UF0346"-–0% UF0 3D% &?"¹()U'4/0Pm thu .E) ÷"#J) š'&.{"" F3 6- ethanol 96 £BD'.93 ^3X) [J) š'&.E)% UF034|" 16"3™)34&"•U;3U– trình bao. HY3 WH .E) 3>" 2"  š'& —’[ šË" -–0 š'& 3S" •+ B! )–) 3 +"•;%†3 U@33 X)  Eƒ 2.2.2.3. B7 5viên nang ACV 200 mg GPKD Y3•'U% š'&.E).ˆ"B2&"'")7"•;šË"3 >3šJ.ˆ""'" 3 9)+"2-1E"WH34&"-÷B6""'"12-'".E)1Fƒ.S0 šË" Y3 34} ‡% +" ) 7' #E) ) F3Ù š2& ) > B! )–) 3– #E) Comprecel PH 101 (20 %), lactose (80 £ÙÓ3–#E) dính là PVP 10 £‡B.Ù3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ 3}"3A" -+3?34&" -™)2.2.2.1. Á–).J" % ;1E"46" š^U%>" )9' Y3WH —’[B2 Y334} theo ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&"-™)’ ;1E" Y334}.E)3X" 3 ž&)+" 3 7)" •'U m   = V 

m    . d   d  

4&".ˆ -% ;1E" H3 ^3X) d BK : % ;1E"46"š^U%>"

47

2.2.3. #$‚ƒ*c—$o—mánh giá tiêu e$+¬*e$Ž}‹‚•*c 2.2.3.1. 

&0 +ƒ) –" –.{".«U 2-1E": ¹F0"$U" 6"10 -$U¢)–)BJ34X% –) " 'UÓ-÷-$U'-š|3.ž-.J" 1E"3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ.&U'"¢š!) •ˆ""-’ ;š|3.E))&12.{".«U 2-1E"% Å[)9'%>3U? 3 U.E)d 2 %. 2.2.3.2. 

&  aciclovir ™ X–).J" %X) 3 !) Y3 Û#™")–)4/0 )ˆ%X) 3 !)-34/00,5; 0,8 và 1,0 m-–) Y3WH )ˆ%X) 3 !)3D0,.>",0 mm B2.E).–" –ƒ /"š;%X) 3 !)3 ž& ' nhóm 0,5 – 0,8 mm và 0,8 – 1,0 mm. ™ X–).J" .|34}") ?0 ;) .| ) ?0 )9' Y3 WH š'& GP’[ .E) .& 346" -–0 .&þÅØþ’W GWF B!."%X" 1÷ƒ ×U--;).|) ?0.E)3X" 3 ž&)+"3 7) v = tgD 4&".ˆ B3;).|) ?0‡”/0Ù D ˆ) Þ' ." 3 " š^U #×" •A ƒ ™ 3 U|) )9' % ; 1E" Y3) ?03 ž&3 '"B234™) &2" ‡34™)3 '"Ù ™ X–).J" .|„-: |„-)9' Y3WH.E),–).J" 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ,–).J" -F3% ; 1E"#&12-% +‡3 ž&ƒ ™1™)¥Ó[H¬HÙ 346")/",–).J" .|„-" '"  '43&4U•W/"% &?"  Y3Ó" «"-J"Ó.Ô3B2&.ã')/"Ó.Ô3" <3.| 105 oC, theo dõi và .()%>3U? ™ Á–).J" % ;1E"46"š^U%>"  ^ 3X)  š^U %>" )9' Y3 WH š'& GPKD .E) .& 346" -–0 .& þÅØþ’WH’ ;1E"46"š^U%>".E)3X" 3 ž&)+"3 7) d = m/V

48

4&".ˆ

#’ ;1E"46"š^U%>"‡”-1Ù -’ ; 1E" Y3‡Ù H ^3X) š^U%>")9' Y3‡-1Ù

™ J" 1E"#E)) F3trong Y3WH >" 2" 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ.&U'"¢š!)•ˆ" = 250 nm. $U 3 Û " «" -J" % &?"   Y3 WH šË" -–0 " «" š /" ) X" ,–)-|31E"š|3) 7'% &?"-WHÓ•6U/-% &?"ƒ œ3 B!  -1 #U" #J)  natri hydroxyd Ó  .^ &2 3'" >3 WH  U0^" B2& š5" .J" -7)-13 6-#U"#J) natri hydroxyd 0,1 M .>"BY) Ó1)%†Ó 1()Ž-1#J) 1().SUÓ1F0) X" ,–)-1#J) 1()) &B2&š5" .J" -7) 100 -1Ó3 6-"!))F3.>"BY) Ó1).«Už-.&U'"¢š!)•ˆ""- &"•&"3>" 2" -$U) U„" $U) U„")/") X" ,–)% &?" -WHÓ•6U/-% &?"ƒ œ3 B!-1#U"#J) natri hydroxyd Ó•'U.ˆ3>" 2" 3}"3A3 U.E) #U"#J) ) U„")ˆ"{".|% &?"Pg/ml. 2-1E"WH.E)3X" 3 ž&)+"3 7)•'U Y(%) = D t .m c /D c .m t x P x100 4&".ˆ Y  2-1E"aciclovir (%). D t @3.|U'")9'#U" #J) 3 Û D c @3.|U'")9'#U"#J) ) U„" m t % ;1E"š|3-$U3 Û‡-Ù m c % ;1E"WH-$U) U„"‡-Ù P — S"34-)9'WH) U„" ™ X–).J" .|-2-Ñ" >" 2" 346"-–0.&.|-2-Ñ"—WÅWþ PTFE.

49

/") X" ,–)% &?" Y3) &B2&34;"U'0ӁU'0BÑ"'U.ˆ 1F0 Y34'Ó4/0U'4/0μ-.^1&Yš|3-J"/"1Y-$U Y3•'U% 4/0’>3 U?.E)3X" " •'U m1 - m2

X (%) =

m1

x 100

4&".ˆ Á.|-ài mòn m 1 % ;1E" Y334!)% šJ-2-Ñ"‡Ù m 2 % ;1E" Y3•'U% šJ-2-Ñ"‡Ù ™ X–).J" .|š«")} ()% š'&346"3 >3šJ3S"•+  & Y3B2&-–03S"•+B!)–)3 +"•;"  ¢š?". Sau 30 ƒ œ3-$U Y3.E)1F04'Ó4/0U'4/00,5 m-4{)/"% ;1E" Y3346"4/0Ó 3X" ƒ S"34-•&B!3©"% ;1E" Y3š'".SUÌ1< Y3346"4/0)2"1!"Ó .|š«")} ())9' Y3)2")'& 2.2.3.3. 

&  aciclovir &&)  +ƒ=7& ™ Y3š'&.E).–" –)–)) Ì36U% ;1E"46"š^U%>"Ó.|34}" ) ?0Ó.J" 1E"3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ ¢-™)2. ™ –" –% ?""GPDC 3D Y3WHš'&GPKD Û#™"3 Û" <- &23'"346" <3 ;"3 Û &23'"H'"%ž1 - Varian .^ .–"  – ƒ S" 34- WH ? ƒ ˆ" 3D Y3Ó Y3 š'& •'U % &?" 3  '" " F3.J" B!)–)3 +"•; -  >3šJ–" % UF0 - +34" &23'"ñ-1"!))F3 - ;).|% UF0BÑ"”ƒ œ3 -  <3.|-+34" &23'" ± 0,5 oC. - ÷-$U3 Û)/"-|31E" Y33}"7"% &?"-WH -  '"3 Û" <-¥. - ¹F0-$UB2&)–)3 .^-, 2, 3, 4, 5, 6, 7 và 8 •'U% š3.SU3 Û.

50

- J" 1E"#E)) F3?ƒ ˆ"šË"ƒ }"ƒ –ƒ.&-@3.|U'"¢ š!)•ˆ""- X"  1E" #E) ) F3 ? ƒ ˆ" )" )7 B2& -$U ) U„" )ˆ "{" .| % &?"Pg/ml. 2.2.3.4. 

&Riên nang aciclovir &&)  +ƒ=7& ™ «M$Dœ @ ƒH= >" 2" 3 ž&[H¬V.  ÛB!B6"Ó% +".E))ˆB6""2&)ˆ .|1<) BE3U–! Y") &ƒ ‰ƒ ™ 4M Mƒ&0 GPDC !EF6 –‚/GPKD | Ñ' 3'" )9' B6" "'" WH GPKD .E) .–"  – 34&" .«U %<" 3}"3A" B! Y3WHGPKD ‡-™)Ù$U) U„".E)) U„"šJ3D 200 mg ACV ) U„" B2-|3BŽ"'"4÷"#±".^.ˆ"3 U;) ™ J" 1E" - — }" ƒ –ƒ .& U'" ¢ š!) sóng 250 nm %  3>" 2"  )–) " 6" )7Uš2&) >. - —¹ 3 ž& ƒ }" ƒ –ƒ   34&" —2Ó ) U06" 1U@" viên nang acyclovir” [74] % " 6")7U.|©".J" . 2.2.4. #$‚ƒ*c—$o—mo*$c)op)*$q$rst*cin vivo }¯d*m‡*c„­}}$®*c$),& 2.2.4/ $   &% >" 2" 3 Û" <-trên chó 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ) ‰&.+Ó.}"1«U. Hai '.&Y".E)3>" 2" )–) " 'U"20 6U)SU.;B!) ˆ3 X" <-B2 ) >.|"U+#ß".E)3 A) <"" 34&"-™)²  &) ˆU;"B6"3 U;)"U06"Bë"B!-1"!)34&"35" 34Y" không gây mê B2) &" B2&3 .^-² B2 %^3D•'U% U;"3 U;) 4&"U–345" 3 X" <-Ó) ˆ.E)š©•U""!)-U;•" 1‚B2#U"#J)  34U0«"3ã" -Y) 1U)&•ž £šË")–) 36-B2& ;)š™"3Y3 .^-Ó và 6,5  %^ 3D•'U% U;"3 U;)

51

¹F0-$U-–U34A)3>ƒ3D3ã" -Y) š|)1|¢)©) ˆ÷1S"1F0 - 4 ml -–UB2&;"" <-)ˆ) F3) ;".+"#"'34ž#ž3'3¹03/-²BÑ"”ƒ œ3 trong 10 phút, dùng pipet Pasteur 3–)  U0>3 3}" B2& ;" " <- .ž- š?& U?"¢- 40 o) &.>"% ƒ /"3X)  2.2.4… 'b ) )) j   xy $  ,U5  'b  «¯' ¾ Thêm 125 μl acid percloric 20 % vào ;" " <- ) 7' 500 μ1 U0>3 3}"Ó 1),&–0 34&"/0Ó•'U.ˆ103/-B!3;).|.000 vòng/phút ¢ " <3 .|ƒ Ñ" trong 5 phút. Y"ƒ S"#J) trong sang 1( 3 903" .ž-.J" 1E". 4D= ¾$U U0>33}") 7'WH•'U% ,Û1‚.E).J" 1E" šË"ƒ }"ƒ –ƒ—¹ ƒ '.?&ÓB!.«U%<"•)%‚" •'U - C|3¹) 4&•ƒ ž4žŗ¥‡--,²--Óÿ-ÙÓš?&B<)|3ÅP18 (4mm ,--Óÿ-ÙÓ" <3.|² oC. - P '.|": ÷" Eƒ.<-')ž3'3ƒÓB2-ž3 '"&13û1<ññ - [ž3ž)3&4Hš!)•ˆ"4 nm - T;).|#Ñ": 1,4 ml/phút - T ^3X) -$U36-ÿ1 "©'D MD= ACV G2   : - X"  ) (" 1() - .Ô) 3 3}"34")ˆ"U{";)% –)" 'UB!-$U U0>33}"34")ˆƒ ' ) U„" WH ¢ "{" .| ¹¹ · ‡Ó μg/ml) và 3û 1< Þ' .–ƒ 7" 34U" š5" )9'-$U34"B!-$UWH. - ") U„"B2% &?"3U0>"3X"  Á–).J" ! Y".J" 1E"#!‡¹¹ ·Ù K ?&•–36 -$U) U„"WH .|) 1@ƒ ¢ "{" .| % &?" Ó μg/ml, dA' 3 ž& ." ) U„" ƒ ' 34&" U0>3 3}" 34" 3>" 2"  34&" )±" .«U %<"Ó 3X"  1Y "{" .| )9' )–) -$U ¹¹ · Á–) .J"  .| .œ" )9' ƒ }" ƒ –ƒ šË" )–)  •& •–"  – 34J .J" 

52

1E".E)B!–34J3 A))ˆ34&"-$UX" .|1<) ) U„"B2.|1<) ) U„" 3}".;3 ž&)+"3 7)  = 

" # $&(  ! )

RSD% =

'

SD _

×100

x

’ &?" 3U0>" 3X"  >" 2"  % ?& •–3 % &?" "{" .| 3D Ó μg/ml .>" μg/ml B!-$U) U„"WHƒ '34&" U0>33}"34"4{,Û1‚3 eo quy trình ÷ "{" .| ƒ /" 3X)   1S" " ) U„" ƒ ? )ˆ .| 3U0>" 3X"  Þ'#<"3X) pic B2"{".|)9'WH34&"% &?"% ?&•–3 - | .œ" B2 .| ) X"  ,–):  U„" šJ )–) -$U WH ) U„" 34&" U0>3 3}")ˆ"{".|LQC (1,5 μg/ml), MQC (7,5 μg/ml) và HQC (15 μg/ml). Mçi          ! "# "$ %"&'"()* +,.+ >" 2" .–" –"&$ /0  + 12  3)*"&$4!40 .+    56  %   , ")* 7*    8*  "&$ 0 $8 "9 :; % ®Õn ==; >?3)*"&$!*@+  8*ABCD % [32]. - — S"34-35-1Y: Ti>" 2" •)%‚)–)1+-$U¢-7)"{".|¹· (1,5 μg/ml), MQC (7,5 μg/ml) và HQC (15 μg/mlÙ÷1+-$U{-X3" F3 -$U.|)1@ƒ&"•&"3>" 2" •)%‚)–) -$U) U„"pha trong dung môi ƒ '-$U)ˆ"{".|3}"7" Á–).J" 3û1<3 U {)9'WHšË")–) •&•–" %>3U?.–ƒ7")9' WH 34&" )–) -$U )ˆ U' ) >3 3–)  B! 3û 1< .–ƒ 7" )9' WH 34&" -$U ) U„"ƒ '34&"#U"-+ƒ '-$U‡% +"U') >33–) Ù - |©".J"h: $U.E)" 6")7U.|©".J" šË")–) •&•–" "{".| WH 34&" -$U •'U š?& U?" B! "{" .|  ¢ 3  .^- š'" .SU >" 2"  .–" –.|©".J" )9')–) -$U•'U [U"#J) ) U„";) •'U, -$U U0>33}"•'U4Ú.+"5  và m$U •'U ,Û 1‚ 34&" auto – sampler •'U ²  ¢ " <3 .| ƒ Ñ": D  E  

53

 $*  F    G   H  .+   E  E   I+  8$ J 8 I$ !K* E E  K* + L N % O/NP, O:;P. $U U0>33}"•'U) U%G.+"–rã B2š?&U?"¢-40 oC sau 7, 20 và 50 ngày: Nång ®é TU  8*I+*0 !K* +% 0 VJ =; %, !*"& BCD >*@+0G"J 8  W7* 8*=; % O/NP. 2.2.4.3. †;

 -/=':;   –34J max và C max .E),–).J" 3D%>3U?3 A)" <-3 ^ <"346" .")&""{".|– 3 gian. –)–34JW f , MRT, O z Ó’[3}".;… .E)3X" 3 ž&ƒ }" ƒ –ƒ% +"#A'346"-+ 5" ""šË"ƒ S"-«-’"ž3)'Hž4•&"5.0. 2.2.5"#$‚ƒ*c—$o—}$)l}ql}$®*c$),&„j})‚+$koe¡*c}$fe / $   &%: Theo mô hình D- optimal šË" ƒ S"-«-&##ž8.0. Phân tích và t/&', ‡ ­"  ¢")9')–)š>".SUB2&B2)+"3 7)3;U.E),–).J" #A' 346"-Y"3 S"%" " /"3Y&šË"ƒ S"-«-FormRule 2.0 và INForm 3.1. C @-/0&4, &  -ˆ&/ 

,‰ 2 t Y6,&;

s9x: Khi so •–" Þ'.{3 J &23'")9' Y3WHGPKD š2&) >.E)B!.{3 J &23'" #A%>"Ó g–34Jä 2 .E)3X" 3 ž&)+"3 7) ­ª

n

º

i 1

¼

f 2 = 50xlg °®«1  u ¦ ( Ri  Ti ) 2 » °¯¬

1 n

0 , 5

½° u 100¾ °¿

4&".ˆ 312•;3 73A.^-1F0-$U "12•;.^-1F0-$U T i và R i 12 ƒ S" 34- WH &2 3'" 3Y 3  .^-  )9' -$U 3 Û‡3 A)" <-Ù và -$U.;) >U‡1‚3 U0>3Ù. H'.{3 J &23'".E))&123}"3A" 'U">Uä 2 "Ë-34&"% &?" –34Jä 2 )2"1!"Ó '.{3 J)2";"" 'U †LR7 0&4, +5 6,  &O ,‡

54

–)%>3U?" 6")7U.«U.E),Û1‚šË")–))+")™3 ;"%63 X)  EƒÓ.E)š^U3 J34&"1U@"–"#!#Y"–34J34U"š5" r .|1<) ) U„" (X* r [ÙB2"12•;1S"1ԃ1Y3 X" <- 2.2.6"#$‚ƒ*c—$o—*c$)d*ef+ m‡°*m'*$ ™ ;3E"3 Û1+B6""'"Ó.ˆ"1() F3#ï& 30 viên nang ACV 200 mg GPKD. ™ «U%<"š?&U?" «U%<"3 A), theo dõi 12 tháng. «U%<"1Ú& ˆ')Fƒ3;)" <3.|² ± 2 oCÓ.|„- ± 5 %, theo dõi 6 tháng. ™ –)) Ì36U% ?&•–3) Ì36U) F31E")9'B6""'"WH —’[. ™ [A .&–" •A š>" 3 6" 2- 1E" [ 34&" 3  '" š?& U?" B2 #A .&–"3U©3 (3 U;)šË"ƒ S"-«-')4&W‡ [WÙ) Y0346""«"SAS 9.0.

55

 /@"BE- ;> 3.1. - 3±  6(²ACICLOVIR Theo ƒ /"1&Y•" #E) ())9' [W [13], [29], ACV 3 U|)" ˆ-¬¬¬ "6")ˆ3X" 3 F-3 Fƒ D&B@0, -U;"3"’[3 5ƒ ?35-š<"ƒ –ƒ)?3 <" 3X" 3 F-)9'WH @" " "O³§s´*c&¡$¢*$&j*c*$³*}%kmo*$c)o}®*$}$Ž&e¤ˆaciclovir 4&" " 6" )7U in vitro .–"  – 3X"  3 F-Ó B<) •Û #™" )–) -2" •"  ()šˆ)3–) 3D"Ó.|"B@3 '0-2"3>š2&')&-.Ñ Ž.«U%<" 3 X " <- ƒ ? .E) %^- •&–3 ) Ô3 ) ÕÓ -7) )  ƒ X )'&, " F3 12 34&" )–) " 6")7U•}š|•2"1()š'".SUB!" «U3 X" <- |3•;" 6")7U.Ú ) 7"3Ž-+ 5" -2"" /"3Y&)ˆ.Ô)3X" 3}"3A-2"•"  ())ˆ3 ^12 )+")™#A.&–"% ?""3 F-#E)) F3U'"6--Y)."36U ˆ'B! ) ƒ X3 FƒÓ.}"?"B2" '" ) ˆ"B!.|1ԃ1Y)9'3 X" <-khá cao. 46" )} •¢ .ˆ, -+ 5"  -2" " /" 3Y& )I" .E) ,/0 #A" .^ .–"  – B2 " 6")7U)?3 <"3X" 3 F-)9'WH 3.1.1.1  %7  Ô)#±) Ì12–-'") & ÷" Eƒ1ƒ#" "" Þ".Ô)3Xnh lý hoá )9' -2" 1() )ˆ ?"  ¢" .>" 3X"  3 F- )9' #E) ) F3 [28], [29] [& B@0Ó B<)) ("-2"1()12š!).SU36"B2U'"34(".^3>" 2" )–)š!)3Y& -2"" /"3Y&3>ƒ3 ž& >" 2"  3 X " <- .–"  – % ? "" 3 F- )9' WH B! )–) 1&Y -2" 1() % –) " 'U "/- 34&" )±" ÷" Eƒ 1 % cholesterol, 2 % lecithin trong 97 % n-octanol. –)–34J¹Ó.E)3X" 3 ž&)+"3 7) 34&"-™) 2.2.1. ’>3U?.E)345" š2034&"š?"3.7:

56

 3.7. Œ

 '! %7  \& Ž  :)&)&=% ;':deB xy p%&dHeR7 -/ %0&4,+&5 xy (P app ), (n = 3) STT 1 2 3 4 5

Hãng pr*–+Ž} Sartorius AG Toyo Roshi Kaisha Sartorius AG Sartorius AG Sartorius AG

k%) B®e$}$‚µe L (%) H (%) &j*c‹£e ‹¶‹£e‰P Pm) Cellulose 0,20 60,1 r 0,3 99,4 r 1,6 acetat Cellulose 0,20 57,5 r 0,9 99,1 r 1,1 acetat Cellulose 0,45 56,3 r 2,5 99,3 r 1,5 acetat Cellulose 0,45 55,3 r 0,7 98,7 r 1,9 nitrat Polytrifluo 0,45 40,5 r 2,1 99,1 r 0,9 -roethylen

P app (10-5cms-1) 0,31 r 0,08 0,35 r 0,12 0,39 r 0,17 6,46 r 0,45 0,48 r 0,27

$­*–~}¦ — S" 34- 3 U;) 35- 1Y (H) 34&" )–) 34" Eƒ .«U )'&Ó ) 7" 3Ž 1E"WHšJÞ1Y34ên -2"4F3X3B2 SU" % +"šJ ?"  ¢"š¢)–)1&Y -2"1()% –)" 'U X" 3 F-)9'WHkhác nhau qua các 1&Y-2"1())ˆš?") F3 khác nhau (3, 4 và 5). H! " Þ"-2"1())ˆš?") F3 &– ();"" 'U‡B2ÙÓ 1&Y "2& )ˆ %X)  3 !) 1÷ 1() 1!" }" 3 5 < •; 3 F- š^U %>" )9' WH qua màng 1!" }" Các -2"1())ˆš?") F3 &– ()B2%X) 3 !)1÷1();"" 'U‡màng B2Ù" "1E"ƒ '#SU3 F-B2&-2"" «U }"•Õ12-) & <•;3 F)9' WH?-«U"20)ˆ3 ^?3 X) 12#&-2"1())9')–) Ú"•?",UF3 % –)" 'U3U0)±"-|33 2" ƒ S" &– ()B2%X) 3 !)1÷1()" "š«#20 -2"B2-@3.|1÷1()% –)" 'U

´ˆe$£* màng: M|3•;" 6")7U.Ú,–).J" .E) <•;3 F-š^U %>")9'ACV U'-2"3>š2&aco-2 là 0,025 u 10-5 cm.s-1 [29], [88], 0,2 u 10-5 cm.s-1 [13]; màng PAMPA: S"" % +"3 F- [88]; -2"" /"3Y&: 0,91 u 10-5 cm.s-1 [29].  B@0Ó-2"•;²cho P app cao }" "•&B!)–)%>3U? " 6" )7U .Ú )+" š; B2 £ WH 35- 1Y 3 Fƒ, .| 1ԃ 1Y %>3 U? )I" 3 Fƒ

57

" F3 "6"% +".E)1A') (".^3>ƒ3™)" 6")7U. Các màng 1, 2, 3 và 5 ) & – 34J — app 3 FƒÓ S" B! )–) %>3 U? " 6" )7U .Ú )+" š; 4&" .ˆ màng cellulose acetat Ó ÿ- )9' Ú" Sartorius AG .E) 1A' ) (" .^ 3>" 2" )–)3 X" <-3>ƒ3 ž&B5có p S"34-3 U;)35-1Y)'&" F3Ó.|1ԃ1Y B«–34J— app B21E"ƒ '1ƒ#-'".E)3;3" F3‡.|1<) ) U„"3 Fƒ" F3Ù 3.1.1  ) =, ^% ?&•–3?"  ¢")9'ƒ '#SU.>"3X" 3 F-)9'3 U;)Ó% ?"" 3 F- )9' WH .E) 3>" 2"  .–"  – qua màng nhân tY& )ˆ – -'" .Ú ) ("¢346"‡-2"1())ž11U1&•ž')ž3'3Ó Pm do hãng Sartorius AG •?",UF3Ù % +""/- &Ô).E)"/-34&"ƒ '#SU12"-&)3'"&1ü ÷" Eƒ3 2" ƒ S" (n-octanol 98 % - lecithin 2 £Ùü ÷" Eƒ  3 2"  ƒ S" ‡"-octanol 97 % lecithin 2 % - cholesterol 1 £Ù’>3U?.E)345" š2034&"š?"3.8 và hình 3.4.  3.8. Œ

 '!  7

)  ) =,;5 

-/ % 0&4,+&5 xV (n = 3) (j*c‹£e

#$ˆs¹+

không ngâm

n-octanol

n-octanol – lecithin

n-octanol – lecithin – cholesterol

H (%)

100 r 0,5

99,1 r 2,6

98,9 r 2,3

99,4 r 1,6

P app (10-5 cm.s-1)

11,80 r 3,68

0,84 r 0,28

0,48 r 0,18

0,31 r 0,08

(10-5cm.s-1) Papp (10-5cms-1)

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 X 0 VY

Z$"+$

Z$"+$Z lecithin

Z$"+$Z lecithin  $[I"[&$

Pha dÇu

Hình 3.4. Œ

 '!  7

)  ) =,;5 +  N  % xy

58

$­*–~}: ¹E"WHšJÞ1Y346"-2"34&")–)34" Eƒ.«U3 Fƒ‡)'&Ù P app )9'WH.Y3–34J3 Fƒ" F3(0,31r0,08 x 10-5 cm.s-1) % -2"1() .E)"/-34&"ƒ '#SU3 2" ƒ S"‡"-octanol - lecithin – cholesterol). Các %>3U?3 U.E))I")ˆ.|1ԃ1Y)'& }"% 3>" 2" 3 X" <-346"-2" " /"3Y&.E),Û1‚šË")–) "/-34&"ƒ '#SU3 2" ƒ S"#&) &1ž•3ž4&1 12-1!ƒƒ &•ƒ &1ƒ#346"–-'"š«"BÞ"B2©".J"  }" [28]. [&.ˆpha #SU3 2" ƒ S".E)1A') (".^3>" 2" " 6")7U3>ƒ3 ž& 3.1.1.3. C   @) =,  '-% ?&-|3•;3213 EƒB!% ?&•–3•}š|Ó) œ"3+3>" 2"  3 Û" <-346"-|3•;3Ì1<ƒ '#SUÓ%>3U? 3 ^ <"34&"š?"3.9.  3.9. Œ

 '!  @) =,;5  -/ %0&4,+&5 xy (n = 3) ¼‹,eoe}$j*$—$¹*}¯k*c—$ˆs¹+‰½Œ

CT

Cholesterol Lecithin

n-octanol

P app (10-5 cm.s-1)

R2

TL1

0,5

1

98,5

0,46 r 0,13

0,9711

TL2

0,5

1,5

98,0

0,44 r 0,09

0,9801

TL3

0,5

2,0

97,5

0,28 r 0,11

0,9811

TL4

0,5

2,5

97,0

0,20 r 0,15

0,9698

TL5

0,5

3,0

96,5

0,25 r 0,20

0,9910

TL6

1,0

1,5

97,5

0,23 r 0,07

0,9971

TL7

1,5

1,5

97,0

0,21 r 0,12

0,9192

TL8

2,0

1,5

96,5

0,20 r 0,09

0,9724

TL9

2,5

1,5

96,0

0,18 r 0,11

0,9711

(R2: <•;3}"U'"3U0>"3X" Þ'1E") F33 F-U'-2"B23 '"Ù [!./012š?"•;1
59

 3.10. Œ

 '! ) =,;5 ': xy %6,%7  Y (&& (n = 3) $™)

L‚•*c}$Ž&˜+ˆ&j*c‰μg)

gian TL1

TL2

TL3

TL4

TL5

TL6

TL7

TL8

TL9

0,5

29,90

47,96

30,90

27,80

26,89

25,24

45,89

50,48

32,81

1,0

34,60

90,00

45,76

30,22

37,80

37,78

52,58

75,56

56,89

1,5

43,60 108,64

70,90

43,60

45,80

57,18

57,98

114,36

89,90

2,0

53,80 137,50

79,61

57,90

56,89

72,37

60,56

144,74

109,89

2,5

72,00 156,00 101,76

75,30

78,98

94,13

78,98

188,26

136,70

3,0

89,90 218,42 136,78

91,97

91,78 114,96

91,78

229,92

149,45

3,5

118,90 289,00 148,04 118,90 123,90 134,58

123,90

269,16

156,90

4,0

167,90 324,00 171,58 145,80 143,70 155,98

144,70

311,96

202,77

‰c)™Œ

$­*–~}¦ P app )9'WH3 '0.©% 3 '0.©3Ì1<)–)3 2" ƒ S"ƒ '#SU ’ Þ "U06" 3Ì 1< ) &1ž•3ž4&1 B2 3" 3Ì 1< 1ž)3 "Ó P app có ,U !" ?- ,U;" " ".|1ԃ1Y)9'3 X"h<-3 Fƒ% 3Ì1<1ž)3 "3")'&U06"" /")ˆ 3 ^12#&.|©".J" )9'-2"" /"3Y&¢3û1<"20) '3;3 ’ 3"3Ì1<) &1ž•3ž4&1ÓP app )9'WH?-" "¢3Ì1<Ó % lecithin – 1 % cholesterol - 97,5 % n – &)3'"&1%>3U?3 U .E))ˆ.|1ԃ1Y)'&" F3 (P app = 0,23 r 0,07), 1E" WH 3 F- U' -2" 3 ž& 3  '" .«U .Ô" B2 3U0>"3X" " F3‡Å2 = 0,997) (hình 3.5)H5B@0Óƒ 'dSU{-1,5 % lecithin – 1 % cholesterol - 97,5 % n - &)3'"&1.E)1A') (".^,Û1‚-2"" /"3Y&

60

‚•*c}$Ž&˜+ˆ&j*c‰&ecŒ

180 160

y = 38.108x + 0.6967 R² = 0.997

140 120 100 80 60 40 20 0

0

1

2

3

4

5

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.5. W 0&4,=&— +  N  %xy6,%7 

j   d) =,B?Y& & - 1% cholesterol - 97,5% n-octanol) 3.1.2"c$)d*ef+er)}$),*}®*$}$Ž&e¤ˆ˜+ˆ&j*c*$³*}%k D )–) %>3 U? " 6" )7U 3 U .E)Ó -2" " /" 3Y& 12 -2" 1() cellulose acetat 0,2 Pm do hãng Sartorius AG •?",UF3"/-34&"ƒ '#SU‡Ó % lecithin – 1 % cholesterol - 97,5 % n-octanol) .E)1A') (".^" 6")7U ?"  ¢")9'-|3•;) F312-3"3X" 3 F-3!% ?""3 F-)9'WH –" –ƒ S"34- ÷" Eƒlipid 3 F-B2&-2"1()cellulose acetat 0,2 Pm )9' hãng Sartorius AG •'U %  ,Û 1‚ 3 ž& ƒ }" ƒ –ƒ -+ 3? 34&" -™) 2.2.1.1Ó%>3U?3 U.E) L = 60,0 r 0,3 (%), n = 10. Do B@0Óƒ S"34- ÷" Eƒ1ƒ#3 F-B2&-2"ñÓ4 – 60,6 % .E)) ("12) Ìtiêu ) F31E")9' -2"" /"3Y&.Ú1A') (". >" 2" 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ" 6")7U 3X" 3 F- 34&"-™). ’>3U?3 ^ <"34&"š?"11. Các màng " /"3Y&•'U% ,Û1‚.«U.Y3) Ì 36UB«ƒ S"34- ÷" Eƒ1ƒ#3 F-B2&-2"

61

 "11. Œ

 '!    N  %! W ;+ 

,;5  ': R7 -/ %xy6,%7 

j   (n = 3)

1

$Ž}}¿*c }$Ž& Không có

2

NaDC

3

HPCD

4

NaLS

5

BAK

6

Cremophor EL

7

Tween 20

STT

8

9

10

Tween 40

Tween 60

Tween 80

«*cm‡ ‚•*c}$Ž&˜+ˆmàng (μg) P app -5 (%) 1c)™ 2 c)™ 3 c)™ 4 c)™ (10 cms-1) 0 0,1 1 5 0,1 1 5 0,01 0,1 1 0,01 0,1 1 0,01 0,1 1 0,01

37,78 44,01 300,19 1292,22 84,48 76,22 51,25 72,80 44,64 77,06 56,60 105,65 161,24 88,55 81,71 105,41 59,14

72,37 100,12 698,01 2545,15 123,66 126,04 117,74 109,20 83,21 170,70 89,76 165,34 283,14 118,86 136,33 248,43 98,75

114,96 150,21 986,32 2938,90 163,11 163,05 233,06 132,86 108,10 232,89 118,02 223,60 289,35 139,81 192,59 412,99 138,49

155,98 243,12 1300,42 2965,12 183,11 186,25 383,43 171,08 170,44 348,72 157,79 287,16 507,19 180,73 266,07 598,35 175,21

0,23 0,34 1,89 6,90 0,26 0,27 0,57 0,23 0,23 0,48 0,21 0,40 0,72 0,23 0,38 0,90 0,25

0,1

115,74

175,05

219,11

246,73

0,34

1

45,81

103,382

189,93

289,31

0,41

0,01

71,81

105,11

138,65

155,64

0,22

0,1

90,74

150,05

194,11

221,72

0,32

1

51,42

172,38

289,21

402,39

0,61

0,01

64,24

103,85

143,59

180,31

0,25

0,1

120,24

179,55

223,61

251,23

0,35

1

85,59

162,14

295,76

425,12

0,61

0,01

25,24

68,72

98,15

174,98

0,24

0,1

158,48

248,01

335,40

430,75

0,60

1

107,87

303,26

464,09

712,26

0,96

$­*–~}¦ Ç )±" -|3 "{" .| )–) ) F3 12- 3" 3 F- % –) " 'U )ˆ ?"  ¢" % –)" 'U.>"% ?""3 F-)9'WH4&"ƒ Y-B% ?&•–3Ó"{".|) F3 3"3 F-)2")'&Ó <•;3 F-š^U%>")9'WH)2"3"

62

Hình 3.6 3 ^ <"% ?"")?3 <"3X" 3 F-)9')–)) F33"3 F-¢

Papp (10-5 cms-1)

"{".|3;U34&"ƒ Y-B% ?&•–3 8 6 4 2 0

$Ž}}¿*c}$Ž& Hình 3.6. B&4,;W 4 & %;7% N  %xy   N  % NaDC 5 £ 12- 3" 3 F- WH U' -2" " /" 3Y& " «U " F3 ‡Ó 1S"ÙÓ 3>ƒ .>" 12 Tween 80 1 £ ‡²Ó 1S"ÙÓ 4ž-&ƒ &4 EL 1 £ ‡²Ó 1S"Ù B2 benzalkonium clorid 1 £‡Ó1S"Ù NaDC 5 £ 12- 3" 4F3 )'& < •; 3 F- š^U %>" )9' WH U' -2" " /"3Y&#&-U;-@3)ˆ% ?""" I ˆ'1ƒ#-Y" 3Y&3 2"-)ž1.'1!ƒ [77] 12-) &ƒ '#SUšJ3–) % Ž–-'"% >"WH#×#2"3 F-U' 0)1&#ž,34"12-3"3 F-U36"346")–)) F33 /"#SU [67], [68] nên 2-hydroxypropyl E-cyclodextrin tác .|"% +"" «U.>"3X" 3 F-)9'WH ’>3U?"20)I"ƒ ± EƒB!-|3•;" 6")7U34!)./0 [66]. 3.1.3"c$)d*ef+cr)}$),*tính }$Ž&e¤ˆ˜+ˆ&j*cp)*$$£e  Þ") F3)ˆ% ?"")?3 <"3X" 3 F-)9'WH" «U" F3‡'[ 5 %, BAK 1 %, Cremophor EL 1 % và Tween 80 1 £Ù.E)1A') (".^3 Û 3–)#™"3"3X" 3 F-)9'WHU'-|3•;-2"•"  () 3.1.3.1. B&4,0p:

>" 2" )–)3 X" <-.–" –3X" 3 F-)9'WHU'š^Uš51E" (.E),Û1‚3Y¹'š& 6")7UB27"#™"34&".«U34JšŽ"– H<"Ž"

63

QU;)'Ó)ˆ#<"3X) Ó²)-2, š«#20Ó² mm r 10 %) 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ3 Û 3X" 3 F- 34&"-™). N") &) 7'#U"#J) WHÓ % và các ) F33"3 F-'[ %, BAK 1 %, Cremophor EL 1 % và Tween 80 1 %. K>3U?thu .E)" •'U  "12 . Œ

 '!    N  % ;5 +  N  %xy6,0&4,0p: (n = 3) $™) c)ˆ*‰c)™Œ

KTT H=68,5 % 352,05 523,04 625,35 713,38 759,74 775,16 785,99 808,31 ‚•*c}$Ž&˜+ˆ&j*c (mcg)

0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

‚•*c}$Ž&˜+ˆ&j*c‰μg) NaDC 5 % Cremophor EL 1 % Tween 80 1 % BAK 1 % H=60,5 % H=69,6 % H=69,1 % H=72,9 % 233,31 720,05 540,42 469,33 343,30 972,05 800,94 756,90 389,25 1054,95 1010,44 985,12 424,24 1125,66 1100,91 1121,28 470,19 1136,13 1217,22 1156,21 489,47 1140,93 1311,09 1178,35 500,54 1168,45 1324,70 1178,24 516,02 1178,57 1334,56 1190,76

1600 1400 KTT

1200

5% NaDC

1000

1% Cremophor EL

800

1% Tween 80 1% BAK

600 400 200 0

0

1

2

3

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

4

5

Hình 3.7. Œ

 '!    N  % ;5 +  N  %xy 6,0&4,0p:

$­*–~}¦ — S"34-3 U;)35-1Y‡Ù3 Fƒ) 7"3Ž1E"3 U;)šJ1UÞ346"1!ƒ •D")9'š^Uš51!"

64

Cremophor EL 1 %, benzalkonium 1 %, Tween 80 1 £ .«U 12- 3" 3 F-WHU'š^Uš51E";).|3 F-3""'03D" Þ"3 .^-1F0-$U .SU36"B2U–345" 3 F-" '" ) ˆ".Y3.>"34Y"3 –)/"šË" 4&".ˆ Cremophor EL £12-3"3 F-WH" '" " F3B2" '" ) ˆ".Y334Y" 3 –)/"šË"Ó" "3D- ² ¤žž"¥£1Y12-3"-7).|3 F-WH " «U" F3 '[ 12- 3" % ? "" 3 F- WH U' -2" " /" 3Y& " «U " F3 " "1Y12-?-3 F-WHU'š^Uš51E"U06"" /")ˆ3 ^#&"{".| '[% –1!""6"WHšJ1UÞ" «U34&")–)-)ž1B2)?1!ƒ •D")9' š^Uš5 –34J34&"34" Eƒ"20)I"" Ž" F3 3.1.2.2. Trung bì :

>" 2"  3 ž& ƒ }" ƒ –ƒ " 6" )7U 3X"  3 F- -+ 3? 34&" -™) 2.2.1. B! -2" 34U" š5 1E" (.E) ,Û 1‚ 3Y ¹'š&  6" )7U B2 7" #™" 34&".«U34JšŽ"– V<"Ž"QU;)' có #<"3X) š«-Ô3Ó²)-2Óš«#20 0,4 mm r 10 £ÙÓ"") &) 7'#U"#J) WHÓ £B2)–)) F33"3 F- NaDC 5 %, BAK 1 %, Cremophor EL 1 % và Tween 80 1 £’>3U?3 ^ <" ¢š?"13 và hình 3.8.  "13. Œ

 '!    N  % ;5 +  N  %xy6,trung 0p: (n = 3) ‚•*c}$Ž&˜+ˆmàng (μg) $™) gian KTT NaDC 5 % Cremophor EL 1 % Tween 80 1 % BAK 1 % ‰c)™Œ H=77,2 % H=78,8 % H=79,5 % H=84,1 % H=100,4 % 0,5 610,14 1128,46 792,01 604,70 889,91 1 1085,86 1606,30 1374,65 1100,57 1265,59 1,5 1363,30 1801,52 1750,25 1473,32 1621,42 2 1590,06 1977,69 1987,89 1677,72 1804,75 2,5 1777,54 2156,24 2093,54 1955,24 2008,98 3 1927,61 2217,46 2223,62 2032,11 2156,07 3,5 1939,26 2301,47 2312,48 2061,70 2334,63 4 1961,03 2309,63 2314,60 2077,01 2427,65

‚•*c}$Ž&˜+ˆ&j*c (mcg)

65

3000 2500 KTT

2000

5% NaDC

1500

1% Cremophor EL 1% Tween 80

1000

1% BAK

500 0

0

1

2

3

4

5

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.8Œ

 '!    N  % ;5 +  N  %xy 6, $, 0p:

$­*–~}¦ K +"šJÞ1Yš¢1!ƒ•D"Ó1E"WH3 F-U'34U"š5% % +" )ˆ ) F3 /0 3 F- " «U }" š^U š5 }" "Þ'Ó 34U" š5 )FU 3Y& š¢ )–) •E ƒ4&3ž"3 /""!)‡)&11'ž"Óž1'•3"B24ž3)U1"Ù"6") &)–)) F33 /""!). U'#×#2" }"’>3U?3 X" <-)I") &3 F01E"WHšJÞ1Y346" 34U"š5X3 }"‡)'& }"Ù•&B!š^Uš5 –)) F33"3 F- .«U)?3 <"% ?""3 F-)9'WHU'34U"š5Ó 3U0 " 6" -7) .| 3" % +" )'& B2 ?- #S" 3 ž& 3 7 3A •'U W’  % ! Cremophor EL 1 % | NaDC 5 % ! Tween 80 1 %. ’ •Û#™") F33"3 F-12W’ÓWH SU" % +"šJÞ1Y346" màng (H=100,45 %) ’>3U?3 U.E) &2"3&2"ƒ ± EƒB!)}) >3"3 F-)9')–)) F3 •Û #™"  F3 #<" &Y3 )'3&" ‡šž"ò'1%&"U- )1&4#ÙÓ không ion hóa (Cremophor EL, Tween 80) B2-U;-@3 ‡"'34#ž&,0) &1'3Ù.«U3–).|") 9 0>U U' )&" ." B@" ) U0^" ,U06" 3> š2& – ) 9 0>U 3–) .|" 16" -2" phospholipid [13], [67], [68]. 4&"% .ˆ34U"š51Y)FU3Y&) 90>Uš¢)–) •Eƒ4&3ž"3 /""!)"6"3–)#™"12-3"3X" 3 F-% +"3 ^ <"4Ð

66

""I7 /& M2";ƒ 9-Ô3" 'U34+"B2&% &'";)ˆ)FU3Y&{--|3š^U-+ 1–3.}"B2-|31!ƒ-+16"%>3— S"š^U-+.E)šˆ)3–) 3Y¹'š& 6" )7UB27"#™"34&".«U34JšŽ"– H<"BŽ"QU;)' >" 2"  3 ž& ƒ }" ƒ –ƒ 3 Û 3X"  3 F-   34&" -™) 2.2.1. B! -2";Ó"") &) 7'#U"#J) WHÓ £B2)–)) F33"3 F-'[ %, BAK 1 %, Cremophor EL 1 %, Tween 80 1 £ ’>3 U? 3 ^ <" 34&" š?" 3.14 và hình 3.9.  "14. Œ

 '!    N  % ;5 +  N  %xy6,%7 /& (n = 3) ‚•*c}$Ž&˜+ˆ&j*c‰μg) $™) gian KTT NaDC 5 % Cremophor EL 1 % Tween 80 1 % BAK 1 % ‰c)™Œ H=99,8% H=100,0% H=100,2% H=99,5% H=101,2% 0,25 659,03 776,37 737,48 390,44 783,25 0,5 1063,84 1331,75 1370,17 1047,51 1373,67 1 2052,60 2726,93 2238,02 2220,86 2643,6 1,5 2477,89 3341,92 3115,28 3190,83 3311,23 2 2830,67 3547,98 3454,58 3953,68 4106,05 2,5 2867,74 3798,68 3707,96 3964,90 4242,43 3 2897,21 3901,35 3957,93 3974,34 4278,36 ‚•*c}$Ž&˜+ˆ&j*c (mcg)

4500 4000 3500 3000

KTT 5% NaDC 1% Cremophor EL 1% Tween 80 1% BAK

2500 2000 1500 1000 500 0 0

1

2

3

4

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.9Œ

 '!    N  %;5

+  N  %xy6,%7 /&

67

$­*–~}¦ WH SU" % +"šJÞ1Y346"-2"; (H % luôn luôn cao). ?²) F3#<" &Y3.«U12-3"3X" 3 F-WHU'-2";W’ % 12- 3" 1E" WH U' -2" " «U " F3 ‡3" Ó²¥ 1S" •'U  ÙÓ ƒ S" 34- 3 U;)35-1Y)I"1!"" F37).|12-3"3 F-)9''[ %, Cremophor EL 1 %, Tween 80 1 £3}".}"" 'U‡Ó – 1,4 1S"Ù X" 3 F-)9'WHU'-2";3") 7"3Ž)–)) F33"3 F-"20 4F3)ˆ% ?""12-3"3 F-WHU'"6--Y)&24'ÓB<)12-3"% ? ""3 F-WHU'-2";)I")S".E)1U‚ % •Û#™")–)) >ƒ „- )9'WH)ˆ) 7') F33"3 F-) &.;3E"ƒ ™"Þ)ˆ3 ' "<K-

%; N  %xy6,&%7  M7).|)–)) F33"3 F-12-3"3X" 3 F-WHU')–)-2" .E) 345" š20¢š?"15.  "15 I; N  %xy6,&%7  (n = 3) Màng

(fem‡‹j&}¿*c}$Ž&‰‹¹*Œ KTT NaDC 5 % Cremophor EL 1 % Tween 80 1 % BAK 1 %

2"" /"3Y&

1

30,6

4,3

4,0

3,2

B^Uš51E"

1

0,6

1,5

1,7

1,5

T4U"š51E"

1

1,2

1,2

1,1

1,2

2";

1

1,3

1,4

1,4

1,5

$­*–~}¦  5") U"Ó" Þ") F312-3"3 F-WHU'-2"" /"3Y&.«U12- 3" 3 F- WH U' -2" •"  () ‡"&Y 1< '[ 3 Û  346" š^U š5 1E" .Ú .E) 1‚ ?Ù «U "20 ) 7" 3Ž )ˆ 3 ^ •Û #™"-2" " /" 3Y& làm )+" )™ •2"1()š'".SU 34&".–" –B2)?3 <"3X" 3 F-)9'WH ’ ?"")?3 <"3X" 3 F-)9')–)) F33"3 F-% –)" 'UU'-÷ 1&Y-2"•"  ()#&-÷1&Y-2")ˆ)FU3Y&.Ô)34"46"3±03 ž&BJ34X

68

B2) 7)""46")9') œ"H53 >% 3 Û3X" 3 F-in vitroÓB<)1A') (" -2"3 Û3X" 3 F-124F3U'"34(" 4&"•;)–)) F3.E)) 7"-" )ˆ% ?"")?3 <"3;33X" 3 F- )9'WHU'-2"" /"3Y&B2"6--Y)‡-2";Ù.E)1A') ("3 5'[Ó Cremophor và Tween 80 an toàn, X3%X) 7"Ó.|)3X" 3 Fƒ"6")ˆ3 ^•Û#™" 34&"" 6")7U)?3 <"% ?""3 F-)9'WHU'"6--Y)."36U ˆ' 3.2. OÅ:ÆY >=0 VIÊN NANG ACV 200 mg GPKD Viên nang š2&) >3D Y3š'& —’[)ˆU.^- Y") >.E)35" 34Yng š±"1«U )ˆ3 ^ԃ¢#Y"3 U;)%‰&#2) Ì{--|3.}"BJ#U0" F3. [&.ˆ .^%^-•&–3?ƒ ˆ"WH%‰&#2, B6""'") 7')–) Y3ACV bao GPKD .E)1A') (" .^" 6")7U. @"" "c$)d*ef+ gjke$l$%}aciclovir c)r)—$š*cq~ksj) 2-1E"B6""'"WH#A%>"% –1!"‡-Ùnên % +"3 ^.' " «U3–#E)B2&3 2" ƒ S")+"3 7).  X" B5B@0Ó " 6")7Uš2&) > Y3 ACV .E).J"  !"B!20 £3–#E).|"B2¥ £#E)) F3šË"ƒ }" ƒ –ƒ3Y& Y3!3•'U.ˆš'& —’[. K ?&•–3•}š|š'".SU cho 3 F0.^)ˆ3 ^ š'& —’[Ó Y3š2&) >ƒ ?)ˆ.|š«")} ()" F3.J" . WH)ˆ.Ô).^-3} ,;ƒÓ 2-1E"#E)) F334&"B6"1Y% –)'& v5B@0)S"3>" 2" " 6" )7U1A') ("3–#E)3 X)  Eƒ.^3Y& Y3. 3.2.1.1. Z - 

 '!  =':; ;5 ;œ 

  ^.–" –?"  ¢")9'3–#E).|".>".Ô)3X" )9' Y3Ó3>" 2"  š2&) >3 -$U Y33 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?¢-™)2.2.2.1 B!20 % 3–#E).|" 1S"1E3121')3&•ž‡ÙÓComprecel PH101 (M2) và calci hydrophosphat (M3), t–#E)#X" •Û#™"12#U"#J) —H—’10 % trong ethanol 96 %.

69

>" 2" .–" – 3šJ3S"•+Ó3 Û.| &23'"… theo các ƒ }"ƒ –ƒ.Ú-+3?¢-™)2.3. ’>3U?3 A)" <- ¢š?"3.16.  g 3.16. *&,-,    R7% -/;œ 

%f,  ACV 07 5R\& =':; + 

, (n = 3) $¼})d+

(Ç+$%} M2

M3


50,1±2,1

57,4±2,6

46,6±3,2

|„- (%)







37,8±3,2

49,2±2,3

44,3±3,4

99,7±0,9

101,2±0,7

100,8±0,6

Ô)3X"  Y3

M1

% Y3)Ñ"1Y•'U% B@" 2" trong -–03S"•+ % ACV ?ƒ ˆ"sau 30 phút

 C {ƒ : C?  1&Y 3– #E) 346" .«U #× 3Y& Y3 "  " 'U 3U?" 6")7U¢346"ÓComprecel PH 101 .E)) ("12- 3–#E).|".^3 A) <"" Þ"" 6")7U3>ƒ3 ž& 3.2.1.2. Z - 

 '!  =':=

;5 ;œ 

  >" 2"  % ?& •–3 -|3 •; 3– #E) #X"  3 +" #™" "  EC, HPMC, —H—’Ó—HWB!)–)"{".|% –)" 'U‡ %, 5 %, 10 %, 15 %) trong các #U"-+% –)" 'U‡"!)Óž3 '"&l 50 %, ethanol 96 %) B! )±"-|33û1<3 ^ 3X) 3–#E)#X" .^ 3Y& Y3. ’>3U?) & 3 F0 ¢)±"-|3"{".|3–#E)#X" 

70

3 5 —H— #× ,–3 Y3 " F3Ó —HWÓ þ và — š>3 #X"  "6" % ˆ ,–3 }" EC, —ƒ ?•Û#™""{".|)'&-!3Y&.E) Y3š«") ) " " % .ˆ4F3 % ˆ,–3 Y3 [U"#J) PVA ) & Y3 )ˆ.|š«")} () }" ")–)3–#E)#X"  )Ñ"1Y" "¢"{".| £.Ú4F3š>3#X" B2% ˆ,–3—H—)ˆ3 ^)?3 <".| 3'")9'#E)) F3Ó#×,–3 Y3" "•Û#™"¢"{".| % Y3B$") ' .9 ) ) Ngoài ra PVP còn œ3 „- -Y"  /0 % ˆ % " ) & U– 345"  š?& U?" Khi sÛ#™"#U"-+12"!)3 5 Y33Y&4')ˆ.|š«")} ())'& }".  @"3 F04Ë"B<) ƒ ; Eƒ—HWB2—H—34&""!)" Ë-%>3 EƒU .^-)9' '1&Y3–#E)"20 12)S"3 >3^1A' ) ("3û1<ƒ ; Eƒ—H—B2 PVAÓ-|3•;-$U Y3.E)š2&) >B!3 2" ƒ S"3–#E)#X" " •'U  3.17.  7

)   =':=

%f,   (Ç+$%}

os‚•es®*$ % PVP

% PVA

M4

12

3

M5

8

7

M6

10

5

–" – 3U?3 A)" <- ¢š?"3.18.  3.18. *&,-,    R7% -/;œ 

%f,  ACV có 7

)   =':=

+ 

,d = 3) $¼})d+

(Ç+$%} M5

M6


84,5±2,6

74,1±2,7

80,5±2,4

|„- (%)







79,2±2,7

89,8±2,5

86,6±3,2

101,2±0,6

99,5±0,8

100,4±0,8

Ô)3X"  Y3

M4

% Y3)Ñ"1Y•'U% B@" 2"  trong -–03S"•+ % ACV hoà tan sau 30 phút

71

 C {ƒ ‡ Û#™"3û1<—H—”—HW12”#×,–3 Y3" F3Ó 3#X" Ó% .'B2&-–03S"•+Ó 3û1< Y3BßX3" F3 û1<—H—”—HW12”3}".;#×,–3 Y3B2 ƒ3 ž& 3.2.1.3. Z - 

 '!    N  %;5 ;œ 

  ^.–" –?"  ¢")9') F33"3 F-.>".Ô)3X" )9' Y3Ó3>" 2"  š2&) >)–)-$U Y3B!3 2" ƒ S"3–#E).|"12Comprecel PH 101 và các ) F33"3 F-¢)–)3û1< %, 3 % và 4 %, 3–#E)#X" 12#U"#J) {- % PVP và 5 £—HW34&""!)  3.19.  7

)  %f,   (Ç+$%}

È‹,e$Ž}}¿*c }$Ž&‰½Œ

NaDC

Cremophor

Tween 80

2

MN2

MC2

MT2

3

MN3

MC3

MT3

4

MN4

MC4

MT4

ánh giá 3šJ3S"•+Ó3 Û.| &23'"3 ž& )–)ƒ }"ƒ –ƒ.Ú-+3?¢-™).3. ’>3U?3 A)" <- ¢š?"3.20.

72

 3.20. *&,-,    R7 m -/;œ 

%f,        N  %+ 

, (n = 3)

(Ç+$%}

),+p+Ž}}%k $%}‰½Œ

g% (%)

MN2 MN3 MN4 MC2 MC3 MC4 MT2 MT3 MT4

83,5 ± 2,7 83,5 ± 4,4 80,8 ± 2,3 87,7 ± 3,9 85,5 ± 3,4 88,8 ± 5,1 88,2 ± 4,7 87,0 ± 3,8 87,2 ± 4,0

2,18 ± 0,45 2,81 ± 0,38 3,33 ± 0,65 2,71 ± 0,50 4,11 ± 0,72 5,23 ± 0,56 2,45 ± 0,45 3,11 ± 0,48 5,32 ± 0,57

Ëe}®*$$%}   ž &-, khi cho vào máy  - & 88,6 ± 4,2 89,1 ± 2,9 85,2 ± 3,9 84,2 ± 4,0 73,7 ± 3,2 69,5 ± 5,7 89,5 ± 5,2 88,9 ± 3,2 68,0 ± 6,8

xy&& phóng sau 30 phút 100,1 ± 0,7 99,5 ± 0,9 100,2 ± 0,5 98,2 ± 0,8 100,4 ± 0,7 100,0 ± 1.0 100,2 ± 0,8 99,5 ± 0,9 99,1 ± 0,8

 C {ƒ ‡ ’ ƒ ; Eƒ)–)) F33"3 F-34&")+"3 7)ÓB<),–3 Y334¢16"#× #2" }"Ó  )I" 3". U06"" /")ˆ3 ^#&•A)ˆ-Ô3)–)) F33"3 F-.Ú12-3"% ?"" œ3 „-ÓÞ"!) )9' Y3WH Ô)#±%‰&#23 6-3 '"•F0 Y3" ".| „- )9' Y3 SU" % +"?-,U;"–)-$U Y3)ˆ.|„- > 4 % (MC3, ²B2²Ù% .'B2&-–03S"•+.«U)ˆ3û1<BßB™"% –)'&‡% Y3còn 1Y 3}"7"12,7 ± 3,2 %; 69,5 ± 5,7 % và 68,0 ± 6,8 %). –)-$U Y3) 7' 1 %, 2 %, 3 % NaDC, 2 % Cremophor EL và 2 %, 3 % Tween 80 có .|„- < 4 £B2.«U)ˆ.|š«")} ())'&‡¥ £ Y3)Ñ"1Y•'U% ) &B2&-–03S" sôi) .–ƒ7".E)06U)SU.^š'&34&"-–03S"•+. 'Uƒ œ3Ó)–)-$U Y3.«UGPDC hoàn toàn. ¹&YB23û1<) F33" 3 F- SU" % +"?"  ¢"3!ƒ S"34-WH?ƒ ˆ"•'Uƒ œ3

73

3.2.1.4. Z - 

 '! %7 0…yx;5 ;œ 

   A)3>) &3 F0Ó% ,–3 Y3U'4/0Óš«-Ô3 Y3% +"" ", ?"  ¢" .>") F31E"-2"š'&&24'Ó4F3% ˆ%^-•&–3)–)3 +"•;34&" quá trình š'& Y3 .^.?-š?&3X" .{"" F3Þ')–)-ï^ )?3 <".Ô)3X" š« -Ô3Ó.|š«")} ()B2•Aƒ /"š;%X) 3 !)Ó Y3WHš2&) >)S".E) bao lót 34!)% š'& —’[·U'% ?&•–3•}š|#U"#J) —HW % trong ethanol 70 % .E) ) (" .^ š'& lót. ‡û 1< —HW 12 Ó £ 3X"  3 ž& 3©" % ; 1E" WHB23–#E).|"Ù ^3>3%<-"U06"13 ž& )+"3 7) ‡) 7' % Tween 80) .E)) (""$U" 6".^š'&1ˆ3Ó% ; 1E" -÷ -ï 12   34&" -–0 š'& 3S" •+ 3 ž& ƒ }" ƒ –ƒ "    ¢ -™)2.2.2’ ?&•–3-|3•;.Ô)3X" )9' Y334!)B2•'U% š'&-2"—HW B«ƒ /"š;%X) 3 !) Y3Ó.|34}") ?0Ó.|-2-Ñ"B23 Û.| &23'"3 ž& )–)ƒ }"ƒ –ƒ.Ú-+3?¢-™)2.3. ’>3U?3 A)" <-.E)345" š20¢ š?"3.21  3.21I -/;œ 

  xy $'\R7-,+ &0%7 …yxd = 3) $¼})d+ |-2-Ñ"‡£Ù |34}") ?0‡”•Ù |„- (%) £WH?ƒ ˆ"•'Uƒ œ3 — /"š;%X) 3 !) Y3 Ì1< Y3)ˆ%X) 3 !)Ó¥ - 1mm (%) Ì1< Y3)ˆ%X) 3 !)Ó - 0,8mm (%)

(Ç+$%}}¯‚µe khi bao 1,43 ± 0,12 12,6 ± 1,2 2,98 ± 0,47 100,8 ± 0,8

(Ç+$%}pˆ+ khi bao 0,76 ± 0,08 14,7 ± 1,1 2,40 ± 0,50 98,7 ± 1,1

36,8 ± 2,7 64,2 ± 2,7

21,7 ± 3,2 78,3 ± 3,2

 C {ƒ ‡ 'U %  š'& -2" —HWÓ .| š«" )} () và % ? "" 34}" ) ?0 )9' Y3 .«U3", %X) 3 !) Y3.{".«U }"3 U@"1E) &)–)'.&Y"š2&) >3>ƒ 3 ž&Ô3% –)Ó-2"š'&% +"?"  ¢".>"% ?""GPDC 3D Y3Ó•'U ƒ œ3#E)) F3.Ú?ƒ ˆ" >3H5B@0 Y3WH.E)š'&1ˆ3šË"#U"#J)h PVA 3 % trong ethanol 70 £34!)% š2&) > Y3WHGPKD.

74

3.2.1.5. Z - 

 '!  =': bao GPKD 4!)% š;34X3 X" <-3>" 2" š'&% ?&•–3-$U Y3.Úš'&1ˆ3 PVA B!-|3•;)+"3 7)š'&GPKD " š?".22. [J) š'&.E)ƒ '3 ž& ƒ }"ƒ –ƒ ¢-™)2.2.2.2. –)3 +"•;)9'3 >3šJš'&3S"•+"  š?" 2.6Ó 46".| -¢ )Û' 3 +"% X " 6" o. 'U % ƒ U" >3 #J)  š'&Ó ) & -–0 &Y3.|"B!)–)3 +"•;346"ƒ œ34{1F0 Y34'•F0¢ oC trong 1 B2.^"20¢" <3.|ƒ Ñ".^©".J" -2" T>" 2" 3 Û.| &23'" 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ ¢-™)2.2.3.2. ’>3U?3 A)" <- ¢š?".23.  3.22.  7

)  màng bao GPKD + - $j*$—$¹*

CT1

CT2

CT3

CT4

EC (g)

1,5

3

3

6

DBP (g)

1

1

-

1,5

TEC (g)

-

-

0,5

-

PVP (g)

1

0,5

1

0

Magnesi stearat

2

0,5

0,5

0,5

Ethanol 96% (ml)

50

100

100

200

 "23. …   $N%ACV &&)  R\& 7

)  %7 0+ 

, ½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ* (%)

CT bao

1h

2h

3h

4h

5h

6h

7h

8h

CT1

64,2

85,0

97,4

100,3

-

-

-

-

CT2 CT3

25,0 31,9

40,6 51,

55,1 64,9

63,9 73,9

73,2 81,8

79,4 88,2

91,0 98,0

96,3 99,9

CT4

11,0

20,8

33,7

43,1

54,6

60,8

65,9

68,9

 C {ƒ : ˆ 3 ^ " @" 3 F0 3 2"  ƒ S" -2" š'& )ˆ ?"  ¢" 1!" .>" 3;) .| GPDC. $U?ƒ ˆ" >3#E)) F3•'U²Ó-$U²•'U¥-! ?ƒ ˆ"#! 70 £#E)) F3M$U)ˆ£WH?ƒ ˆ"% –" '" ,

75

•'U.Ú?ƒ ˆ"346"¥£WH$U CT2 %^-•&–3GPDC 3 ž&3  gian S"B!06U)SU }""6" .E)1A') (".^" 6")7U ?"  ¢")9') F3 3"3 F-.>"3;).| —[3D Y3WH —’[. 3.2.1.6. Œ

 '!    N  %;5  /;¡…9 ¢  0¡…Z9 ^1A') (")+"3 7) Y3WH3 X)  EƒÓ)–)-$U Y3)ˆ.|š«")} () 3;3 MN2, MN3, MN4, MC2, MT2, MT3 ‡3}" 7" ) 7' 2 %, 3 % và 4 % NaDC, 2 % Cremophor EL, 2 % và 3 % Tween 80) .E)bao lót PVA •'U.ˆ š'& —’[3 ž&)+"3 7)š'& Û.| &23'"3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ ¢ -™)2.2.3.2. ’>3U?3 A)" <- ¢š?"3.24 và hình 3.10  3.24…   $N%ACV &&)   ¢  bao GPKD     N  %+ 

, (n=3) ½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ* (%) CT 1h

2h

3h

4h

5h

6h

7h

8h

MN2

34,2

55,0

71,1

80,3

92,4

97,1

99,3

100,8

MN3

30,3

50,9

69,0

79,7

89,6

95,5

101,3

102,1

MN4

31,7

53,5

73,5

79,2

91,5

96,1

99,6

99,9

MC2

10,1

18,9

28,5

38,7

48,1

55,7

64,3

69,9

MT2

25,0

40,6

55,1

63,9

73,2

79,4

91,0

96,3

MT3

15,8

29,1

43,6

52,9

60,7

68,6

75,2

81,1

76

½c)r)—$š*c

120 100 80

MN2 MN3

60

MN4

40

MC2 MT2

20 0

MT3 0

2

4

6

8

10

$™)c)ˆ*‰$Œ Hình 3.10W 0&4,=&—  /;&&)  xy ¢  0GPKD      N  %+ 

,

 C xét: –)-$U Y3ÓB2 ²)ˆ% ?""%^-•&–3?ƒ ˆ"WH 3 FƒÓ•'U².Ú?ƒ ˆ"% &?" 80 £#E)) F3$U1Y —[% – ) @-Ó•'U¥) Ì?ƒ ˆ".E)ñÓñ % ACV.  Ì)ˆ-$U Y3)ˆ3;) .|GPDC 3".«U.Ô"Ó•'U¥?ƒ ˆ".E)¥1 £WH"6")ˆ% ?"" %‰&#2 —[3! &B!-$U Y3Ó-$U Y3%^-•&–3gi? ƒ ˆ"#E)) F3%‰&#23;3 }" $U Y3)ˆ3û1<) F33"3 F-Tween 80 (3 £Ù)'& }"-$U (2 £Ù" "1Yki^-•&–3?ƒ ˆ"WH%‰&#23;3 }"-$U. Nguyên " /")ˆ3 ^#&% "!)3 F-B2&34&" Y3 Ñ'3an Tween 80Ó¢"{".|" F3 .J" các micel hình thành và bao quanh )–)ƒ /"3ÛWH{".|¤žž"¥ )2" )'& 3 5 •; 1E" )–) -)ž1 hìn  3 2"  )2" " «u và các micel này .Ú 3 '-'%^-•&–312-) @-3;).|?ƒ ˆ"WH. ’>3 U? " 6" )7U ) & 3 F0 ) F3 3" 3 F- ¤žž" ¥ B! 3û 1<  % 3 X)  Eƒ.^š2&) > Y3WH —’[. D)–)" 6")7U•}š|Ó)+"3 7) Y3 ACV .E)1A') ("" •'U

77

ACV Comprecel PH 101 PVP PVA Tween 80 !)

80 g 20 g 4g 2g 3g 40 ml

3.2.1.7 &O ,ˆ    %7 0¡…Z9 ™ $)l}ql}$®*c$),&

[A' B2& %>3 U? % ?& •–3 .–"  – •A ?"  ¢" )9' )–) 0>U 3; 34&" 3 2" ƒ S"-2"š'&.>"ƒ S"34-#E)) F3?ƒ ˆ"3Y)–)3 .^-¢ 346"Ó)–)-7)B2% &?"š>"3 6")9')–)š>".|)1@ƒ.E)345" š20¢š?"5.  "5%0&5 ;C)d ¤¤  e

=)l*m‡e‹­— EC (g)  F3 ˆ'#ï&‡Ù Magnesi stearat (g) PVP (g) ¹&Y) F3 ˆ'#ï&

BÍ$),+ X1 X2 X3 X4 X5

oe&fe (fes‚µ) 2 0,5 0,5 0 DBP

(feeƒpÎ 4 1 1,5 0,5 -

(fe}¯d* 6 1,5 2,5 1 TEC

")7B2&36U) U„")9'3 U;)GPKDÓ.'4'š>"ƒ ™3 U|)iƒ S"34- #E)) F3?ƒ ˆ"3Y3 .^-‡ðÓÓ²ÓÓ¥ÙB!)–)06U)SU•'U  "60&5 ) > , =)l*—$t}$+‡e % aciclovir ?ƒ ˆ"•'U % aciclovir ?ƒ ˆ"•'U % aciclovir ?ƒ ˆ"•'U² % aciclovir ?ƒ ˆ"•'U % aciclovir ?ƒ ˆ"•'U¥

BÍ$),+ Y1 Y2 Y4 Y6 Y8

:d+e¹+ 10 – 25 25 – 40 40 – 60 60 – 80 t 80

–)3 X" <-.E)š;34X3 ž&-+ 5" 3 >3%>D-optimalH!•A34E œƒ)9'ƒ S"-«-&##ž8Ó)–)3 X" <- .E)š;34X" 34&"š?"7.

78

 "7. T &5 +5   &% STT X1 (g) X2 (g) X3 (g) X4 (g) X5 1 6 0,5 0,5 0 TEC 2 2 1,5 0,5 0 TEC 3 6 1,5 0,5 1 TEC 4 2 0,5 2,5 0 TEC 5 6 1,5 2,5 0 TEC 6 2 0,5 1,16 1 TEC 7 2 0,5 0,5 0,3 TEC 8 2 1,5 2,5 0,66 TEC 9 2 0,8 0,5 1 TEC 10 2 1,16 2,5 1 TEC 11 6 0,5 2,5 0,66 TEC 12 3,3 0,5 0,5 1 TEC 13 4,7 0,5 2,5 1 TEC 14 6 1 1,5 0,5 TEC 15 4 1,5 1,5 0,5 TEC 16 2 0,5 0,5 0 DBP 17 6 1,5 0,5 0 DBP 18 6 0,5 0,5 1 DBP 19 2 1,5 0,5 1 DBP 20 6 0,5 2,5 0 DBP 21 2 0,5 2,5 1 DBP 22 6 1,5 2,5 1 DBP 23 2 1,5 1,8 0 DBP 24 2 1,5 2,5 0,3 DBP 25 4 1 2,5 0,5 DBP 26 4 1 1,5 0,5 DBP 27 4 1 1,5 0,5 DBP 28 4 1 1,5 0,5 DBP >" 2"  š2& ) > " «U -ï Y3 WH B! 3 2"  ƒ S" .E) 1A' ) (" 34&"-™) 3.2.1.6 3 ž&U0345" ¢-™)23 U.E)²% Y3Ó•'U.ˆš'& 1ˆ3B!#U"#J) —HW % trong ethanol 70 £‡.^12-" "š«-Ô3B6"Ù3 U .E) Ó % Y3 WH )ˆ %X)  3 !) Ó-1 mm #±" .^ " 6" )7U 1A' ) (" )+"3 7)-2"š'&GPKD. [J)  š'& —’[ .E) ƒ ' 3 ž& ƒ }" ƒ –ƒ   ¢ -™) 2.2.2.2 sao cho "{".|þ.E)Þ);.J" 12 %. –)3 +"•;)9'3 >3šJš'&3S"•+.E) Þ);.J" "  ¢š?"Ó46".|-¢)Û'3 +"% X" 6"o. Sau khi ƒ U" >3#J) š'&Ó) &-–0 &Y3.|"B!)–)3 +"•;346"ƒ œ34{1F0 Y34'

79

•F0¢ o34&"B2.^"20¢" <3.|ƒ Ñ".^©".J" -2" ™ o*$c)oe$Ž}‹‚•*c$%}gˆk GPKD: '& Y3WHGPKD 3 ž&¥)+"3 7)" -+ 5" 3 X" <-.Ú 3 >3 %>÷-ïš'& Y3. Y3ACV GPKD .E) 3>" 2" .–" –)–).Ô)3X" "  .|34}") ?0Ó % ;1E"46"š^U%>"Ó 2-1E"#E)) F3B23 Û &23'"’>3U?thu .E)" •'U:  3.28. Z /&': $&O 0&4,+&5 B /; U R7 7%': ACV   0 GPKD B$)‹‚•*c¯)d*c ‡}¯ƒ* j&‹‚•*c ¡*c}$fe g)+q)l*‰cŠ&‹Œ e$r§‰cŠpŒ ACV (%) 1 0,70 14,9 71,9 2 0,70 13,9 73,4 3 0,72 14,2 72,9 4 0,72 13,9 72,3 5 0,72 14,1 72,0 6 0,71 13,7 74,3 7 0,71 14,2 72,7 8 0,73 13,9 74,1 9 0,74 14,1 73,1 10 0,72 13,8 72,7 11 0,72 14,9 71,8 12 0,71 14,2 72,4 13 0,70 14,4 72,9 14 0,72 15,0 72,4 15 0,70 13,9 71,8 16 0,73 14,5 72,1 17 0,73 14,6 72,7 18 0,70 15,1 72,8 19 0,70 13,7 73,8 20 0,71 14,8 72,6 21 0,70 13,6 73,5 22 0,72 14,5 71,5 23 0,71 13,9 73,6 24 0,72 14,2 71,5 25 0,74 13,4 72,5 26 0,72 14,1 72,7 27 0,72 14,5 72,3 28 0,71 14,3 71,8

80

 C {ƒ ‡ Y3š'&3Y&3 2" )ˆ% ;1E"46"š^U%>"3DÓ- 0,74 mg/ml, có .|34}") ?03;3 (3DÓ²- 15,1 g/s)2-1E"WH?-•&B! Y3) 'š'& B2% –)" 'UÞ')–))+"3 7))ˆ3 2" ƒ S"-2"š'&% –)" 'U«U"20 ) &3 F0B<).J" 1E".^,–).J" 1E"WH34&" Y3% 3>" 2" 3 Û &2 3'"12)S"3 >3.^3 U.E)%>3U?) X" ,–)  "9. …   $N%xy&&)   ¢  0 GPKD Công }$fe 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

1h 14,0 38,0 17,3 50,5 12,7 66,0 43,7 41,0 40,0 55,8 19,2 31,2 21,3 14,2 23,9 28,8 11,0 12,9 43,2 14,0 64,5 11,3 52,7 61,0 15,0 14,1 14,7 13,0

½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ*‰½Œ 2h 3h 4h 5h 6h 7h 22,7 32,6 41,2 49,1 56,3 61,3 54,6 67,0 77,3 82,7 84,6 87,6 27,4 39,1 49,3 57,4 64,1 69,7 62,0 76,4 88,8 92,7 97,5 97,5 32,7 42,2 54,7 64,3 72,1 73,8 82,9 91,7 95,1 97,5 97,7 97,9 62,6 75,4 83,6 90,0 93,5 97,2 61,4 75,4 87,0 90,6 92,7 92,9 60,3 72,3 81,4 84,7 89,3 89,6 71,3 85,8 93,6 95,2 95,3 95,4 36,4 49,6 58,5 67,8 75,7 80,0 50,0 64,9 73,9 81,5 86,2 89,0 43,4 64,1 78,1 88,3 93,9 96,8 28,9 34,4 42,7 50,2 57,5 63,0 42,0 55,0 66,6 75,7 82,6 87,2 47,0 62,0 71,8 78,3 83,5 87,4 21,8 34,4 45,9 56,2 61,8 64,0 18,3 25,5 32,1 38,1 46,1 51,2 64,3 75,1 83,5 92,6 93,2 95,1 26,0 33,4 41,5 49,8 56,7 62,7 80,6 88,0 89,9 91,6 92,4 92,1 19,8 24,9 30,1 35,1 41,0 46,3 73,0 85,2 90,7 92,6 94,9 95,1 83,7 90,0 94,0 94,7 95,2 95,5 30,0 39,1 48,0 57,2 63,9 70,4 26,2 37,7 48,2 57,0 64,9 70,7 27,4 37,4 46,7 54,5 62,9 66,6 26,6 36,9 47,6 56,7 61,7 66,3

8h 67,3 90,7 74,9 97,5 79,4 98,0 97,5 92,9 89,7 95,5 82,1 89,7 99,6 74,2 90,2 89,3 67,4 60,5 97,7 71,5 92,4 51,2 95,6 95,7 74,0 76,6 70,0 72,1

81

$­*–~}¦ Y3š'&B!)–)3 2" ƒ S"-2"š'&% –)" 'U)ˆ3;).|GPDC khác nhau ) 7"3Ž 3 >3%>3 X" <-ƒ ± Eƒƒ ?"–" .E)?"  ¢")9')–) 3 2" ƒ S"-2"š'&3!% ?"" —[ ÁÛ1‚•;1" .|)1@ƒ3!)–)š>"ƒ ™3 U|) .E)3 ^ <"34&"š?"30  "30. Œ

 '! 0&5 ;C) \&0&5 ) > , EC

$Ž}$šˆsÏk

Mg stearat

PVP

k%)e$Ž}$šˆsÏk

Y1

+

-

-

-

-

Y2

+

+

+

-

+

Y4

+

+

+

+

+

Y6

+

+

+

+

+

Y8

+

+

+

-

+

”Õ¾‚¡&Z Ä”-•¾¢# &Z

$­*–~}¦ þ ?"  ¢" .>" ƒ S" 34- WH ? ƒ ˆ" 3D Y3 ¢ 3F3 )? )–) 3  .^-% ?&•–3, ƒ ± EƒB!B'34Ñ3–#E)%^-•&–3 —[) X" ¹E"B2 1&Y) F3 ˆ'#ï&Ó -'"ž••3ž'4'3) Ì)ˆ?"  ¢"3! —[3D34¢. Å6" ) F3 3Y& %6"  % U>)  3–" —H— ) ' 3 ^ <" ?"  ¢" 3! % ? "" —[¢)–)3 .^-Ó  và .>"¥%^3D% š3.SU3>" 2" ÓPVP )I"% +")Ñ"?"  ¢".>"% ?"" —[3D Y3U06"" /")ˆ3 ^#& 34&"3 '".SU3û1<WH.E)?ƒ ˆ") '" «U"6"?"  ¢")9' )–) 3 2"  ƒ S" -2" š'& ‡34D þÙ ) ' 4Ð Ç 3  .^- ¥  )ˆ 3 ^ %6"  % U>) 3–"3Y&š¢—H—.Ú 5" 3 2" ©".J" "6"% +"?"  ¢"3! —DC "Þ' ™ #$³*}®e$r*$$‚Î*ce¤ˆ}$j*$—$¹*&j*cgˆkml*q$r*¿*cGPKD Ô3.–ƒ)9')–)š>"ƒ ™3 U|).E)3 ^ <"¢)–) 5" 11 - 3.15.

82

- Œ

 '! ¥ (hình 3.11, 3.12. 3.14 và 3.15) C–)-Ô3.–ƒ) &3 F0 &B!)–)3 2" ƒ S"% –)34&")+"3 7)màng š'&Óþ)ˆ-7).|?"  ¢"1!"" F3’ 3"% ;1E"þ3 5ƒ S"34- WH &2 3'" ?- [& þ 12 ƒ&10-ž % +" 3'" 34&" "!)Ó 3Y& 4' -|3 1!ƒ -2"š'&%^-•&–3U–345" GPDC 3 ž&)}) >% U>) 3–"þ3"Óš«#20 1!ƒ% U>) 3–"3"Ó3;).|GPDC ?-

(%)

Hình 3.11. Iœ ;)¦A Y+ /&': ¥R7…y… (DBP = 1g; magnesi stearat = 1,5g) - Œ

 '! …y… (hình 3.11) H!B'34Ñ12) F33Y&%6" % U>) 3–"Ó% 1E"—H— 3", ƒ S"34#E) ) F3 ? ƒ ˆ" 3D Y3 š'& 3" #& %  1E" —H— 3"Ó % ? "" 3 F- "!))9'-2"š'& 3"giúp cho #E)) F3?ƒ ˆ"U'-2"" '"  }"

83

- Œ

 '! % Y-&- Y$ (hình 3.12)

Hình 3.12. Iœ ;)¦< Y+ /&': ¥R7% Y-&- Y$ (TEC = 1 g; PVP = 0,5g) '"ž••3ž'4'3.ˆ"B'34Ñ12) F3) ;"#X" )ˆ?"  ¢"ƒ 7)3Yƒ .>"% ?""GPDC 3D Y3š'&’ 1E"þ cao, magnesi stearat 3"làm ?- 3;).|GPDC 3D Y3š'&U06"" /")ˆ3 ^#&1E"-'"ž••3ž'4'3 )2")'&Ó3X" •}"!))9'-2"š'&)2" 3""6"% ˆ3 F--+34" }" #$"3!12-) @-U–345" ?ƒ ˆ"#E)) F3’ 1E"þ3 Fƒ‡ùÓÙ, % ;1E"-'"ž••3ž'4'33"3DÓ-Ó3 5ƒ S"34-?ƒ ˆ")9'#E) ) F3 ?-Ó % ; 1E" -'"ž• •3ž4'3 3D Ó -Ó  12- 3" ƒ S" 34- ? ƒ ˆ")9'#E)) F33D Y3š'&«U"20)ˆ3 ^?3 X) Ç 3û1<" Ž•&B! 1E" EC, -'"ž• •3ž'4'3 12- ?- % ? "" 3 F- "!) )9' -2" š'& "6" Y") >•A Ñ'3'"#E)) F3. Ç 3û1<1!"•&B!% ;1E"þ, magnesi stearat 12-?-% ?""š–-#X" )9'-2"B2&" /"š'& &Ô)12-,UF3 <")–) .^-.73Ú0346"š«-Ô3-2"š'&#$".>"3"% ?""GPDC. - Œ

 '!    =© ‘Z $C62?$„2M‰·2: (hình 3.13) C±"-|3% ;1E"þÓ% •Û#™") F3 &–#ï&[—thì ƒ S"34- WH?ƒ ˆ" 3 Fƒ }"•&B!% •Û#™"TEC. Nguyên nhân )ˆ3 ^#& các

84

) F3 ˆ' #ï& )ˆ -7) .| 3 /" "!) B2 .| 3'" 34&" "!) % –) " 'U [— •} "!)Ó SU "  % +" 3'" 34&" "!) ‡.| 3'" ”Ù )Ñ" TEC 3'" 3;3 34&" "!)‡.|3'"34&""!)”15) [63] nên TEC 12-3"3X" 3 F-"!))9'-2" bao #$".>" 3"ƒ S"34-#E)) F3?ƒ ˆ" 3D Y3š'&.

(%)

TEC k%)e$Ž}$šˆsÏk

DBP

Hình 3.13. Iœ ;)¦8 Y+ /&': ¥R7&   =© (PVP = 0,5g; magnesi stearat = 1,5g) ‘Z $C6= $„2M‰·2: (%)

TEC (g)

Hình 3.14. Iœ ;)¦6 Y+ /&': ¥R7¥ (PVP = 0,5; magnesi stearat = 1,5)

85

­"  ¢")9'þ‡ 5" ²Ù’ ;1E"þ3"3DÓ.>",5 g .Ú12-?-ƒ S"34-#E)) F3?ƒ ˆ"U06"" /")ˆ3 ^#&1E" TEC 3" .Ú 12- 3" % ? "" š–- #X"  )9' -2" B2& " /" š'&Ó 3" 3X"  .2" {)9'-2"š'&Óœƒ-2"š'& &2"3 <" }"B2#&.ˆ%^-•&–3? ƒ ˆ" #E) ) F3 %‰& #2 3;3 }" U0" 6"Ó-7).|?"  ¢")9'þ3 Fƒ }"4F3" «U•&B!þ

(%)

DBP (g)

Hình 3.15. Iœ ;)¦8 Y+ /&': ¥R79… (PVP = 0,5g; magnesi stearat = 1,5g) ­"  ¢")9'[—‡ 5" Ù’ 1E"þ1!"‡ÓÙÓ1E"[— 3"12-?-ƒ S"34-#E)) F3?ƒ ˆ". Nguyên nhân )ˆ3 ^ do DBP có 3X" •}"!)"6"¢-|33û1<" Ž•&B!þÓ[—) 90>U.ˆ"B'34Ñ12-3" 3X"  .2" { B2 -7) .| &2" 3 <" ) & -2" š'& "6" %  1E" 3– #E) "20 3" .Ú 12- ) & U– 345"  —[ %‰& #2 }" E) 1YÓ %  1E" þ " ŽÓ 1E" [— 3" .Ú 12- 3" GPDC. [& %  3û1< [— •& B! 1E" þ 3" cao, .|" !3B23X" •}"!))9'#J) š'&3" lên 12--2"š'&% ˆ%>3#X"  vào nhân bao #$".>" quá trình GPDC % ˆ%^-•&–3.

86

™ ´ˆe$£*e¡*c}$fegˆk})‚+ >" 2" 3;U &–)–)3 +"•;" 6")7U šË"ƒ S"-«-INForm 3.1, %>3U?3 ^ <"34&"š?"3.31.  "31. K5 6,) j   -/&, $O )  %J%ªs$%" =)l*—$t}$+‡e

R2 ‹+§,* (%)

R2 test (%)

Y1

94,68

90,02

Y2

95,52

91,35

Y4

97,00

80,01

Y6

96,59

92,10

Y8

95,23

91,28

$­*–~}¦ ’>3U?ƒ /"3X) ) &3 F0Å2 ¥£Ó) 7"3Ž)ˆ•A3}"U'") Ô3 ) ÕÞ')–)š>".|)1@ƒB2)–)š>".SU4' C+"3 7)3;U &–.E)35-4'" •'U‡) & Y3Ù EC

5,68 g

TEC

1,46 g

PVP

0,80 g

Magnesi stearat

0,58 g

Ethanol 96%

B.

190 ml

Y3•'U% š2&) >.E),–).J" % ;1E"46"š^U%>"Ó.|„-Ó.| 34}") ?0B2.J" 1E"WH34&" Y33 U.E)%>3U? ¢š?"32. ’>3 U?3 Û Ñ'3'"345" š20¢š?"33 và hình 3.16.  "32. I -/;œ 

  xy GPKD bao theo Y   /&', (n = 3) j&‹‚•*c

B$)‹‚•*c¯)d*c

‡}¯ƒ*e$r§

ACV (%)

g)+q)l*‰cŠ&‹Œ

(g/s)

72,4± 0,76

0,72± 0,11

14,60 ±1,23

‡¬& (%) 2,56 ± 0,80

87

 "33. …   $N%xy&&)   ¢  0 Y   /&', (n = 12) ¡*c}$fe

½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ*‰½Œ 3h

4h

5h

2h

´mko*

16,7

29,6

$´e

19,0

27,1

38,1

49,3

58,2

63,5

70,9

78,5

79,8

*c$),&

±1,2

±2,0

±1,8

±2,3

±3,8

±3,2

±5,0

±4,3

±2,1

42,2

6h

7h

8h

f2

1h

66,3

77,0

90

½c)r)—$š*c

80 70 60 50

[A.&–"  A)" <-

40 30 20 10 0

0

2

4

6

8

10

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.16. W 0&4,=&—  /;&&)  xy ¢  0theo    /&',

$­*–~}¦ Ô)#±06U)SU.Ô34'•'U¥ £WH?ƒ ˆ"t ¥£" "#&.^ 3 Ž'-Ú".E))–)06U)SUB«£WH?ƒ ˆ"¢)–)3 .^-ÓÓ²Ó B2•A3}"3–))9')–)š>".SUB2&"6")+"37)3;U3 ž&#A%>") Ì? ƒ ˆ".Y3£•'U¥+"3 7)3 A)" <-)ˆ£WH?ƒ ˆ"•'U¥ .Y39,8 £4J•;ä 2 ðñÓ¥.Ú) 7"3Ž Y3š'&WH3 U.E))ˆ3;).| GPDC S";"B! -+ 5" #A.&–"Ó" B@0)ˆ3 ^3 F0-+ 5" 3 >3%> ƒ ± EƒB!3 A)3> 3.2.2. c$)d*ef+gjke$l„)d**ˆ*caciclovir 200 mg GPKD –) Y3š'&.Ú.Y3)–)) Ì36U) F31E"346".E).ˆ"B2&"'")7" •;3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&"-™). h ‚# W$” $2^EF•¾ Y3š'&aciclovir GPKD

3}".}"-WH

Y334}

B.

88

’>3U?.–" –-|3•;) Ì36U) F31E")9' Y334}" % ;1E" 46"š^U%>": 0,70 r 0,05 ‡”-1Ùü.|34}") ?02,84 r 1,38 (g/s) và .|„0,87 r 0,1 ‡£Ù ) & 3 F0 )–) 3 +" •; ) F3 1E" Y3 34} B2 Y3 WH š'& —’[% +") 6" 1<) .–"%^)ˆ3 ^.?-š?&34|".{".«U% ƒ ; Eƒ ¾ 4M Mƒ&0 2O6‰=$$„!viên nang ACV GPKD >" 2" .ˆ""'"šË"3 >3šJ.&"3 ž&3 ^3X) Ó•'U.ˆ.–" –% ? "" &23'"3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ ¢-™)2.2.3.3. ’>3U?" •'U  "34. …   $N%xy&&)   Y (&&  ¢  0R7R&O   GPKD (n = 12) ¡*c}$fe

½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ*‰½Œ 1h

%}gˆk

19,0

Viên nang 18,3 ACV GPKD r 2,4

2h 27,1

3h

4h

5h

6h

7h

8h

38,1

49,3

58,2

63,5

70,9

78,5

29,3 37,8 50,2 60,2 64,2 71,4 r 2,3 r 3,0 r 2,3 r 2,6 r 4,2 r 4,1

f2

77,8 88,4 r 3,2 r 3,9

90

½c)r)—$š*c

80 70 60 50

 

40

  

30 20 10 0 0

2

4

6

8

10

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.17. …   $N%xy &&)   ¢  0 và viên nang GPKD

$­* –~}¦ H6" "'" 3 U .E) )ˆ 3;) .| ? ƒ ˆ" % – ;" B! Y3 š'& B@0U–345" .ˆ""'"% +"?"  ¢".>"ƒ S"34-GPDC.

89

3.3. OÅ:Æ EZ =0 ;ACV 200 mg GPKD Ó QUI MÔ 4000 VIÊN  7O6; Õ 6 [&)–)3 >3šJ¢ƒ Ñ"3 X" <-)ˆ)+"•UF3 Y") >nên 1U@"–") Ì )ˆ3 ^3>" 2" " 6")7U,/0#A" U345" š2&) >B6""'"WH- —’[¢U-+²B6". Tû1<)9')–)3 2" ƒ S"trong )+"3 7) Y3WH B2)–)#J) š'&1ˆ3Óš'& —’[.E)Þ"U06"3 ž&)+"3 7)1A') (" Y3 WH .E) š2& ) > šË" ƒ }" ƒ –ƒ ,–3 Y3 !3Ó #±" |ƒ 1@ƒ ƒ }"Ó 3 >3 šJ " 2& 34|" sigma B2 ,–3 Y3 1) ERWEKA. Qui trình š2& ) > .E)3 A) <"3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?¢-™) Quá trình bao lót và bao —’[.E)3 A) <"346"3 >3šJ3S"•+ –) %>3 U? " 6")7U ) & 3 F0 ' .&Y" 3Y& Y3 WH B2 š'& —’[ .ˆ"B'34сU'"34("Ó)ˆ?"  ¢"1!"3!% ?""%^-•&–3?ƒ ˆ" )9'B6""'"WH —’[š2&) >V5B@0, .^,/0#A" U345" š2&) >B6" nang ACV GPKD, ''.&Y"U'"34("%^346" .E)3@ƒ34U"" 6")7U. Y3WH•'U% š2&) >.E)š'&1ˆ3—HW3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&"-™) 2.2.2.2 và •Û#™".^ " 6")7U'.&Y"š'& —’[ –)" 6")7U.E) 3>" 2" 1ԃ1Y1S"B21F0%>3U?12–34J trung bình. 3.3.1. B$rkpo}eoe}$¡*cpe¤ˆ˜+o}¯¢*$}%k$%}gÖ*c—$‚ƒ*c—$o—}%k $%}‚µ} và s´q)l*})d+e$+¬* $%} +"3 7) Y3WH3}"7"B!-|31+²B6""'"WH —’[ )ˆ3 2" ƒ S"" •'U +"3 7)3Y& Y3

+"3 7)#J) š'&1ˆ3

Aciclovir

800,0 g

Comprecel PH 101

200,0 g

PVA

40,0 g

PVP

20,0 g

Tween 80

30,0 g

!)

400 ml

PVA

36,0 g

þ3 '"&1£B.

1200 ml

90

3.3.1.1. Z -  -/6, $p

07 5  xy ™ ¡&&; $ 0 + [&-–034|"1@ƒƒ }") Ì)ˆ3 ^34|".E) š|3"6"U–345" 34|" š|3%‰ƒ)9'-÷1+.E)) '12--ïÓ-÷-ï š|3  «" B2 4ây ACV, Comprecel PH 101 qua rây 0,315 -- 4{ ) U0^" % ;š|3.Ú4/0B2& |ƒ 34|"1@ƒƒ }""B!.SU-–0KALWEKA. V@" 2" -–034|"1@ƒƒ }"¢)–)3;).| khác nhauÓ" @"3 F0¢3;) .| 300 vòng /phút )9'.SU-–0’W¹Øþ’WÓ% ;š|3 -!.E)nhào tr|" 3;3. Do B@0, 3;).|" 2&34|"š|3123;).|)'&" F3)9'-–0: 350 vòng /phút và ) Ì3>" 2" % ?&•–33 '"" 2&34|" ’>3U?.–" –.|.{".«U 2- 1E")9'% ;š|33 ž&3 '"" •'U  3.35Z5 6,;

&;;W ;J, 7%': ACV + & $ 0 + (-/;&4%U%f,‡ « 10) $™)c)ˆ*}¯‡*‰—$×}Œ

10

15

20

j&‹‚•*c‰½Œ

74,11± 1,62

76,12±0,57

76,33±0,46

RSD ( % )

4,88

1,69

1,36

$­*–~}: ’>3 U? " 6" )7U ) & 3 F0 3  '" " 2& 34|"  ƒ œ3 ) ' .9 .^ % ;š|3.{".«UB« 2-1E"#E)) F3‡Å[ %). C–)-ï" 2&34|" ƒ œ3B2ƒ œ3) &% ;š|3.{".«U 2-1E"WH }"(RSD d 2%). Vì B@03 '"" 2&34|"3 X)  Eƒ.E)1A') ("1215ph B!3;).|" 2&34|" ,–).J" 346".SU-–0’W¹Øþ’W12 350 vòng/phút. ™ ¡&&; 

7g% ·U– 345"  " 2& „- .E) 3 A) <" 346" 3 >3 šJ " 2& sigma ERWEKA " B! .SU -–0 KALWEKA. Qua % ?& •–3, 3;) .| " 2& „- 346" -–0 KALWEKA .E)) ("là 250 vòng/phútÇ 3;).|"20% ;„-.E)" 2&34|"

91

3;3Ó % +" 12- š" š|3 4' "&2 3 ±" 34|" 34&" U– 345"  ƒ ; Eƒ 3– #E) dính. T–#E)#X" )ˆ.|" !3)'&Ó3û1<34&")+"3 7)" «U"6"% +"3 ^ ƒ ; Eƒ >334&" -|31S" .E)N @"3 F03;).|ƒ ; Eƒ3–#E)#X" )ˆ ?"  ¢".–"%^.>" 3Y&B2.|š«")} ())9' Y3WH #&.ˆ chúng tôi .Ú3>" 2" .–" –?"  ¢")9'0>Unày. –#E)#X" .E)ƒ ; Eƒ3D.>"²1S"B!3 ^3X) .«U" 'UÞ')–) 1S"ƒ ; Eƒ’ &?")–) Þ')–)1S"ƒ ; Eƒ12ƒ œ3. 4!)-÷1S"ƒ ; Eƒ 3– #E) #X" Ó "D" -–0 .^ .?&B2 %^- 34' % ; š|3 ) & % Ž #X"  B2& )–" .?&B2)–)ˆ))9'-–0 'U% ƒ ; Eƒ >33&2"š|1E"3–#E)#X" Ó 3>ƒ3™)B@" 2" 3 >3šJ" 2&„-3 6-ƒ œ3"Þ' ’ ;„-3Y&4'.E),–3 Y3 B! 3;).|);.J" BÑ"”ƒ út. >ƒ3™)•F0% +B2•Û' Y33 eo U345" 3 ^ <"34&"•}.{’>3U?3 ^ <"34&"š?"6.  3.36Œ

 '!  /;) /& :) =':=

 ;5  &,-,  5 R7;0J b  t ACV (n = 3) ‹¹*—$)$•—}os‚•es®*$ $¼})d+ 4

3

2

35

30

25

‡¬& (%)

2,99

3,02

3,14

),+p+Ž}}%k$%}‰½Œ

78,36

78,11

72,27

84,16

82,74

78,09

$™)c)ˆ**$jk¬& (phút)

½$%}eØ*‹%)pˆ+q$)„­*$j*$ trong &o§}¹*cp¡)

 C {ƒ ‡

–)-$U Y3)ˆ.|„- ù²£B2% +") 6" 1<) " 'U" «UU0" 6" % B@" 2" 346")–)3 >3šJ -–0-ˆ)Ó ¢U-+U06"" /")ˆ 3 ^#&% " 2&„-% ;1E"" ŽšË") 20);, % ;„-.E)1") ) }"

92

B2,–3 Y3U'4/0šË"3'0"6" Y33Y&4')I") ) }" B53 >% •F0Ó•Û' Y3 X3Bß }" H!3 >3šJ" 2&sigma % ƒ ; Eƒ3–#E)#X" " '" /04'Bˆ")™)Ó #X" š|3B2&)–)ˆ))Y" )9'-–0B2)–" " 2&34|""6"#ךJ%ë3-–0Ó% ˆ ƒ /"3–".«U3–#E)#X" Ó Y33Y&4')ˆ.|š«")} ()B2 3Y&3 Fƒ — ; Eƒ" «U1S"œƒ3–#E)#X" ƒ /"š;.«U }"¢ )–)BJ34XÓ 3U?3 U.E)Ó )–) ƒ ; Eƒ3–#E)dính .E)) ("" •au: chia làm 3 1S"Ó-÷1S"ƒ ; Eƒ)–) " 'Uƒ œ3Ó3 '"" 2&„-ƒ œ3. ™ ¡&&; {   Ti>" 2"  % ?& •–3 ?"  ¢" )9' 3;) .| ,–3 Y3 ‡3;) .| )9' .SU -–0 KALWEKA) .>") F31E" Y3WH’>3U?3 U.E)" •'U  ""7. Œ

 '!  /;{   ;5  &,-,    và   ':   07 5 (n = 3) $¼})d+

em‡–o}$%}‰vòng/ph) 150

200

),+p+Ž}}%k$%}‰½Œ

78,91

80,00

70,32

‡¬& (%)

3,11

3,00

3,05

¼}¯£*cg)+q)l*‰cŠ&‹Œ

0,63

0,66

0,63

82,00

80,21

75,10

$Ž}‹‚•*c$%}

100

½ $%} eØ* ‹%) pˆ+ q$) „­* hành trong &o§}¹*cp¡)

 C {ƒ ‡ 4&"ƒ Y-B% ?&•–3Ó3;).|,–3 Y3 SU" % +"?"  ¢"" «U 3!3û34(")9' Y3 "3;).|,–3 Y33" làm Y33Y&4')ˆ.|,;ƒ)'&#$"

93

3! .| š«" )} () 3 FƒÓ 3û 1< Y3 )Ñ" 1Y •'U %  ,Û 1‚ 34&" 3 >3 šJ 3S" •+ ?-,U;" ;).| ,–3 Y3)I")ˆ?"  ¢"3! 3U?" 6")7UӁU345" š2&) > Y3WHšË"ƒ }"ƒ –ƒ ,–3 Y3!3.E)3 ^ <"34&" 5" 8. ACV, Comprecel PH 101

 «"Ó4/0Ó)/"

4|"š|3%‰ƒ

[U"#J) —H—Ó—HWB2 ¤žž"¥34&""!)

Nhào „-

Á–3 Y3

F0

Û' Y3

F0

Rây 0,315 mm

|ƒ1@ƒƒ }"ERWEKA ;).|BÑ"”ƒ œ3  '"ƒ œ3  >3šJsigma ERWEKA ;).|BÑ"”ƒ œ3  '"ƒ œ3

 >3šJ,–3 Y31)þÅWEKA Rây 1 mm ;).|BÑ"”ƒ œ3

50 – 55 oC trong 15 phút

Rây 1 mm

50 – 55 o34&"²

Hình 3.18. Kb;W6,& $p

07 5  xy0z ) 'b ) ){   '\

94

3.3.1.2. 9ˆ+&5  &O, ,g  xy 2& ) >  1+ Y3 WH theo U 345" š2& ) > 346"Ó 4/0 ) (" )–) Y3 )ˆ %X) 3 !)3DÓ– 1,0 mm .ž- š'&1ˆ3B!#U"#J) —HW % trong ethanol 70 % šË"3 >3šJš'&3S"•+B!)–)3 +"•;3 ^ <"34&"š?">" hành k ?&•–3B2.«,UF3-|3•;) Ì36U) F31E" Y3WH, %>3U?3 ^ <" trong š?"38.  "38I -/;œ 

R7=ˆ+&5  &O, ,g  xy(n=3) $¼})d+

Bl}˜+r Lô 1

Lô 2

´q)l* Lô 3

’ ; 1E" 46" š^U 0,66 r 0,01 %>"‡”-1Ù

0,66 r 0,02

0,65 r 0,01 0,64 - 0,68

|-2-Ñ"‡£Ù

0,83 ± 0,14

0,77 ± 0,05

0,74 ± 0,03

1

|„- (%)

3,03 ± 0,32

2,89 ± 0,26

3,07 ± 0,28

2–4

|34}") ?0‡”•Ù

13,9 ± 0,8

14,3 ± 0,9

14,7 ± 1,2

12

71,37 ± 1,20

71,03 ± 1,41

72,1±1,6

69

Ì1< Y3Ó¥-1mm (%)

21,7 ± 3,2

22,2 ± 2,5

25,8 ± 2,3

 30

Ì1< Y3Ó-0,8mm (%)

78,3 ± 3,2

77,8 ± 2,5

74,2 ± 2,3

> 70

98,3 r 2,0

90

2-1E"WH(%) — /"š;%X) 3 !) Y3

— S" 34- WH ? phóng sau 30 phút (%)

98,92 r 1,91 99,05 r 1,71

(n = 6)

$­*–~}¦Y3WH3Y&3 2" )ˆ.|34}") ?03;3Ó.|š«")} ())'& và phân š;%X) 3 !) Y3% –.{".«U. 3.3.2. B$rkpo}eoe}$¡*cpe¤ˆ˜+o}¯¢*$ bao và s´q)l*})d+e$+¬* $%} c)r)—$š*cq~ksj) T >3šJš'& <")ˆ) Ì)ˆ3 ^š'&3;.'-÷-ï% &?"300 g Y3WCV. H5B@0B!-÷1+% Y3.E)) ' thành -ïš'&•'U.ˆ|ƒ1YB2.–" – ) F31E" Y3WH —’[š2&) >

95

–)3 +"•;%†3 U@3)9'3 >3šJ34&"U–345" š'&-2" —’[.«U )ˆ ?"  ¢" .>" ) F3 1E" -2" š'& "6" .«U ?"  ¢" .>" % ? "" ’ —#E)) F3)9' Y3U0" 6"#& Y") >B«3 '""6") œ"3+) Ì " 6")7U &2"3 <")–)3 +"•;%†3 U@3)ˆ?"  ¢"" «U" F312" <3 .|% XB2&Ó–ƒ1A)ƒ U"Ó3;).|ƒ U"#J) Ó.|" 6")Û'thông khí và t ^3X)  #J) š'& 'U% ƒ U" >3#J) š'&Ó) &-–0 &Y3.|"B!)–)3 +"•;.E) Þ"U06"34&" ƒ œ34{1F0 Y34'•F0¢ o34&"B2.^"20¢ " <3.|ƒ Ñ".^©".J" -2" 3.3.2.1. Z -  -/6, $p

0+&4%- &&)  =':  ™ T 4  = 0 >" 2" ) U„"šJ#J) bao —’[3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&"-™) 2.2.2.2. –)3 +"•;%†3 U@334&")9'3 >3šJ3S"•+.E)#U0345" 3 ^ <"34&"š?"Ó46".|" 6")Û'3 +"% X12o. Quá trình b'&#×" 4'©".J" Ó% +",?04' <"3E"#X"

Y3.

>" 2" 1F0-$U¢)–)3 .^-% š'& >385 %, 90 %, 95 % và 100 £3 ^3X) #J) š'&4!)% 1F0-$U, "D"ƒ U"#J) 34&"ƒ .^ Y3% + B2-2"ƒ&10-ž3Y&4'©".J"  }" C–)-$U Y3.E)•F0 ¢ o34&" Ó.^ ©".J" 34&"²"204{3>" 2" .–" –% ?""GPDC. –)-$U3}" 7"B!)–)3 .^-1F0-$U¢346".E)%‚ 3U?3 Û?ƒ ˆ"#E)) F3.E)3 ^ <" ¢š?"39 và hình 3.19.  3.39. …  $N%xy &&)  %f,  MH1, MH2, MH3, MH4 (n = 3) Hàm (Ç+

½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ*

‹‚•*c ACV (%)

1h

2h

3h

4h

5h

6h

7h

8h

MH1

71,06

75,22 80,04 92,18 97,33

MH2

70,24

27,44 45,47 58,66 66,03 72,52 83,52 90,09 95,04

MH3

70,33

19,83 34,05 49,67 58,62 65,56 72,58 80,80 87,60

MH4

70,08

10,78 20,04 26,61 30,80 45,70 51,51 62,78 71,22

96

½c)r)—$š*c

100 80 MH1

60

MH2 40

MH3 MH4

20 0

0

2

4

6

8

10

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.19. Z  N &&)  xy%f,  ;':0 R\& 4  = 0+ 

,

 C {ƒ ‡ Các m$UH1, MH?ƒ ˆ"WH¢)–)3 .^-ÓÓ²B2 .«U )'& }" 06U )SU B« £ WH ? ƒ ˆ" 3 ž& 3  '" 34&" š?" . C 7"3Ž4Ë"Ó¢3û1<¥ % và 90 £3 ^3X) #J) š'&) '3Y&.E)1!ƒmàng bao 16"3™) &Ô).9#S0.^)ˆ% ?""KSGP #E)) F33 ž&06U)SU. M$UH4 .E)š'& >3 £3 ^3X) #J) š'&1Y?ƒ ˆ"#E)) F3 ) @- }"•&B!06U)SU¢)–)3 .^-Ó²ÓÓ¥ B@0Ó% 3"% ; 1E" Y3.ž-š'&, 3 ^3X) #J) š'&% +"3"3 ž&)±"3Ì1<U06"" /" )ˆ3 ^#&¢U0-+1!" }"Ó -@3 .| Y3WH34&"šU{"š'&1!" }""6"3>ƒ ,œ)3;3 }"B!)–)3^Uƒ /"#J) š'&[&.ˆ% š'&.9£3 ^3X) #J)  š'&•&B!U-+" Ž.Ú3Y&4'1!ƒ-2"š'& &2"3 <" '0#S0 }"#$".>" 12-) @-U–345" ?ƒ ˆ"#E)) F3. $U) &%>3U??ƒ ˆ"#E)) F3.Y33 ž&06U)SU.«4'34&" š?".  @-) X¢U-+3" •Û#™"ñ£#J) š'&Ó£WH?ƒ ˆ" •'U¥ .Ú.Y3.E)06U)SUt ¥£-2U-+) '.Y3.E)U06" " /")ˆ3 ^#&% 3Y& Y3šË"3 >3šJxá3 Y31)þÅØþ’W Y3)ˆ.|,;ƒ)'& }"•&B!12-3 9)+"¢U-+" Ž"6"?ƒ ˆ"3;3 }" B@0ÓǁU -+" 6")7U) Ì)S"•Û#™"ñ % )–)3 2" ƒ S"34&")+"3 7)#J) š'& —’[.^3Y&4' Y3WH —’[3 ž&06U)SU

97

™  & ;+ R7 >" 2" š'& —’[ Y3WH34&"3 >3šJš'&3S"•+B!)–)3 +" •;3 ^ <"34&"š?", riêng .|" 6")Û'3 +"% X12o và " <3.| % XB2&.E)3 '0.©¢các -7)r 5 oC (MB1); 60 r 5 oC (MB2) và 70 r 5 oC (MB3)’>3U?.–" –B« 2-1E"WH B2.| Ñ'3'")9' Y3.E) 3 ^ <" 34&")–)š?"40 và hình 3.20.  "40. P   $N%xy&&)   ¢%f,  xy¡…Z9 0R\&

& ;+ R7+ 

, (n = 3) ½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ*

j&‹‚•*c (Ç+

ACV (%)

MB1

70,98

MB2 MB3

1h

2h

3h

4h

5h

6h

7h

8h

27,13 42,92

53,90

58,94

67,94 73,76

70,12

19,67

34,55

49,99

59,06

65,64

72,88 81,08 87,00

70,22

19,64

38,90

53,38

64,97

72,02

82,70 85,88 96,05

79,58 79,81

½c)r)—$š*c

100 80 60

MB1

40

MB2 MB3

20 0 0

2

4

6

8

10

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.20. Z  N  &&)   xy %f,  ;':0!

&  ;+ R7+ 

,

$­*–~}¦ ’ š'& Y3B! " <3.|% XB2&r 5 oC, #&" <3.|3 Fƒ% +".9 làm š'0 }#U"-+34&"-2"š'&Ó Y3š'&MB1 )ˆ#FU 3šJ nên £WH?ƒ ˆ"" '" 34&".SUBE3U' yêU)SU#Ô34'

98

$U Y3š'&B!" <3.|% XB2&r 5 o)ˆ3;).|?ƒ ˆ" #E)) F3" '" Ó3D3 7, £WH?ƒ ˆ"1U+")'& }"06U)SU.«4' U06"" /")ˆ3 ^#&¢ oÓ#U"-+34&"#J) š'&š;) }" '" #$"3! 12-3"3û1<#J) š'&šJ% +34!)% 3!š«-Ô3 Y3WHÓ12-?"  ¢"3! ) F31E"-2"š'& $U Y3có £WH?ƒ ˆ"3 ž&3 '".Y3.E)06U)SU.« 4'’>3U?" 6")7U.Ú) 7"3Ž" <3.|% X.SUB2&r 5 o1A') ("š'" .SUB$"ƒ ± Eƒ% 3"U-+š2&) > ™ ¬)-, + ) ,

>" 2" š'& —’[ Y3WH34&"3 >3šJš'&3S"•+B!)–)3 +" •;3 ^ <"34&"š?", 46".|" 6")Û'3 +"% X12o và –ƒ•UF3% X ƒ U".E)3 '0.©¢)–)-7)Óš'4 (MB4) và 2 bar (MB5) •&•–" B!-$U ‡–ƒ •UF3% Xƒ U"Óš'4Ù’>3U?.–" –B« 2- 1E"WHB2.| Ñ'3'")9' Y3.E)3 ^ <"34&")–)š?"41 và hình 3.21.  "41. P   $N%xy&&)   ¢%f,  xy¡…Z90R\& )-, + ) , + 

, (n = 3) (Ç+ MB2 MB4 MB5

Hàm ½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ* ‹‚•*c 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h ACV (%) 70,12 19,67 34,55 49,99 58,06 65,64 72,88 81,08 87,00 70,84 29,82 45,69 57,24 67,06 74,39 79,96 84,47 84,82 70,04 29,05 43,38 53,92 61,54 70,01 74,97 78,43 80,57 ½c)r)—$š*c

100 80 60

MB2

40

MB4 MB5

20 0

0

2

4

6

8

10

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.21. Z  N &&)  xy%f,  ;':0 R\& )-,  khí phun khác nhau

99

$­*–~}¦ H! –ƒ •UF3 % X ƒ U"  š'4 và 2 bar, ƒ S" 34- WH ? ƒ ˆ" ²  .SU.«U3"BE306U)SU34&"š?". U06"" /")ˆ3 ^#&–ƒ1A)ƒ U" 1 bar 3 Fƒnên % ?""ƒ /"3–"#J) š'&% +"3;3Ó(3ƒ U" 3Y&4'1!", dung -+š;) }) @- #$".>" <"3E"#X"  Y3B23 >3šJtrong quá trình bao. &24'#U"-+š;) }) @-)Ñ"1U1Y34&"-2"š'&"6"% •F03>ƒ #U" -+ š;) } ";3 3Y& 4' -2" š'& )ˆ )FU 34œ) ,;ƒÓ Y3 š'& #× 3 F- -+ 34"Ó Ñ'3'"#E)) F3" '"  }""6"3;).|?ƒ ˆ"WH34&"" Þ" .SU3"" '" [!–ƒ•UF3khí phun 2 bar, –ƒ1A)ƒ U"1!"#J) š'&ƒ U" 4'U–-Y" "6"3û1<#J) š'&#X" 3 >3šJ3"Ó?-3û1<š'&16"š«-Ô3 Y3 B2B53 >?-% ?""’ —#E)) F3 ǁU-+3"Ó–ƒ•UF3% Xƒ U"Ó š'4B$"ƒ ± Eƒ.^.Y306U)SUB«3;).|?ƒ ˆ"#E)) F3 ™   &O L +  >" 2" š'& —’[ Y3WH34&"3 >3šJš'&3S"•+B!)–)3 +" •;3 ^ <"34&"š?"Ó46".|" 6")Û'3 +"% X3 '0.©¢)–)-7) 75o (MB6) và 90o (MB7Ù•&•–" B!-$U‡oÙ’>3U?.–" –B« 2m 1E"WHB2.| Ñ'3'")9' Y3.E)3 ^ <"34&")–)š?"42 và hình 3.22.  "42. P   $N%xy&&)   ¢%f,  xy¡…Z90R\& ;  &O L + + 

, (n = 3) Hàm

½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ*

‹‚•*c (Ç+

ACV (%)

1h

2h

3h

4h

5h

6h

7h

8h

MB2

70,12

19,67 34,55 49,99 58,06 65,64 72,88 81,08 87,00

MB6

69,97

24,01 36,93 53,57 61,19 68,90 81,11 87,65 89,96

MB7

70,01

29,70 48,09 64,15 71,18 78,44 89,19

95,33

98,07

100

½c)r)—$š*c

100 80 60

MB2 MB6

40

MB7 20 0

0

2

4

6

8

10

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.22. Z  N &&)  xy%f,  ;':0 R\&;  &O L +  khác nhau

$­*–~}¦ ’ 3".|-¢)Û'3 +"% XÓ Y3š'&34&"3 >3šJ.E),–&34|"-Y"  }"" "3;).|?ƒ ˆ"WH)I"3"16"U06"" /")ˆ3 ^#& Y3 ,–&34|"-Y" .Ú?"  ¢".>".|©".J" )9'16"%>3Þ'1!ƒ-2"š'&B2 š«-Ô3 Y3 ’>3U?" 6")7U) &3 F0.|" 6")Û'3 +"% Xo B$".?- š?&06U)SUB«3;).| —[3D Y3š'& —’[% 3"U-+š2&) >. ™ /;) , = >" 2" š'& —’[ Y3WH34&"3 >3šJš'&3S"•+B!)–)3hông •; 3 ^ <" 34&" š?" , riêng .| " 6" )Û' 3 +" % X 12 o và 3;) .| ƒ U"#J) 3 '0.©¢)–)-7)-1”ƒ œ3‡8) và 7 ml/phút (MB9) so sánh B!-$U‡3;).|ƒ U"²-1”ƒ œ3Ù’>3U?.–" –B« 2-1E"WHB2 .| Ñ'3'")9' Y3.E)3 ^ <"34&")–)š?"43 và hình 3.23.  "43. P   $N%xy&&)   ¢%f,  xy¡…Z90R\& /;) , = 0+ 

, (n = 3) j&‹‚•*c

½c)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ*

(Ç+

ACV (%)

MB2

70,12

19,67 34,55 49,99 58,06 65,64 72,88 81,08 87,00

MB8

69,96

22,13 33,24 48,36 59,09 68,90 77,01 82,52 87,34

MB9

70,94

28,47 48,76 65,88 77,70 88,02 99,85 101,03 100.98

1h

2h

3h

4h

5h

6h

7h

8h

101

120

½c)r)—$š*c

100 80 60

MB2 MB8

40

MB9

20 0

0

2

4

6

8

10

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.23. Z  N &&)  xy%f,  ;':0 R\& /; ) , = 0+ nhau

$­*–~}¦ ’  3" 3;) .| ƒ U" #J)  16"  -1”ƒ œ3Ó £ WH ? ƒ ˆ" 3 ž& 3  '" SU" % +"3 '0.©B2B$".Y306U)SU.Ô34'H5B@03;).|ƒ U"#J)  š'&-1”ƒ œ3.E)1A') (".^)ˆ3 ^4œ3""3 '"š'& —’[ H! 3;) .| ƒ U" #J)  š'& 12 7 -1”ƒ œ3Ó <" 3E" #X"  Y3 B2 3 >3 šJ 34&"U–345" š'&3"16";).|?ƒ ˆ"WH3D Y3š'&3")'& }" 06U)SU.Ô34'

$­*–~}e$+*c¦ ’>3U?" 6")7Uqui trình š'& —’[) &3 F0% 3"U-+š'& -ï16"Fƒ1S"ÓB«)}š?", các t +"•;%†3 U@3.Ú1A') ("B$")Ñ"ƒ ± Eƒ B2 3; U 34&" ƒ Y- B % ?& •–3 Å6" 1E" #J)  š'& —’[ )ˆ 3 ^ ?- ,U;" -7) ñ £ •& B! U -+ " Ž B2 3;) .| ƒ U" #J)  .E) 3" 16"  -1”ƒ œ3.^)ˆ3 ^4œ3""3 '"š'&.  B@0)+"3 7)#J) š'&GPKD ) & -|3 1+ ² B6" "'" WH B2 )–) 3 +" •; %† 3 U@3 )9' U– 345"  š'& —’[34&"3 >3šJ3S"•+" •'U

102

+"3 7)#J) š'& —’[

EC

54,0 g

TEC

14,0 g

PVP

7,6 g

Magnesi stearat

5,6 g

Ethanol 96%

1800 ml

B.

 3.44.  -/+~ ,C khi bao màng GPKD 0z  &5 0  - & $¡*cp

)o}¯'

 <3.|% XB2&‡oC)

60 ± 5

 <3.|% X4'‡oC)

50 ± 5

|-¢)Û'3 +"% X

Nghiêng 60o

;).|ƒ U"#J) ‡-1”ƒ œ3Ù

5

¼ƒ•UF3khí phun (bar)

1,5

"%X" Bу U"‡--Ù

1,2

’ &?")–) Þ')–)1S"4I‡/0Ù

30

 '"4I‡/0Ù

0,5

3.3.2.29ˆ+&5  &O, ,g  xy¡…Z9 >" 2" š2&) >1+ Y3WH —’[Lô 1, Lô 2 và Lô Ó-÷1+3}" 7" ² B6" "'" WH  - Y3 WH .E) š'& —’[ 3 ž& ƒ }" ƒ –ƒ -+ 3? 34&" -™) Ó B2 )–) 3 +" •; %† 3 U@3 3 ^ <" 34&" š?" 3.44. 'U% ƒ U" >3#J) š'&ÓÞ"U06" )–)3 +"•;) &-–0 &Y3.|" trong ƒ œ34{1F0 Y34'•F0¢o 34&"B2"20¢" <3.|ƒ Ñ" .^©" .J" -2" –" –-|3•;) Ì36U) F31E"B2,/0#A"36U) U„" )9' Y3WH —’[š2&) >’>3U?3 ^ <"34&"š?" 3.45:

103

 "45. &O, ,g   xyGPKD (n = 3) Bl}˜+rmo*$c)o

´q)l*

$¼})d+e$Ž}‹‚•*c

tiêu Lô 1

Lô 2

0,69 ± 0,04

0,71 ± 0,03

0,69 ± 0,07 0,62–0,76

|„- (%)

3,2 ± 0,18

2,91 ± 0,10

3,20 ± 0,30

2–4

|34}") ?0‡”•Ù

13,8 ± 1,0

13,7 ± 0,9

13,5 ± 1,2

t 12

’ ; 1E" 46" š^U %>"‡”-1Ù

2-1E"WH‡£Ù

Lô 3

e$+¬*

69,37 ± 1,20 70,03 ± 1,41 69,89 ± 1,92

t 68

— /"š;%X) 3 !) Y3 Ì1< Y3Ó¥-1mm (%)

20,8 ± 2,1

22,8 r 2,8

21,8 r 3,2



Ì1< Y3Ó-0,8mm (%)

79,2 ± 2,1

77,2 r 2,8

78,2 r 3,2

>70



19,06±2,57

17,26±1,78

18,61±2,43

10 - 25

2 

36,20 ± 3,76 34,29 ± 3,03 35,20 ± 2,69 30 - 40

²

55,16 ± 3,04 55,00 ± 3,28 56,42 ± 3,08



72,35 ± 3,12

¥

86,21 ± 1,50 86,21 ± 1,50 86,21 ± 1,50

| Ñ'3'" (%, n = 6) sau:

75,32 ± 3,0

40 - 60

76,43 ± 3,52 60 - 80 t 80

@"@"@" …–+Ž}&‡}pe$¼})d+e$Ž}‹‚•*ce$k„)d**ˆ*c#B >" 2" .ˆ"B2&"'"•;các 1+ Y3WH —’[Lô 1, Lô 2 và Lô 3 š2&) >34&"-™) B! 2-1E"-3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&" -™) . –"  – -|3 •; ) Ì 36U ) F3 1E" B6" "'" WH —’[ bào ) >Ó%>3U?3 ^ <"34&"š?"46

104

 "46. &O, ,g viên nang ACV 200 mg GPKD Bl}˜+rmo*$c)o

$¼})d+e$Ž} ‹‚•*c 5" 3 7) J" 3X" Guanin Yƒ) F316"U'" {".«U% ;1E" (n = 20)

Lô 1

Lô 2

´q)l* Lô 3

})d+e$+¬*

H6""'")7"•;Ó-|3.SU-2U.ŽÓ-|3.SU-2U34"Ó š6"34&") 7')–) Y3-2U34"Ó% +"-± — ?)ˆƒ ?"7"#}" 3X" )9'WH — }" ƒ –ƒ •) %‚ 1!ƒ -Ž"Ó ) U06" 1U@" B6" "‰" WHÓ[H¬H — }" ƒ –ƒ •) %‚ 1!ƒ -Ž"Ó ) U06" 1U@" B6" "‰" WHÓ[H¬H ± 0,3%

± 1,1%

± 0,8 %

r 7,5%

2-1E"WH•& B! 346"" Ú"‡£Ù 103,52 r 1,95

102,76 r 1,12 103,03 r 1,83

90 - 110 %

(n = 3) | Ñ'3'"(%) sau 

17,21± 1,30

18,27 ± 2,20

21,41± 1,75

10 -25

²

55,62± 2,65

54,87 ± 3,15

56,09± 3,25

40 - 60

¥

86,7± 2,71

85,90± 2,10

87,40± 3,22

t 80

(n = 6) 3.4"   8  Viên nang ACV GPKD .E).–" –.|©".J" 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ  ¢-™) B!)–)) Ì36U) F31E".Ú,/0#A"¢ƒ S"'U"- š?&U?"¢.«U%<"3 A) B23 –"1Ú& ˆ')Fƒ3;)Ó)–)-$UB6""'"B$" .Y3)–)) Ì36UB«3X" ) F3Ó.J" 3X" Ó.|.{".«U% ;1E"ÓU'""B23Yƒ ) F316"U'". 3.4" "$ ksÙ)$j&‹‚•*c ’>3U?3 ž&#Ð 2-1E"B6""'"WHš2&) >.E)345" š20¢ )–)š?"², 3.48.

105

 "47. …   $N%ACV ž & %f,R&O   ;':06, ! ;&J,+& ­ ) / (n = 3) $™)c)ˆ*‰}+¹*Œ

Lô 1

Lô 2

Lô3

0

103,45 ± 0,34

105,67 ± 0,67

102,58 ± 0,68

2

100,24 ± 0,41

103,28 ± 0,57

100,24 ± 0,91

4

99,41 ± 0,67

101,28 ± 0,83

99,65 ± 0,74

8

98,57± 0,84

99,24 ± 0,78

98,27 ± 0,63

12

98,13 ± 0,47

97,18 ± 0,72

97,56 ± 0,73

16

97,31 ± 0,52

96,35 ± 0,57

95,88 ± 0,67

20

96,17 ± 0,64

95,83 ± 0,71

94,14 ± 0,81

24

94,97 ± 0,28

93,27 ± 0,56

93,27 ± 0,57

28

93,74 ± 0,35

92,48 ± 0,67

92,45 ± 0,69

'U3 –"š?&U?"¢.«U%<"1Ð' ˆ')Fƒ3;)Ó 2-1E"B6""'" B$".Y3346"ñ£  "48. …   $N% ACV ž & %f,R&O    06, !;&J,+&  ˆ (n = 3) $™)c)ˆ*‰}$o*cŒ

Lô 1

Lô 2

Lô3

0

103,45 ± 0,34

105,67 ± 0,67

102,58 ± 0,68

1

101,57 ± 0,87

104,25 ± 0,71

101,58 ± 0,85

3

100,34 ± 0,59

103,57 ± 0,82

100,24 ± 0,74

6

99,78 ± 0,74

101,57 ± 0,63

99,27 ± 0,67

9

98,24 ± 0,67

100,34 ± 0,79

98,27 ± 0,59

12

98,18 ± 0,72

99,27 ± 0,54

97,63 ± 0,83

D  )–) •; 13U?.E) 345" š20¢ 5" 4, 3.25 và 3.26.

106

Hình 3.24'(  W&6,&& $ $, 0p

R7C ;4=ˆ; )   $N%xy $ R&O    ž &-R\&0 ;,+ &06, !;&J,+&  ˆ

Hình 3.25'(  W&6,&& $ $, 0p

R7C ;4=ˆ; )   $N%xy $ R&O    ž &-R\&0 ;,+ &06, !;&J,+&  ˆ

107

Hình 3.26'(  W&6,&& $ $, 0p

R7C ;4=ˆ; )   $N% xy $ R&O    "ž &-R\&0 ;,+ &06, !;&J, +&  ˆ –) ." { U – 34J 34U" š5"  3û 1< ƒ S" 34- aciclovir )Ñ" 1Y 34&" B6" "'" .«U )ˆ – 34J Å2 1!" }" Óñ¥ H5 B@0 )–) .{ 3 J "20 )ˆ 3 ^ #±".^#A.&–"3û1<ƒ S"34-[)Ñ"1Y34&"B6""'"34&"U–345" š?& U?" ž& !"#$")9' [WÓB6")9'1+)ˆ3 ^)ˆ3U©3 (3 –"ÓB6" lô 2 )ˆ3U©3 (¥3 –"ÓB6")9'1+)ˆ3U©3 (3 –" % š?&U?"¢ .«U%<"3 A). 3.4""$ ksÙ)m‡$؈}ˆ* ’>3U?3 Û.| Ñ'3'")9'B6""'"3D)–)1+•'U% š?&U?"¢.«U %<"3 A) B21Ú& ˆ')Fƒ3;).E)345" š20¢š?"49 và 3.50.

108

 "49.  hoà tan  viên nang ACV GPKD Y=®&!;&J,+& ­ ) / (%, n = 12) $™)m)&

$™)c)ˆ*}$ ksÙ)‰}+¹*Œ

mo*$c)o GPDC

0

Lô 17,22 1

1h

12

16

20

24

28

18,41

18,67

16,45

18,23

18,34

17,29

19,60

19,89

16,67

2

± 2,58 ± 1,82 ± 2,55 ± 2,69 ± 1,95 ± 2,47 ± 2,80 ± 3,04

±2,24

1

19,08

17,47

18,72

18,67

19,53

55,46

53,47

56,32

53,48

54,74

54,51

53,89

54,78

53,84

53,67

55,77

53,71

53,14

52,46

56,17

53,45

52,52

52,67

54,92

54,41

53,72

52,64

55,67

55,50

87,11

86,77

87,45

88,78

87,91

88,52

89,32

88,40

84,44

88,84

89,89

90,43

86,56

91,40

92,45

91,56

± 2,10 ± 2,44 ± 2,80 ± 2,07 ± 3,12 ± 2,01 ± 2,26 ± 2,96 ± 2,38

Lô 90,39 3

18,56

18,89

± 2,70 ± 2,00 ± 2,34 ± 3,19 ± 1,70 ± 1,58 ± 2,66 ± 3,59 ± 2,05

Lô 89,92 2

19,45

17,67

± 2,60 ± 3,21 ± 2,48 ± 2,38 ± 2,05 ± 1,93 ± 2,57 ± 2,70 ± 3,10

Lô 85,67 1

18,67

18,56

± 2,82 ± 2,46 ± 1,92 ± 3,04 ± 3,09 ± 3,56 ± 2,18 ± 2,95 ± 3,44

Lô 54,56 3

18,40

16,89

± 3,02 ± 2,51 ± 1,78 ± 1,80 ± 2,20 ± 1,98 ± 2,92 ± 2,87 ± 2,90

Lô 55,78 2

16,89

17,18

± 2,20 ± 2,60 ± 2,38 ± 1,99 ± 2,10 ± 2,40 ± 1,64 ± 2,45 ± 2,35

Lô 54,90

f2

8

Lô 15,31

3

8h

4

± 2,30 ± 1,56 ± 2,01 ± 1,82 ± 2,06 ± 1,97 ± 1,83 ± 2,14 ± 1,97

Lô 16,44

4h

2

90,52

91,50

87,91

84,14

87,67

92,45

91,68

86,10

± 2,22 ± 2,41 ± 3,20 ± 2,92 ± 2,67 ± 3,01 ± 1,96 ± 2,88 ± 2,49

Lô1

92,74

90,77

90,30

84,48

89,73

87,82

80,54

83,32

Lô2

75,10

87,11

94,73

83,02

78,94

78,11

85,49

80,82

Lô3

91,97

87,50

85,47

72,12

84,55

83,14

87,99

77,14

109

 "50.  hoà tan  viên nang ACV GPKD Y=®&!;&J,+&  ˆ(%, n = 12) $™)m)& mo*$c)o

0

1

3

6

9

12

17,22

16,77

18,29

18,12

17,44

15,53

± 2,30

± 2,12

± 2,05

± 2,24

± 2,01

± 1,97

15,31

16,38

15,88

16,78

17,22

18,78

±2,24

± 2,42

± 2,61

± 2,34

± 2,33

± 2,47

16,44

17,63

18,70

19,15

17,89

19,01

± 2,20

± 1,47

± 2,12

± 2,26

± 2,23

± 2,36

54,90

54,55

54,62

53,56

54,73

53,92

± 3,02

± 3,07

± 2,47

± 2,83

± 2,70

± 2,76

55,78

53,66

54,67

55,57

55,14

54,07

± 2,82

± 2,78

± 2,64

± 2,80

± 2,52

± 2,09

54,56

55,26

55,74

53,46

52,78

54,72

± 2,60

± 2,49

± 2,32

± 2,41

± 2,03

± 2,17

85,67

86,35

87,11

87,58

84,22

83,30

± 2,70

± 1,96

± 3,02

± 3,09

± 2,58

± 2,94

89,92

88,36

86,62

91,34

92,55

91,07

± 2,10

± 3,07

± 2,54

± 2,61

± 2,57

± 2,90

90,39

91,02

87,66

88,14

86,35

87,51

± 2,22

± 3,02

± 2,83

± 2,57

± 2,73

± 2,93

Lô 1

98,05

93,47

89,78

95,28

86,85

Lô2

88,01

84,65

92,18

85,67

82,37

Lô3

95,05

83,70

83,90

79,85

83,13

GPDC Lô 1

1h

Lô2 Lô3 Lô 1

4h

Lô2 Lô3 Lô 1

8h

Lô2 Lô3

f2

$™)c)ˆ*}$ ksÙ)‰}$o*cŒ

")7B2&)–) <•;ä 2 ‡.«U1!" }"ÙÓ)ˆ3 ^3 F0.| Ñ'3'" )9')–) -$Uš?&U?"¢.«U%<"3 A) •'U3 –"B2.«U%<"1Ú& ˆ')Fƒ3;)•'U 3 –")ˆ3 '0.©" "% +".–"%^•&B!3 .^-š'".SU B@0)ˆ 3 ^•}š|%>31U@"B6".Y3) Ì36UB«.| Ñ'3'"34&"3 '".Ú3 ž&#Ð

110

3.5"   B -2 3.5.1. $¬&m'*$—$‚ƒ*c—$o—m'*$‹‚•*c}¯k*c$+§l}}‚ƒ*c 3.5.1

  , ;œ &,  U„"šJ-$U34"B2-$UWH34&" )ˆ"{".|¹¹ ·ð 0,5 g/ml, ,Û 1‚ 3 ž& U0 345"  B2 3>" 2"  .J"  1E" šË" ƒ }" ƒ –ƒ HPLC theo ph}" ƒ –ƒ -+ 3? 34&" -™) ². ’>3 U? .E) 345"  š20 ¢ hình 3.27, 3.28 và š?" 3.51. mAU 25 254nm,4nm (1.00) 20 15 10 5 0 0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

min

Hình 3.27. ÚeqÍm«&Ç+$+§l}}‚ƒ*c }¯Ú*c

ACV/4.851

mAU 254nm,4nm (1.00) 20 15 10 5 0 0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

min

Hình 3.28. K¯+;W%f, ,U5  'b  $¯ )  ,g xy ! W ; LLOQ (0,5 μg/ml)

 C {ƒ ‡ - Pic )9'WH34&" U0>33}"3}".;("Ó)/".;Ó3 '"1U BD'ƒ ?(t R =5 phút). - 46"•)%‚.{)9'-$U U0>33}"34"Ó SU" % +")ˆpic ,UF3 <"3YBJ34X,UF3 <"pic )9'WHƒ '34&" U0>33}"34"

111

 3.51. Œ

 '!  %f, $¯  & (&;&4% $E  (&& ',xy o—f*cpic &Ç+

o—f*cpic ACV Î*«*c

}¯Ú*c (mAU.s)

m‡0E(mAU.s)

1

1293

70254

2

1409

71904

3

1176

71603

4

1162

70216

5

116

71865

6

943

72444

TB

1016,5

71381,0

STT

1,4 %

È‹,mo—f*cpic (%)

 C {ƒ ‡

- –ƒ7")9'-$U34"3Y3 .^-34±"B!3 '"1U)9'WH šË"Ó²£.–ƒ7")9'WH¢"{".|¹¹ ·  B@0ƒ }"ƒ –ƒ.J" 1E"1A') (")ˆ3X" ) ("1()Ó.Ô) " 2" 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&"-™)². ’>3U?.E)345"  š20¢š?"52, 3.53 và hình 3.29.  3.52. 'b 6, &¶ W ;xy $  ,U5  'b R7=&   )& STT 1 2 3 4 5 6 7

«*cm‡ ACV (μg/ml) 0,471 0,942 1,883 4,708 9,417 15,067 18,833

),*}®e$pic 71048 142464 274759 687435 1381578 2201913 2749495

Bl}˜+r}$*cqd

— }"345"  {U0 y = 14594x + 2659,1 R2 = 1

112

 "53. ;¹ ;'(  ,g

STT

«*cm‡}$´e

«*cm‡}¢&}$Ž§

‡m×*c

%}ŠB$¡*c

(μg/ml)

(μg/ml)

(%)

m%}

0,471

1

0,942

2

1,883

3

4,708

4

9,417

5

15,067

6

18,833

7

0,468

99,3

Y3

0,466

99,4

Y3

0,956

101,5

Y3

0,953

101,7

Y3

1,878

99,7

Y3

1,855

99,0

Y3

4,752

100,9

Y3

4,669

99,6

Y3

9,184

97,5

Y3

9,402

100,3

Y3

15,036

99,8

Y3

14,996

100,0

Y3

19,058

101,2

Y3

18,730

99,9

Y3

),*}®e$—)e‰&Œ

3000000

y = 145946x + 2659,4 R² = 1

2500000 2000000 1500000 1000000 500000 0

0

5

10

15

«*cm‡‰μg/ml)

Hình 3.29'(  ,g xy $  ,U5  'b  

20

113

 C {ƒ ‡ ’>3U?% ?&•–3) &3 F0Ó –34JÅ2 ð) 7"3Ž34&"% &?""{".| .Ú% ?&•–3)ˆ•A3}"U'"3U0>"3X" Þ'"{".|WH34&"-$U U0>3 3}"B!#<"3X) pic 3 U.E)’ &?"3U0>"3X" "20ƒ ± Eƒ.^.J" 1E" WH34&" U0>33}" 3.5.1.3. †;

&\&  ;

': ='\&(LLOQ)  U„" šJ  -$U ) U„" )ˆ "{" .| Ó² μg/ml >" 2"  .J"  1E" šË"ƒ }"ƒ –ƒ—¹X" %>3U?#A'3 ž&.") U„"ƒ '34&" U0>3 3}"34"3>" 2" 34&")±".«U%<"‡š?"3.54).  3.54. †;

&\&  ;

': ='\&dº»e (Ç+e$+¬*‰<ßäμg/ml) o—f*cpic

«*cm‡}¢m

ACV

}$Ž§

(mAU.s)

(μg /ml)

1

70254

0,469

99,5

Y3

2

71904

0,481

101,9

Y3

3

71603

0,479

101,4

Y3

4

70216

0,469

99,4

Y3

5

71865

0,480

101,8

Y3

6

72444

0,484

102,6

Y3

0,477 r 0,006

101,1

Stt

TB RSD (%)

‡m×*c

%}ŠB$¡*c

(%)

m%}

Y3

1,3

 C {ƒ ‡ –) "{" .| 35- 3 F0 •& B! – 34J 3 A) .«U "Ë- 34&" % &?" ¥ – 120% và có RSD < 2 % #&.ˆ"{".|Óμg/ml .Y306U)SU LLOQ.

114

3.5.1.4. †;

;;¹ B; 

{ >" 2"  3 ž& ƒ }" ƒ –ƒ -+ 3? 34&" -™) ². ’>3 U? .E) 345"  š20¢š?"3.55, 3.56.  3.55. ;¹ B;œ)& $  7U LQC (1,421 μg/ml) (Ç+ 9&    W ; pic ACV (μg/mL)

 ;¹  (%)

MQC (7,105 μg/ml) 9&   

W ;

pic ACV

(μg/mL)

 ;¹  (%)

HQC (14,210 μg/ml) 9&  h

W ;

pic ACV

(μg/mL)

 ;¹  (%)

1

211506 1,425 100,3 1016449

6,873

96,7 2089502 14,136

2

202389 1,364

6,932

97,6 2111117 14,282 100,5

3

216325 1,458 102,6

989343

6,690

94,2 2115079 14,309 100,7

4

210910 1,421 100,0 1030598

6,969

98,1 2066806 13,982

5

217237 1,464 103,0 1000185

6,763

95,2 2102773 14,225 100,1

6

214519 1,446 101,7 1007364

6,812

95,9 2064515 13,966

98,3

6,840

96,3

99,6

TB

96,0 1025155

1,430 100,6

RSD (%)

2,6

TB

RSD (%)

1,5

TB

14,150

RSD (%)

99,5

98,4

1,1

 C {ƒ ‡ |.œ".Y3% &?"ñ²Ó % - 103,0 £Ó.|1<) ) U„"3}".;Å[ù % ) 7"3Žƒ }"ƒ –ƒ)ˆ.|.œ")'&Ó)ˆ3 ^–ƒ#™"34&"3 A)" <-,–) .J" WH34&" U0>33}"

115

 3.56. ;¹ B;œ)&+  7U LQC (1,421 μg/ml) Ngày W ; (μg/ml)

I

II

III

MQC (7,105 μg/ml)

HQC (14,210 μg/ml)

;¹ 

W ;

;¹ 

W ;

;¹ 

(%)

(μg/ml)

(%)

(μg/ml)

(%)

1,425

100,3

6,873

96,7

14,136

99,5

1,364

96,0

6,932

97,6

14,282

100,5

1,458

102,6

6,690

94,2

14,309

100,7

1,421

100,0

6,969

98,1

13,982

98,4

1,464

103,0

6,763

95,2

14,225

100,1

1,446

101,7

6,812

95,9

13,966

98,3

1,377

96,9

7,040

99,1

14,160

99,6

1,365

96,1

6,938

97,6

14,124

99,4

1,375

96,7

7,002

98,6

14,127

99,4

1,383

97,3

6,929

97,5

14,110

99,3

1,380

97,1

7,026

98,9

14,125

99,4

1,366

96,1

7,061

99,4

14,270

100,4

1,463

102,9

7,300

102,7

14,691

103,4

1,460

102,7

7,703

108,4

14,564

102,5

1,447

101,9

7,439

104,7

14,371

101,1

1,467

103,2

7,334

103,2

14,772

104,0

1,457

102,6

7,356

103,5

14,597

102,7

1,460

102,7

7,277

102,4

14,643

103,0

TB (%)

99,99

99,6

100,6

RSD (%)

2,9

3,7

1,7

 C {ƒ ‡ ’>3U?% ?&•–3) &3 F0.|1ԃ1Y34&""20B2.|1ԃ1Y% –)"20 )'&Ó .| 1<)  ) U„" 3}" .; " Ž Å[ ù ² £  7" 3Ž ƒ }" ƒ –ƒ )ˆ .| chính xác cao.

116

3.5.1.5. …   $N% p%& 6U)SUƒ S"34-35-1Y không quá 110 £B2% +"3 Fƒ }" %; Å[Þ')–).–ƒ7")9'-$U)ˆU') >33–) B2% +"U') >33–) ¢-÷ "{".|ƒ ? %; ƒ S"34-35-1Y 34U"š5" 3Y)–)"{".|% +"% –) nhau quá ± 15 £’>3U?.E)345" š20¢š?"3.57.  3.57. …   $N% p%& (Ç+E

(Ç+(E

(Ç+ E

(1,5 μg/ml)

(7,5 μg/ml)

(15,0 μg/ml)

9&    9&   

STT

pic 

pic 

%f,xy %f,xy

9&   

9&   

9&   

9&   

pic %f,

pic 

pic 

pic 

ACV trong

%f,xy

%f,xy

%f,xy

trong DM

trong HT

DM

trong HT

trong DM

trong HT

1

209005

211506

1029819

1016449

2027826

2089502

2

211173

202389

1016412

1025155

2020280

2111117

3

204625

216325

1038541

989343

2068807

2115079

4

198891

210910

1022873

1030598

2040269

2066806

5

204532

217237

1009428

1000185

1998073

2102773

6

205796

214519

997140

1007364

2045647

2064515

TB

205670

212148

1019036

1011516

2033484

2091632

RSD

2,1 %

2,5 %

1,4 %

1,5 %

1,2 %

1,0 %

È‹, tìm

103,1 %

99,3 %

102,9 %

‹%)

 C {ƒ ‡ ·U0345" ) >3.Y3ƒ S"34-35-1Y)'& B2©".J" Ó% +")ˆ•A•'% –) " 'U4Ð4<3Þ')–)-$UB2)–)"{".|[&B@0)ˆ3 ^% ".J" ƒ }"ƒ –ƒ ) >33–) Ó,Û1‚-$U123 X)  EƒÓ)ˆ3 ^–ƒ#™"B2&34&"3 A)" <-

117

3.5.1.6. Z - ;¼ ;

‡ ™ ¼ ;

 (&&  ¯ !

& ;) ž =, =  ,g /‡ >" 2" % ?&•–3.–" –.|©".J" )9'#U"#J) WH) U„""{" .|μg/ml sau 6 .^¢" <3.|ƒ Ñ"’>3U?ƒ /"3X) .E)345" š20¢ š?"3.58.  3.58¼ ;

=, = xy ,g !

& ;) ž -,6 &( STT

«*cm‡s+*cs'e$e$+¬*‰μg/ml) =ˆ*m¹+

Sau åc)™

1

19,871

20,189

2

19,939

20,243

3

20,810

21,086

4

20,645

21,098

TB

20,316

20,654

RSD (%)

2,4

2,5

‡‹,e$‰½Œ

1,66

 C {ƒ ‡ |1<) Þ'"{".|#U"#J) WH) U„"•'U% š?&U?"¢" <3.| phòng sau 6 •&B!"{".|#U"#J) 1œ)-!ƒ '12Ó£‡ù£Ù  B@0Ó#U"#J) WH) U„"©".J" ¢" <3.|ƒ Ñ"34&"vòng . ™ ¼ ;

%f, ,U5  'b -," ,+½;ông – rã: ’ ?& •–3 .| ©" .J"  •'U š' ) U %G .+" - 4Ú 3 A) <" 346"  "{" .| ¹·B2·?&U?"-$U¢" <3.|-40 oC B2.^4Ú.+"¢" <3.|ƒ Ñ" 'U  ) U %G .+"- 4ÚÓ 3>" 2"  ƒ /" 3X)  ,–) .J"  "{" .| WH )ˆ 34&" -$U&•–" B!"{".|WH)ˆ34&"-$U3>" 2" ƒ /"3X) "'0•'U%  pha. ’>3U?.|©".J" -$U U0>33}"•'U) U%G.+"- 4Ú.E)345"  š20¢š?"3.59.

118

  3.59¼ ;

%f, ,U5  'b  -," ,+½; - rã (Ç+

«*cm‡&Ç+E‰μg/ml)

1 2 3 4 5 6 TB RSD (%) ‡‹,e$‰½Œ

«*cm‡&Ç+ E‰μg/ml)

 ;,

K," ,+½; - rã

 ;,

K," ,+½; - rã

1,377 1,365 1,375 1,383 1,380 1,366 1,374 0,5

1,413 1,431 1,428 1,435 1,444 1,432 1,431 0,7

14,160 14,124 14,127 14,110 14,125 14,270 14,153 0,4

14,677 14,624 14,772 14,712 14,653 14,714 14,692 0,4

4,1

3,8

 C {ƒ ‡ {".|-$U•'U) U%G.+"- 4Ú)ˆ.|1<) •&B!"{".|-$U3Y 3 .^-š'".SU12ù %, và giá 34JÅ[ £Þ')–)%>3U?.J" 1E"¢ -÷"{".|.«Uù £ B@0Ó-$U.E))&12©".J" •'U) U%G.+"- rã. ™ ¼ ;

%f, ,U5  'b  (&&  ¯ ‡ ?&U?"-$U U0>33}"¢"{".|¹·B2·¢" <3.|ƒ Ñ", ƒ /" 3X)  -$U 3Y 3  .^- š'" .SU B2 •'U 5  & •–"  "{" .| )9' -$U U0>33}"•'U% š?&U?"B!"{".|)9'-$U3Y3 .^-š'".SU ’>3U?.E)345" š20¢š?"3.60.  3.60¼ ;

 %f, ,U5  'b !

& ;) ž -,5 &( (Ç+ «*cm‡&Ç+E‰μg/ml) «*cm‡&Ç+ E‰μg/ml) 1 2 3 4 5 6 TB RSD (%) ‡‹,e$‰½Œ

=ˆ*m¹+

Sau 5 c)™

=ˆ*m¹+

Sau 5 c)™

1,447 1,448 1,452 1,437 1,449 1,443 1,446 0,4

1,428 1,446 1,432 1,452 1,435 1,423 1,436 0,8

14,689 14,638 14,693 14,696 14,759 14,694 14,695 0.3

14,413 14,652 14,749 14,798 14,679 14,333 14,604 1,3

-0,7

-0,6

119

 C {ƒ ‡ {".|)9'-$U•'U% š?&U?"5 ¢" <3.|ƒ Ñ")ˆ.|1<) •& B!"{".|-$U.E),Û1‚"'0% +"U– £ÓB2–34JÅ[ £Þ')–) %>3U?.J" 1E"¢-÷"{".|.«Uù %.  B@0Ó-$U U0>33}"©" .J" ¢" <3.|ƒ Ñ"34&"% &?"3 '"5  ™ ¼ ;

%f, ,U5  'b  trong (&& =7&‡  6")7U.|©".J" #2 Y")9'-$U U0>33}"LQC và HQC theo ƒ }"ƒ –ƒ"6U34&"-™)². &•–" "{".|)9'-$U U0>33}"•'U % š?&U?"B!"{".|)9'-$U3Y3 .^-š'".SU ’>3U?.E)345"  š20¢š?"3.61.  3.61¼ ;

 %f, ,U5  'b 06, !- 40 oC (Ç+E 1 2 3 4 5 TB RSD (%) ‡‹,e$‰½Œ (Ç+ E 1 2 3 4 5 TB RSD (%) ‡‹,e$‰½Œ

Ban m¹+ 1,377 1,365 1,375 1,383 1,380 1,374 0,5

14,160 14,124 14,127 14,110 14,125 14,153 0,4

«*cm‡‰μg/ml) Sau 7 Sau 20 ngày ngày 1,447 1,367 1,448 1,393 1,452 1,397 1,437 1,405 1,449 1,400 1,446 1,395 0,4 1,1 5,2 1,5

Sau 50 ngày 1,416 1,421 1,404 1,410 1,397 1,409 0,6 2,5

14,689 14,638 14,693 14,696 14,759 14,695 0,3 3,8

14,256 14,251 14,413 14,247 13,828 14,198 1,4 0,3

14,478 14,492 14,493 14,547 14,461 14,498 0,2 2,4

120

 C {ƒ ‡ {".|-$U•'U% š?&U?"¢-40 oC •'U"20)ˆ.|1<) •&B! "{".|-$U3Y3 .^-š'".SU% +"U– £ÓB2–34JÅ[ £Þ')–) %>3 U? .J"  1E" ¢ -÷ "{" .| .«U " Ž }"  £ ˆ 3 ^ %>3 1U@" -$U WH34&" U0>33}"©".J" ¢.«U%<"š?&U?".>""20 ™ ¼ ;

%f,-,{Ld $ , - sampler): &•–" "{".|)9'-$U¢"{".|¹·B2·š?&U?"34&"'U3&•'-ƒ1ž4•'U²B!"{".|)9'-$U36-"'0•'U,Û1‚ ’>3U?.|©" .J" 34&"'U3&- •'-ƒ1ž4¢" <3.|ƒ Ñ".E)345" š20¢š?"3.62.  3.62¼ ;

 %f,-,{L $ , - -%)Y$-,<&( (Ç+ 1 2 3 4 5 6 TB RSD (%) ‡‹,e$‰½Œ

«*cm‡&Ç+E‰μg/ml) Tiêm ngay K,<&( 1,463 1,460 1,447 1,467 1,457 1,460 1,459 0,5

«*cm‡&Ç+ E‰μg/ml) Tiêm ngay K,<&(

1,427 1,417 1,411 1,411 1,408 1,408 1,414 0,5 -3,1

14,691 14,564 14,371 14,772 14,597 14,643 14,606 0,9

14,154 14,388 14,483 14,531 14,415 14,075 14,341 1,3 -1,8

 C {ƒ ‡ {".|-$U36-1Y•'U²)ˆ.|1<) •&B!"{".|-$U36- "'0•'U% ,Û1‚không quá 15 £ÓB2–34JÅ[ £Þ')–)%>3U?.J"  1E"¢-÷"{".|.«U" Ž }" £ B@0Ó-$UWH•'U,Û1‚.E) )&12©".J" 34&"'U3&- •'-ƒ1ž4.>"²

 C {ƒ  , : ’>3U?3 „-.J" B«.|.Ô) "3X" Ó! Y".J" 1E"#!Óƒ S"34-35-1YÓB2.|©".J" ) &3 F0 ƒ }"ƒ –ƒ.Ú,/0#A".–ƒ7")–)06U)SU)9'-|3ƒ }"ƒ –ƒƒ /"3X)  #±"34&"•"  ()[&B@0Ó )ˆ3 ^•Û#™"ƒ }"ƒ –ƒ"20.^.J" 1E" WH34&" U0>33}"Ó% ?&•–3’[)9'B6""'"WHGPKD.

121

3.5.2" o*$c)op)*$q$rst*c„)d**ˆ*cGPKD 3.5.2.1. 

&&&)  & R& $ ,/ LR7;/& &5, >" 2" š2&) >B6""'"WH- —’[% +"3"3 F-(KT, % +") 7'¤žž"¥) ¢U-+3}"7"B!B6""'"WH- —’[ 3"3 F-‡Ó) 7' % Tween 80) 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&"-™). –" –% ?""?ƒ ˆ"in vitro )9')–)3 U;): viên nén Vacrax (VA), viên KT và TT 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&"-™)2.2.3.4’>3U?3 U .E)" •'U  "63. *7%': R7)   $N%xy&&)   Y (&&

 ,/  &O ,KZ9 Hàm % Ac)r)—$š*c}$ k}$™)c)ˆ*‰½<n = 12) Công ‹‚•*c }$fe 45 phút 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h (%, n = 3) 100,37 91,36 100,05 Viên VA r 1,05 r 1,92 r 0,97 Viên KT

Viên TT

f2

100,53

19,02 32,17 48,19 57,33 66,69 73,65 82,29 89,90

r 1,20

±1,24 ±2,03 ±1,85 ±2,34 ±2,88 ±3,02 ±3,50 ±3,03

99,85

21,22

r 0,83

r 2,24 r 2,70 r 2.51 r2,81 r 2,72 r 3,04 r 2,99 r 3,01 r 3,05

37,28 49,93 56,86 63,89 72,03 79,92 86,08 72,78

½c)r)—$š*c

120 100  

80

 

60

 

40 20 0

0

2

4

6

8

10

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.30. W 0&4,=&— &&)  & R& $ ,/  &O ,KZ9

$­*–~}¦ Viên ACV GPKD )ˆB2% +"3"3 F-.«u 3 ^ <",U !" —’[ •&B!B6""‰"U!)H')4',B2.«U.Y306U)SUB« 2-1E"B2% ACV

122

?ƒ ˆ"t ž&3 '"•&B!36U) U„"#A%>" Ì•;ä 2 = 72,78 ) 7"3Ž B6""'"WH —’[)ˆB2% +"3"3 F-)ˆ3;).| —[;"" 'U 3.5.2.2. 

&KZ9R&O   xy¡…Z9+  N  %R7R&O  ƒ  6,&'\ trên chó SKD viên KT và viên nén Vacrax 200 mg ‡HWÙ.E).–" –346") ˆ chia "$U" 6"3 2" hai nhóm, -÷" ˆ-)&">" 2" 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ -+ 3? 34&" -™) ²  ˆ U;" viên KT 1F0 -–U 3Y 3  .^- 34!) %  U;"3 U;)B2üÓüüÓüüÓü²üüü¥üB2²•'U% U;"3 U;)  ˆU;" B6"HW.E) 1F0-–U3Y3 .^-34!)% U;"3 U;)B2Óüü ÓüüÓüü²üü¥ü•'U% U;"3 U;) ™ †;

 W ;xy $  ,U5  'b   –) -$U U0>3 3}" ) ˆ •'U %  U;" B6" KT và VA .E) ,Û 1‚ và .J" 1E"3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&"-™)²’>3U?3 U.E)" •'U  ".64W ;xy (μg/ml) $  ,U5  'b  -,+ &,/ &J, ;b viên KT Chó

$™)c)ˆ* ‰c)™Œ

1

2

0 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 5 6 8 12 24

0,00 0,52 1,11 2,44 2,10 2,97 3,40 5,14 8,26 10,66 7,13 2,05 1,17

0,00 2,48 2,76 4,39 4,99 5,48 6,91 8,25 9,52 8,37 6,00 2,61 0,87

3

4

5

6

0,00 1,04 2,72 2,98 3,73 4,37 5,40 5,34 6,77 8,71 4,65 2,90 1,25

0,00 1,14 1,56 1,92 2,70 3,96 4,71 8,14 9,30 5,45 3,53 2,86 0,81

0,00 1,36 1,79 2,89 3,24 4,59 5,43 7,55 8,59 7,35 4,85 2,47 0,93

0,00 1,59 2,39 3,14 3,85 5,13 6,18 7,72 8,20 6,78 4,09 2,82 1,00

TB 0,00 1,36 2,06 2,96 3,44 4,42 5,34 7,02 8,44 7,89 5,04 2,62 1,01

SD 0,00 0,66 0,67 0,83 1,00 0,89 1,21 1,41 0,98 1,79 1,32 0,32 0,17

123

 3.65W ;xy(μg/ml) $  ,U5  'b  -,+ &,/  &J,;b viên VA Chó

$™)c)ˆ* ‰c)™Œ

1

2

3

4

0,00 0,00 0,00 0,00 1,70 0,00 0,00 0,00 3,69 2,17 1,44 2,91 4,63 1,64 2,22 4,37 9,48 2,76 3,64 9,86 11,86 6,56 7,80 12,33 11,64 10,95 11,77 9,59 11,00 9,81 8,85 8,75 6,52 8,53 7,64 7,28 4,73 5,16 5,30 5,54 1,05 0,74 0,76 0,86

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 4 6 8 12

5

6

TB

0,00 0,74 2,89 3,51 7,31 10,19 10,68 9,82 7,40 4,62 0,86

0,00 0,00 2,20 2,77 5,43 8,93 10,85 9,20 7,88 5,38 0,81

0,00 0,41 2,55 3,19 6,41 9,61 10,91 9,57 7,54 5,12 0,85

SD 0,00 0,70 0,78 1,19 2,97 2,27 0,78 0,84 0,67 0,37 0,11

«*cm‡‰μg/ml)

14 12 10

  Viên VA

8

viên nang Viên KTACV GPKD 

6 4 2 0

0

5

10

15

20

25

30

$™)c)ˆ*‰$Œ

Hình 3.31. '(   W ;- (&&  $, 0p

 ,/ KT và VA

 C {ƒ ‡ Ô)#±.Ú 3 A) <"" 6")7U•}š|Ó3 .^-1F0-$U trong nghiên )7U’[)Ñ"3@ƒ34U"" «UB2&ƒ ' Fƒ3 UÓ•;.^-1F0-$U¢.Ì"  max và ƒ '3 ?34D)Ñ"X3)S"4œ3%" " <-) &.E33 Û•'U ™ … j    -/=':;   C–)3 +"•;#E).|" ()C max , T max , AUC  , O z , MRT .E),–).J"  theo ƒ }"ƒ –ƒ ¢-™)²’>3U?.E)345" š20¢š?"3.66, và 3.67.

124

  3.66. Các thông s/=':;   $, 0p

 & viên VA và KT $¡*cp

Viên VA

Viên KT

C max (μg/ml)

11,41 ± 0,67

9,16 ± 0,88

T max ‰c)™Œ

2,83 ± 0,26

5,33 ± 0,52

AUC  (μg.c)™/ml)

63,02 ± 3,14

75,24 ± 5,33

AUC extra (%)

3,53 ± 0,78

11,69 ± 3,22

O z (c)™-1)

0,37 ± 0,04

0,10 ± 0,02

MRT ‰c)™Œ

5,53 ± 0,12

12,07 ± 1,32

B}‚ƒ*cm)e¤ˆ„)d*KT pk„µ)„)d*VA

118,99 – 142,78 %

 "A7 xºyx) j    -/=':;   R&O ZR7yx c+«*g)l* =­e thiên }´sk Giai AUC  .&Y" C max 1 3 Û T max MRT AUC  Chó thí C max 4 " <- T max MRT AUC   U;) C max 1 T max MRT AUC  Trình C max 1 3A T max MRT '•; AUC  4 C max T max MRT

 C {ƒ ‡

°*cg¢*$ Trung bình F —$‚ƒ*c b¢*$—$‚ƒ*c 0,0109 0,0109 1,9939 0,0045 0,0045 1,4788 0,0111 0,0111 1,0000 0,0001 0,0001 0,0101 0,0045 0,0011 0,2049 0,0328 0,0081 2,6971 0,0222 0,0055 0,5000 0,0322 0,0080 1,1382 0,2107 0,2107 38,4402 0,1469 0,1469 48,3658 1,1997 1,1997 108,2710 1,8078 1,8078 255,9650 0,0069 0,0069 1,2660 0,0112 0,0112 3,6987 0,0111 0,0111 1,0000 0,0006 0,0006 0,0857 0,0219 0,0055 0,0121 0,0030 0,0443 0,0111 0,0283 0,0071

(feÍ *c$èˆ (p) 0,2308 0,2908 0,3739 0,9247 0,9231 0,1799 0,7407 0,4516 0,0034 0,0022 0,0005 0,0001 0,3235 0,1268 0,3739 0,7843

125

Viên KT .Y3 C max = 9,2 Pg/ml, 3 Fƒ }" •& B! B6" "‰" U !) VA (11,4 Pg/ml); Tmax ðÓ ÓS"Fƒ.+max )9'B6"VA (2,8 h); MRT = 12,0 h, Fƒ }"1S"Å)9'B6".;) 7"‡Ó5 h); SKD 3}".;•&B!B6"VA .Y3 118,99 – 142,78 £   B@0Ó B6" "'" —’[ % +" 3" 3 F- )ˆ 3  '"1U34œ34&")}3 ^.|"B@33 X" <-1/U }"Ó)ˆ% ?""%‰&#23–) #™" }"B2có SKD )'& }"B6""‰"U!)346"3 J34". C max 3 Fƒ }" )Ñ") 7"3ŽB6""'"WH —’[)ˆ3 ^?-š!3.|)3X" )9'3 U;)•&B!%  #±"B6""‰"U!) ’>3U?ƒ /"3X) 3 ;"%63 ^ <"34&"š?") &3 F0?"  ¢" )9')–)"U{"š>"3 6"" '.&Y"3 ÛÓ)–))–3 ^chó " 6")7UÓ345" 3A 3 Û3!)–)3 +"•;#E).|" ()W  , C max , T max ÓÅ.«U¢-7)% +" )ˆ‚" ã'3 ;"%6‡ƒÓÙ B@0Ó" 6")7U’[.Ú.E)%^-•&–3 3;3B«.«U %<""U+#ß"•œ)B@3Óš;34X)–)'.&Y"3 Û" <-Ó" ˆ-) ˆ )ˆ •7) % Žž 3;3Ó .{" .«U B2 345"  3A 3 Û Eƒ 1‚ ­"  ¢" )9' các 3 U;) " 6")7U3!)–)3 +"•;#E).|" ().«U)ˆ‚" ã'3 ;"%6‡ƒùÓÙ "6"B!’[ 3}".;)9'B6"’so v!B6"VA .Y3118,99 – 142,78 % có 3 ^% ".J" š<"ƒ –ƒ%^-•&–3 —[%‰&#2.Úˆƒƒ S")?3 <"’[ ."U;")9'WH•&B!B6""‰"U!) 3.5.2.3. 

&KZ9R&O   xy¡…Z9R7+  N  % trên chó SKD viên TT và B6"’.E)3>" 2" 3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&" -™) ² 346"  ) ˆ ) ' 12- ' " ˆ- "$U " 6"Ó -÷ " ˆ- 3 con. các -$U-–U.E)1F0¢)–)3 .^-34!)% U;"3 U;)B2üüüÓü²ü²Óü üÓüüÓ¥üÓB2²•'U% U;"3 U;). ™ †;

 W ;xy $  ,U5  'b   –)-$U U0>33}") ˆ•'U% U;"B6""'"WHB2B6".;) >U .E),Û1‚B2.J" 1E"3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ-+3?34&"-™) 2.2.4.2. V«3  .^- 1F0-$UÓ#&B6""'"WHš2&) >)ˆ3 6- ) F33"3 F-¤žž" 80 nên T max )ˆ3 ^.Y3•!- }".E33 Û34!)Ŝ3%" "<-)9'.E33 Û34!)Ó •;.^-1F0-$U.E)3"16"B23@ƒ34U"" «U }",U"U'"  max và ƒ '3 ?34D#A%>"’>3U?3 U.E)" •'U

126

 3.68. W ;xy (μg/ml) $  ,U5  'b   -,+ &,/ &J,;b viên TT Chó $™)c)ˆ* ‰c)™) 7 8 9 10 11 12 TB 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0 0,00 0,00 1,41 0,68 0,00 0,50 2,22 1 0,80 0,99 4,27 1,85 3,93 2,83 2 5,42 3,23 1,54 4,30 5,15 3 4,95 6,90 6,56 4,90 2,31 3,36 4,68 7,37 6,47 5,33 3,5 4,92 2,08 3,14 4,20 11,50 5,75 4,55 4 5,20 3,15 3,78 6,34 4,98 4,5 4,56 3,36 8,09 4,59 3,14 5 4,81 10,60 5,76 3,53 10,74 3,00 7,43 3,87 3,10 5,5 5,28 3,63 10,36 2,64 6,20 3,26 3,31 6 4,90 3,81 8,26 1,99 3,94 2,20 5,26 7 4,24 3,82 7,58 1,51 3,04 1,52 4,41 8 3,65 4,56 4,56 2,13 1,38 0,80 2,46 10 2,65 3,26 1,73 1,42 0,72 0,53 1,14 12 1,47 0,25* 0,27* 0,39* 0,28* 0,18* 0,25* 24 0,27  3.69W ;xy (μg/ml) $  ,U5  'b   -,+ &,/ &J,;b viên KT Chó $™)c)ˆ* ‰c)™Œ 7 8 9 10 11 12 TB 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0 0,00 0,78 0,00 1,42 0,84 4,90 0,00 1 1,34 0,79 0,65 5,46 2,40 2,35 2 8,62 3,38 2,90 0,64 7,46 5,70 6,76 2,76 3 4,37 3,22 0,60 7,66 5,27 6,21 2,61 3,5 4,26 3,52 0,54 6,91 4,85 6,44 4,00 4 4,37 - 0,61 5,72 4,69 6,09 4,63 4,5 4,35 4,77 0,73 5,41 3,54 5,34 3,56 5 3,89 5,06 3,78 5,5 5,97 0,84 5,11 3,94 4,11 4,24 1,16 4,53 3,23 6,08 4,16 6 3,90 4,85 2,54 4,11 2,58 2,67 7 5,79 3,76 4,59 4,65 3,56 2,18 2,18 5,45 8 3,77 3,21 4,92 2,19 1,43 1,21 2,60 10 2,59 1,89 2,27 3,16 0,92 0,56 1,41 12 1,70 0,78 0,21* 0,49 0,26* 0,26* 0,18* 24 0,36

SD 0,00 0,87 1,64 1,92 1,89 3,33 1,41 2,96 3,14 2,95 2,31 2,26 1,59 0,98 0,07

SD 0,00 1,82 3,10 2,67 2,59 2,30 2,19 1,76 1,80 1,63 1,38 1,37 1,36 0,95 0,23

(*): KU &=$ 2? ›2 GœU   $ ©–‚/G2    $¡.

127

«*cm‡‰ëcŠ&‹Œ

10 8 6  

4

 

2 0

0

5

10

15

20

25

30

$™)c)ˆ*‰c)™Œ

Hình 3.32. '(   W ;- (&&  $, 0p

 ,/ TT và KT

 C {ƒ ‡ 4&".E33 Û"20)–).^-1F0-$U Eƒ1‚ }"Ó)ˆ.^-3 U|)ƒ ' Fƒ thu, 5 – .^-Uanh C max và 5 - .^-3 U|)ƒ '3 ?34D '"#U0345 C max %‰&#23 ^ <",U !"?ƒ ˆ"%‰&#2)9'3 U;) ™ … j    -/=':;   C–)3 +"•;#E).|" ()C max , T max , AUC  , O z , MRT .E),–).J"  3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ ¢-™)²’>3U?.E)345" š20¢š?"3.70 và 3.71.  3.70 -/=':;   $, 0p

R&O TT và KT $¡*cp Viên KT 6,44 ± 1,40 C max (μg/ml) 5,17 ± 2,98 T max ‰c)™Œ AUC  (μg.c)™/ml) 50,44 ± 12,77 5,16 ± 3,75 AUC extra (%) -1 0,16 ± 0,04 O z (c)™ ) 9,52 ± 2,19 MRT ‰c)™Œ B}‚ƒ*cm)e¤ˆ„)d*TT pk„µ)„)d*KT

Viên TT 7,33 ± 3,01 3,75 ± 1,33 50,70 ± 13,45 3,89 ± 2,44 0,17 ± 0,05 8,65 ± 1,46 80,23 – 125,69 %

 C {ƒ ‡ Viên TT )ˆ3 6-) F33"3 F-‡ % ¤žž"¥Ù.Y3 max = 7,33 Pg/ml •'U% U;"ÓÓ)'& }"B2" '"  }"•&B!B6"KT )±" 2-1E" #E)) F3‡ max = 6,4 Pg/ml; T max ðÓ Ù&24'’[3}".;)9'B6" TT •& B! B6" KT .Y3 ¥Ó – Óñ £Ó BE3 4' % Ž ! Y" ¥ – 125 %

128

) 7"3Ž¢) D"-A)" F3.J" ÓB6""'" —’[)ˆ)?3 <"3X" 3 F-.Y3 ’[)'& }"B6"% +")?3 <"3 F- B@0Ó¤žž"¥B!3û1<£.Ú ˆƒƒ S")?3 <")?3;).|B2-7).| Fƒ3 UWHU'."36U ˆ'U0 " 6"Ó¤žž"¥.Ú12-?- 3 '"1U34œ34U"š5" )9'WH34&")} 3 ^" "¢-7).|% +"" «U‡S"ÓñÙ  "71.  xºyx) j    -/=':;  R&O TT và KT c+«*g)l* =­e thiên }´sk Giai AUC  .&Y" C max 1 3 Û T max MRT Chó thí AUC  " <- C max 4 T max MRT  U;) AUC  1 C max T max MRT Trình AUC  3A 1 C max T max MRT '•; AUC  4 C max T max MRT

°*cg¢*$ Trung bình —$‚ƒ*c b¢*$—$‚ƒ*c 0,4192 0,4192 0,4574 0,4574 0,2462 0,2462 0,0434 0,0434 0,0781 0,0195 0,2593 0,0648 1,2953 0,3238 0,3013 0,0753 0,0001 0,0001 0,0201 0,0201 1,1650 0,1650 0,0213 0,0213 0,0042 0,0042 0,0272 0,2335 0,2335 0,0111 0,0230 0,0230 0,1330 0,0333 0,2314 0,0578 0,0443 0,0111 0,0571 0,0143

F 12,6024 7,9068 1,4228 3,0409 0,5870 1,1206 1,8711 5,2737 0,0016 0,3479 0.9531 1,4928 0,1269 1,3493 1,0000 1,6089

(feÍ *c$èˆ (p) 0,0238 0,0500 0,2989 0,1561 0,6978 0,4574 0,2794 0,0681 0,9701 0,5870 0,3842 0,2889 0,7397 0,3100 0,3100 0,2734

 C {ƒ ‡ ’>3 U? ƒ /" 3X)  3 ;" %6 34&" š?" 3.71 ) & 3 F0 )–) "U{" š>" 3 6")–3 ^chó " 6")7UÓ3 U;) " 6")7UB2345" 3A3 Û?"  ¢"3!)–) 3 +" •; #E) .|" () W  , C max, T max Ó Å )ˆ -7) ‚ " ã' ƒ  Ó ) 7"3Ž)–))–3 ^" 6")7U.E)1A') ("3;3Ó.{".«UÓ345" 3A 3 Û Eƒlý. U0 " 6" •A % –) š<3 Þ' )–) 3 +" •; #E) .|" () Þ' 3 U;) 3 Û B2 3 U;)) 7") ')ˆ‚" ã'3 ;"%6¢U-+" 6")7U" ŽB!) ˆ­" 

129

¢" )9' ' .&Y" 3 Û " <- 3! W f )Ñ" )ˆ ‚ " ã' 3 ;" %6 B! ƒ ù Ó &2 "U06" " /" )ß -$U " Ž )Ñ" )ˆ 3 ^ #& 34&" )–) ' .&Y" 3 Û " <-)Ñ"-|3•;ƒ –3•" % ˆ%^-•&–3.ˆ12% ) &) ˆ"B2&3 .^- ²•'U% U;"3 U;)Ô)#±.Ú.J" -7)".«U" 'UÞ')–)) ˆ" " 3;).|")9'3D")&"% –)" 'U34&".ˆ)ˆ) ˆ") @-Ó.>"3 .^-1F0 -–U3>ƒ3 ž&‡²ÓÙB$") '" >336U) U„"nên )ˆ3 ^?"  ¢".>" %>3 U? ƒ /" 3X)  ˆ- 1YÓ .^ )ˆ 3 ^ % " .J"  ) ) ) " %>3 U? .–"  – ’[B2¢-7))ˆ‚" ã'3 ;"%6 )S"3>" 2" " 6")7U¢U-+ 1!" }"

 C xét chung: ·U' '.E3.–" –’[)ˆ3 ^š!).SU" @".J" B<)%>3 Eƒ) F3 3" 3 F- ¤žž" ¥ 34&" B6" "'" —’[ .Ú ˆƒ ƒ S" )? 3 <" ’[ )9' WHB2%‰&#23–)#™")9'3 U;)•&B!B6""‰"U!))±" 2-1E" #E)) F3Ó.–ƒ7".E)06U)SU)9'-|33 U;).«U34JB4U•B2?-š!3ƒ «" 2) &"š<" % ƒ ?U;"3 U;)" «U1S"34&""20Tuy nhiê"Ó#&)ß -$U" 6")7U)Ñ"" ŽÓ -7).|3")@0)Ñ" Y") >"6"%>3U?3 U.E)) Ì )ˆ ‚ " ã' .–"  – š!) .SU -'" 3X"  .J"  !" ^ )ˆ 3 ^ % " .J"  ) ) ) " )–) %>3 U? 3 U .E) )S" 3>" 2"  n 6" )7U ¢ U -+ 1!" }"  6")7U’[3>" 2" 346" '" ˆ-) ˆ% –)" 'UB23Y)–)3 .^- % –)" 'U"6")–)3 +"•;#E).|" ())9'B6""'"WH- —’[ š2&) >3 U.E)Þ' '.E33 Û" <-)Ñ")ˆ-7).|) 6" 1<) " F3.J"  #&?"  ¢")9'•'•;Þ' '" ˆ-)–3 ^

130

 /"= ß" "7 ;>- 3±  6(²ACICLOVIR …s‚•ee$Ž} Aciclovir )ˆ .| 3'" ¢ oC trong -+ 34" ')# ƒ Ó % &?" Ó-”-1ü34&""!)B2)–)-+34"ƒ3D²-.|3'"3 Fƒ }" (% &?"Ó mg/ml) B@0B!1«U - ²-Ó) Ì•;[”‡[1«Uü.|3'"Ù.«U3 Fƒ }" -1Ó #& .ˆ)ˆ 3 ^ )& .| 3'" )9' aciclovir % +" ?"  ¢" 3! ’[ ‡3 ž& !" #$" )9' Ø Ù 4&" %  .ˆ < •; ƒ /" š; (log P) trong n&)3'"&1 ¢  oC là -Ó < •; 3 F- (P app ) qua màng Caco – 2 3D Ó .>" 2,0.10-6 )-”•Ó3 Fƒ }"" «U•&B!)–)3 U;))ˆ% ?""3 F-3;3‡346"-6 cm/s) [13].  B@0 34" EƒB6")ˆ 2-1E"WH– 400 mg, SKD ." U;" 3 Fƒ ) 9 0>U #& 3X"  3 F- 3 Fƒ B2 š<" ƒ –ƒ ƒ –ƒ ÞU  š2& š^U -+ ." 36U ˆ' 12 0>U 3; U'" 34(" " F3 Ô) #± .Ú )ˆ " «U ƒ }" ƒ –ƒ .–"  – B2 #A .&–" 3X"  3 F- 3 U;) U' ." 36U ˆ' .E) )+" š; " " ) ' )ˆ ƒ }" ƒ –ƒ "2& .E) ) Fƒ " @" -|3 )–)  ) X"  3 ;" –) ƒ }" ƒ –ƒ .–"  – 3X"  3 F- in vitro )ˆ 3 ^ •Û #™" )–) -+ &Ô)màng 3>š2&3–) 3D"Ó.|"B@3 &Ô)•Û#™")–)1&Y-2"" /"3Y& T4&"•;)–)ƒ }"ƒ –ƒ %^346"-2".}"1!ƒ3>š2&')&-2 ()ˆ"U{";) 3D3>š2&š^U-+.Y342"") có .Ô).^-B2)}) >3 F-;""6--Y) ."36U ˆ'" nên .E)•Û#™"4|"4Ú" F334&" .–" –3X" 3 Fin vitro " «U#E)) F3. |3•;" 6")7U.Ú) 7" 3Ž-2"3>š2&')&-2 là )+")™!)1E" ÞU 
131

[84]. Tuy nhiên, c ƒ X) &B<)"U+)F03>š2&')&-% –)'&Ó.Ñ Ž3  '"%‰&#2B2ƒ ?)ˆ3 >3šJ%^-•&–34F3) Ô3) ÕB«.«U%6""U+#ß" .^ )ˆ 3 ^ 34–"  .E) " ×- % U„" B2 " Þ" š>" 3 6" #& .«U %<" 3 A) " <- ^ % ) ƒ ™) .E) " Þ" % ˆ % " %  •Û #™" -2" 3> š2& ')&-2, -|3 •; " 2 " 6" )7U .Ú ,/0 #A" )–) -+ 5"  -2" " /" 3Y& )ˆ .Ô) 3X"  3}"3A-2"•"  ()B2)ˆ% ?""#A.&–"3X" 3 F-3 U;)U'"6--Y) 34&" )–) " 6" )7U •2" 1() š'" .SU <" "'0Ó ƒ }" ƒ –ƒ —W—W ‡—'4'11ž1W43ä)'1ž-š4'"ž—ž4-ž'š130W••'0Ù.E)7"#™"khá 4|ng rãi. FU3Y&)9'-2"—W—W{--|3-2"1()•}"!)‡ƒ&10B"01#"#ä1&4#Ù .E)š'&ƒ 9š¢ ÷" Eƒ1ž)3 "”ƒ &•ƒ &1ƒ#3'"34&"-|3#U"-+ ÞU)} 34}‡#&#ž)'"Ù3Y&3 2"  2"42&-2"1ƒ#" /"3Y&;"" š^U-+4U|3 "&"Ì1<3 U;)3 F-U'-2")ˆ-;3}"U'"4Ð"‰3B!% ?"" Fƒ3 U 34&")}3 ^" [23], [28], [29], [51]U'"&B2)–))|"•A)I"•Û#™" -2" 1() ;" "  —W—W "/- 34&"

÷"

Eƒ ƒ &•ƒ &1ƒ#

(phosphatidylcholin, phosphatidylserin, phosphatidylethanolamin, cholesterol) hoà tan trong 1,7-&)3'#ž"U0" 6"ÓB<)•Û#™"-2"1() •}"!))ˆ Y" ) >123;).|3 F-U'-2") @-Ó3 '"3 X" <-%‰&#2‡346" ), .–" –3 Fƒ &Ô)% +".–" –.E)3X" 3 F-)9')–)3 U;)3 /""!)B2 3X" 3 F-%‰-" aciclovir, atenolol, nadolol, metformin [23], [28], [29], [88]. ^)ˆ3 ^% )ƒ ™)" Þ" Y") >)9'-2"—W—WÓCorti G. B2)|" •A [28], [29] .Ú •Û #™" -2" 1() 3 /" "!) )ž11U1&•ž "34'3-acetat làm giá -'" ÷" Eƒ ƒ ' #SU ‡) &1ž•3ž4&1Ó ¹ƒ&#£ E 80, n-octanol) trong .–"  – % ?""3 F-)9'3 U;))ˆ.|3'"Ó3X" 3 F-% –)" 'UB2ƒ S"34-1«U Fƒ3 U¢"‡ a Ù3 '0.©3D.>"£’>3U?) &3 F0)ˆ-;3}" U'"3U0>"3X" ‡Å2 ðÓñÙÞ' <•;3 F-š^U%>"U'-2"" /"3Y&B! ƒ S" 34- 1«U Fƒ 3 U ¢ " C 7" 3Ž ƒ }" ƒ –ƒ "20 )ˆ 3 ^ #A .&–" chính xác % ? "" 3 F- )9' )? " Þ" 3 U;) •} "!)Ó Fƒ 3 U 3;3 B2 " Þ" 3 U;)3 /""!)Ó Fƒ3 U%‰-

132

Ngoài ra, Zhu C. B2 )–) )|" •A [88] #±" -2" 1() 3 /" "!) —H[  12-–-'") &#U"#J)  £1ž)3 "347"34&""-#&#ž)'"’>3U?3 Û " <-346"ñ3 U;)) &3 F0ƒ }"ƒ –ƒ•Û#™"-2"" /"3Y&)ˆ3 ^) & %>3U?3}"3A B!ƒ }"ƒ –ƒ')&-2. C–) ƒ }" pháp in vitro •Û #™" -2" " /" 3Y& 3 '0 3 > ) & B<) •Û #™")–) -+ '03>š2&" &Ô).|"B@33 ".}"?"Ó" '" ) ˆ"Ó )  ƒ X 3 Fƒ }" " «U •& B! màng 3> š2& ')&-2Ó .| 1ԃ 1Y )9' 3 X " <- caoÓ.–" –.E)% ?""% U>) 3–"3 ™.|"– )}) > Fƒ3 U)9'ƒ S" 1!")–)3 U;)4&".«U%<"3 >Uƒ }"3<"B23 >3šJ" 6")7UÓ B<) 3Y&4'-|33 >3šJ-+ƒ Ž"3 ž&321)  tán Franz 12-|334&"" Þ"3 >3šJ) U06"#™".^.–" –•A% U>) 3–" [U'-2"4&"ƒ }"ƒ –ƒ"20Ó-2"120>U3;4F3U'"34("2" )2";"-2" Fƒ3 U3 5‚" ã')9'ƒ }"ƒ –ƒ)2"1!"WH12#E) ) F3)ˆ3X" 3 F-%‰-B5B@0B<)1A') ("-2"" /"3Y&)ˆ)FU3Y&{--|3 màng l()3 /""!)-'" ÷" Eƒ1ž)3 "B2) &1ž•3ž4&134&"&)3'"&112ƒ ± Eƒ 34&" " 6" )7U #A .&–" 3X"  3 F- U' "6- -Y) )9' #E) ) F3 "20 &24'Ó.«32còn •Û#™"-|3•;-2"•"  ()"  š^Uš5B234U"š5#' 1E"Ó -2";" .^.;) >UB!%>3U?.–" –3X" 3 F-U'-+ 5"  -2"" /"3Y&,/0#A". …ql}˜+rmo*$c)o}®*$}$Ž& Ú ,/0 #A" .E) ƒ }" ƒ –ƒ .–"  – 3X"  3 F- in vitro )9' WH U' -2" " /" 3Y& 2" " /" 3Y& 12 -2" 1() )ž11U1&•ž ')ž3'3 Ó Pm ‡'43&4U•Ù"/-34&"ƒ '#Su (1,5 % lecithin – 1 % cholesterol - 97,5 % noctanol). ’>3U?.–" –3X" 3 F- )9'WHU'-2"" /"3Y&34&"1U@"–" 3 +"U' <•;3 F-š^U%>"‡P app = 0,23.10-5 cm.s-1) .Ú3 ^ <".E)% ? R

R

P

P

P

P

""3 F-%‰-)9'#E)) F3"20’>3U?3 U.E))I"ƒ ± EƒB!%>3U? )9'-|3•;" 6")7U.Ú)+"š;B«3X" 3 F-)9'WHU'-2"" /"3Y&

133

(P app = 0,91. 10-5 cm.s-1 [29]) B2 -2" 3> š2& ')&-2 (P app = 0,2. 10-5 cm.s-1 34&")–)-+34".<-ƒÓB2Ó²[13]). Ú% ?&•–3.E)?"  ¢")9'-|3•;3–#E)12-3"3 F-3!% ? ""3 F-)9'WHU'-2"" /"3Y&Natri deoxycholat (5 %), Cremophor EL (1 %), Tween 80 (1 %), benzalkonium clorid (1 %) làm 3" 3X"  3 F- WHU'-2"" /"3Y&" «U" F334&"ƒ Y-B% ?&•–3 Ú.–" –.E)3–)#™"12-3"3 F-)9'-|3•;) F33"3 F-3! 3X" 3 F-WHU'1&Y-2"•"  ()÷3–#E))ˆ% ?""12-3" tính 3 F-WHqua 3D"1&Ymàng khác nhau. MÔ)#±.«U)?3 <"% ?""3 F-WHU'-2"" /"3Y&" «U }" •&B!-2"•"  ()" ")–)) F312-3"3 F-WHU'-2"" /"3Y& .«U12-3"3 F-WHU')–)-2"•"  () 7"3Ž-+ 5" -2"" /" 3Y&,/0#A")ˆ3 ^12)+")™•2"1()š'".SU34&"" 6")7U)?3 <"3X"  3 F-WH. — }"ƒ –ƒ3 ہU'-2"š^Uš5B234U"š5#'1E")ˆ3 ^–ƒ#™") & )–)#Y"3 U;) Fƒ3 UU'#'X" 3 F-3 Fƒ)9'WH)I"12-|342&)?"4F3 1!".;B!’[3 U;)U'#'Ó#&B@0%>3U?)9'.«32)ˆ3 ^12-|3E‚B« ƒ }" ƒ –ƒ .–"  – B2 š<" ƒ –ƒ )? 3 <" ’[ ) & )–) #Y" 3 U;) #±" U'#')ˆ3X" 3 F-%‰- 4&")–)1&Y-2".Ú" 6")7UÓ-2";12"6--Y)¢")ˆ)FU 34œ) •"  () S" B! "6- -Y) ." 36U ˆ'Ó -<"Ó }" "Þ' 1Y X3 ԃ % ˆ% "34&"3 U0>3ƒ ™) >"3Ô"Ó,Û1‚.}"?"Ó–3 2" 4ï[&.ˆ•Û #™"-2";.^.–" –3X" 3 F-)ˆ3 ^-+ƒ Ž"•A3 F-3 U;)U'." 36U ˆ'B2ƒ ± EƒB!.«U%<"3 A)3> 4&")–)3–#E)12-3"3X" 3 F-U'-2";Ó¤žž"¥.E)) (" .^.'B2&B6""'")ˆ" Þ"U.^-: ƒ ; Eƒ34&"U–345" 3Y& Y3#× #2"‡ƒ ; EƒB!3–#E)#X" ÙÓ3}".;4ï3«"B2#×%>-Ó% +"ԃ% ˆ % "% 34^"% '•?",UF3¢U-+1!" Ngoài ra, ¤žž"¥3 U|)" ˆ-) F3

134

#<" &Y3 % +" &" ˆ' .E) •Û #™" " «U 34&" " 6" )7U )? 3 <" 3X"  3 F-)9'#E)) F3U'"6--Y)."36U ˆ'#&)ˆ.|)3X" 3 FƒÓX3/0 %X) 7"B23–)#™"ƒ ™346"."36U ˆ' ¤žž"¥)Ñ".E)) 7"-"  )ˆ  B@" ) U0^" "E) .^ 3" Fƒ 3 U 3 U;) U' ." 36U ˆ' 12 !"" 6")7U -!.E) )–)" 2% &' ()U'"3/-3 A) <" [56], [64], [75].

ß""7 ;>=0 ;ACICLOVIR GPKD …„)d**ˆ*c#BD Viên nang GPKD š2&) >3D)–) Y3GPKD U.^- }"#Y"3 U;)) Ì ) 7'  .}" BJ #U0 " F3 "  B6" "‰" do % ? "" %^- •&–3 —[ ©" .J"  }"Ó34–" .E) <"3E"š±"1«U [20], quá trình ?ƒ ˆ"#E)) F3 .«U .Ô" }"nên Fƒ3 U)I"3D3DB234<3.^ }" –) B6" ) 7' WH 3 " )ˆ 2- 1E" #'& .|" 1!n 200 mg, 400 mg, 600 -B2¥-4&".ˆÓ-|3•;" 6")7Uš2&) >#Y"3 U;)B6" nang và viên nén GPKD ) 7'WH.Ú1A') (" 2-1E"WH mg [10], [44] [73], 500 mg [39] và 600 mg (Gž"B4Ó 1'-ž1 ž) "&1&ž•Ù ¹U@" –" " 6")7Uš2&) >B6""'"WH —’[ 2-1E"-3D)–) Y3WH —’[.E)) >3Y&3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ3Y& Y3!3•'U.ˆš'& —’[ …e$l}%k$%}aciclovir gÖ*c—$‚ƒ*c—$o—}%k$%}‚µ} Các pellet 3 " có .|š«")} ())'&, 5" )SUÓB2š«-Ô3" " 3 U@" 1E) &U–345" š'&-2"-Ž". Tuy nhiênÓ.;B!#E)) F3)ˆ.|,;ƒ1!" " WHÓ .^š2&) >ƒž11ž3)S"ƒ ; Eƒ" «U1&Y3–#E)" 3Y&)SUÓ.|"Ó #X" Ó 4ÚÓ 34}" B! 3û 1< % +" " Ž H5 B@0Ó ">U š2& ) > ƒž11ž3 ACV bao —’[ •'U .ˆ .ˆ" "'" B! 2- 1E" WH  - •Õ % ˆ ) (" .E) )ß "'"3 X)  EƒH<)1A') ("ƒ }"ƒ –ƒ3Y& Y3!3ƒ ± EƒB!3 2" ƒ S"

135

3Y& Y3)ˆ3û1<#E)) F33!¥£B2B<)ƒ ; Eƒ3 6-) F33"3 F-¢3 ^ 1Ž" )I" 3 U@" 1E }" %  ƒ ; Eƒ )±" B! 3– #E) #X"  1Ž" 34&" ' .&Y"" 2&„- — }"ƒ –ƒ,–3 Y3!3 #×3 A) <"¢)?U-+" ŽB2U -+ 1!" /0 12 ƒ }" ƒ –ƒ 3Y& Y3 3 +" #™" 34&" )–) " 2 -–0 •?" ,UF3 #E)ƒ „-34&""!) <""'0 X" ) F3B@31‚)9')–) Y3š2&) >3 ž&ƒ }"ƒ –ƒ3Y& Y3!3"  .Ô)3X" š«-Ô3Ó 5" #Y"Ó3û34("Ó.|š«")} ()Óƒ /"š;%X) 3 !)šJ3–) .|" š¢ 3 2"  ƒ S" )+" 3 7) B2 )–) 3 +" •; %† 3 U@3 34&" U– 345"  š2& ) >H5B@0)S"3 A) <")–)" 6")7U.^1A') (")–)3 2" ƒ S"3–#E) ƒ ± Eƒ B! 06U )SU .Ô3 4' –) 0>U 3; %† 3 U@3 34&" U– 345"  š2& ) > š'& {-1&YÓ 5" #Y"B2%X) 3 !))9'3 >3šJ•Û#™"Ó 3;).|B23 '"" 2& 34|"Ó3;).|B2ƒ }"ƒ –ƒƒ ; Eƒ3–#E)#X" Ó3;).|,–3 Y3 2" ƒ S" )+"3 7))ˆ3 ^" " 'U" "š2&) >B!" Þ"3 >3šJ% –)" 'UÓ3 +" •;%†3 U@3% –)" 'U)ˆ3 ^3Y&4'•A% –)š<31!"B«3X" ) F3B@31‚)9' Y3 3 U .E) [57]. H5 B@0 %  34^" % ' š2& ) >Ó •?" ,UF3 )–) Y3 WH .^ š'& —’[ ¢ U -+ 1!" }" )S" 1U ‚ 1A' ) (" )–) 3 >3 šJ B2 )–) 3 +" •; %† 3 U@33 X)  Eƒ. –) Y3 ) > 3Y& šË" ƒ }" ƒ –ƒ ,–3 Y3 !3 3 " )ˆ .| ,;ƒ " F3 .J" B2š«-Ô3{ «Ó 5" #Y" Y3% +".{".«U "6"ԃ% ˆ% "34&" U–345" š'& —’[Ó ".Ô)3X" )9' Y34&"U– 345"  š2& ) >Ó )–) BF" .« )S" .E) kh?& •–3 12 ?"  ¢" )9' •A ƒ /" š; 3– #E) #X" 16" % ; š|3Ó "{" .|Ó 3X"  ) F3 B@3 1X )9' 3– #E) #X"  )I" "  3}"3–)Þ'3–#E)#X" B!)–)3 2" ƒ S"% –)34&")+"3 7)3Y& Yt. C–)0>U3;"2016"U'"Ó3–).|"1$"" 'U4F3% ˆ.^#A.&–"?"  ¢")9' ) œ".>".Ô)3X" )9' Y3">U% +"U'" 6")7U3 A)" <- [19]. H<) 1A') ("3–#E)#X" 12#U"#J) {-£—H—%>3 EƒB!£—HW.Ú)? 3 <".E).|š«")} ())9' Y3Ó3U0" 6"3û1<3–#E)#X" •Û#™"% –)'& 1Y•–" " !3"6"34&"U–345" 3Y& Y3¢U-+" ŽšË")–)ƒ }"3<"3 9

136

)+"12) 20);ԃ" «U% ˆ% "B2-F3n «U3 '".^ƒ /"3–".«U3– #E)#X" 34&"% ;„-’ "/"U-+š2&) >16"²B6"B2" 2&„- šË" 3 >3 šJ " 2& sigma 3 5 B<) ƒ ; Eƒ 3– #E) #X"  34¢ 16" #× #2" }" " «U/012-|33 U@"1E">U34^"% '7"#™"34&"•?",UF3 ^)?3 <"12-" "š«-Ô3 Y334!)% š'& —’[Ó)–) Y3WH) > 3Y&)ˆ%X) 3 !)3DÓ– --.E)š'&1ˆ3šË"#U"#J) —HW % trong ethanol 70 £ B! ƒ3 ž&'U U–345" š'&1ˆ3Ó)–) Y3.E)1A') (".«U)ˆ.|š«")} ())'&"6"  ¢ U -+ " Ž B2 U -+ 1!" % +" % –) " 'U" «UÔ)#±U–345" š2&) >-F3" «U)+".&Y"Ó" F3123 6-' .&Y"š'&1ˆ3.^12-" "š«-Ô3 Y3Ó" """•UF3š2&) >% –)'&Ó3û34(" B2%X) 3 !) Y3% –.{".«U 4&" " 6" )7U )? 3 <" .| š«" )} () )9' Y3 WHÓ ƒ }" ƒ –ƒ ,–).J" .|š«")} ()% š'&346"3 >3šJ3S"•+šË")–) ,–).J" ƒ S" 34- Y3)Ñ"1Y•'U% B@" 2" 3 >3šJƒ œ33 ž&)–)3 +"•;1A') ("3Ž 4'% – 33 A))  3–" B! )–) 3 2"  p S"-2"š'&{-þ12) F33Y&-2") X" Óƒ&10-ž% +"3'"34&""!) .ˆ"B'34Ñ%^-•&–3 —[Ó)–)) F3 ˆ'#ï&þB2[—Ó) F3) ;"#X"  -'"ž••3ž'4'3Ó) F33Y&%6" % U>) 3–"—H—[U"-+•Û#™"12ž3 '"&1 96 %.

137

EC 12-|3ethyl ete )9'cellulose. 4&")–)) >ƒ „-3 U;)U;"ÓEC .E)#±"ƒ ©š>"B!B'34Ñ 3Y&màng š'&•}"!)) &B6""‰"B2)–) Y3 .^%^-•&–3?ƒ ˆ"#E)) F3 ‡"{".|34&"#J) š'&3 "3D– 20 %)Ó) ž#FU-±BJ% ˆ) JUB23".|©".J" þ% +"3'" 34&""!)"6" % š'&3 "#±"-|3•;#U"-+ ÞU)}.^ &23'" &Ô)#±" <ƒ /"3–" "!) .^ š'& þ 12 -|3 ƒ&10-ž % +" -±Ó % +" BJ B2 )ˆ .| ©" .J"  )'& % +"" Þ"¢.«U%<"•" 1‚-2)Ñ"¢.«U%<"š?&U?"3 "Ó©".J"  #!3–).|")9' –" •–"B2" <3.|Trong )+"3 7)-2"š'&%^-•&–3 GPDC, EC 3 ".E)%>3 EƒB!— &Ô)-|3) F3 ˆ'#ï&" [—Ó TEC, tributyl c34'3Ó')#&1ž)Ó#SU3 SU#SU.^3".| #ï&#'Ó ) ;""73Bß B23"% ?""š–-#X" B2&" /"š'&Ó3 '0.© .|3'"B2 <•;% >) 3–" )9'-2"š'& [6], [63]. ·U &Y) 3 A)" <-3 ž&-+ 5" D-optimal šË"ƒ S"-«-&##ž 8 .^ .–"  – ?"  ¢" )9' )–) 3 2"  ƒ S" -2" š'& 3! % ? "" ? phóng ACV. K>3U?" 6")7U) &3 F0 3 2" ƒ S"-2"š'&þ120>U3; )}š?"?"  ¢"3!3;).|GPDC’ 3û1<þt"Ó3;).|?ƒ ˆ"WH ?-&24')–)3 2" ƒ S"% –)34&"-2"š'&" ) F3 ˆ'#ï& (DBP, TEC), 3Y&%6" % U>) 3–"‡—H—ÙÓ) ;"#X" (magnesi stearat))I")ˆ?"  ¢" 3! 3;) .| GPDC 3D Y3 " " ¢ -7) .| 3 Fƒ }" ’>3 U? "20 )I" hoàn to2"ƒ ± EƒB!-|3•;" 6")7U#Y"3 U;) —’[•Û#™" <-2" š'&% U>) 3–" [7], [10], [11], [73]... ’>3U?3;U ˆ')–)•;11ԃ1Y ’>3 U?" 6")7U)I".Ú) 7"3Ž-+ 5" 3 >3%>" 6")7U1A' ) ("ƒ ± Eƒ B!3 A)" <--Ô)#±£WH?ƒ ˆ"•'U¥)9')?)+"3 7)3;U

138

#A%>"B23 A)" <-) Ì,Fƒ,Ì3 ž&-7)06U)SUU0" 6"% 34^"% ' š2&) >¢U-+²B6""'"Ó)–)1+" 6")7U.«U.Y306U)SUB«ƒ S" 34-WH?ƒ ˆ"3 ž&3 '".Ô34' Ú ,/0 #A" .E) )+" 3 7) .ˆ" "'" WH GPKD 3D Y3 š'& WH —’[ B2 Y3 34} .^ .Y3 2- 1E" - ·U– 345"  .ˆ""'" % +" ?"  ¢".>"3;).|?ƒ ˆ"#E)) F3 4.3. 7 OÅ: Æ E Z  =0    7 O6 ;  Õ 6;200 mg GPKD O³§s´*c ˜+)}¯¢*$gjke$l ’>3U?" 6")7U) &3 F0B!U-+š2&) >lô 4000 viên nang, các ) Ì36U) F31E")9' Y3B2B6"B$""Ë-34&"! Y"06U)SU Ô)š<312 .| Ñ'3'")9'B6""'"WH —’[-š2&) >% –.{".«U34&"-|3 1+B2Þ')–)1+ B@0)ˆ3 ^š!).SU% ".J" U345" š2&) >B6" "'"WH —’[)ˆ.Ô).^-3 U@"1E) &34^"% '•?",UF3¢U-+ƒ1&3 và qui mô công nghi<ƒ’hi •?",UF3¢U-+1!" }"Ó)–)3 +"•;34&"U 345" )ˆ3 ^ƒ ?3 '0.©Ó3 >3šJ#±"34&"•?",UF3)I")ˆ3 ^3 '0.©Vì B@0Ó% 3"U-+•?",UF3)S") œ‚: ’ ) >3Y& Y3WHÓ3 >3šJ" 2&„-Ó3 >3šJ,–3 Y3B2)–)3 +"•; tro"U–345" " -7).|ƒ /"š;.{".«U3–#E)#X" Ó3;).|B23 '" " 2&34|"Ó3;).|,–3 Y3)ˆ?"  ¢"3! 3Y&B2.|š«")} () )9' Y3 Y3WH .E)š'& —’[šË"3 >3šJ3S"•+Ó 3 >3šJƒ ± Eƒ" F3 #±" .^ š'& -2" "  "" 1A) •F0 B2 .?& " /" )'& ’  š'& šË" 3 >3 šJ 3S"•+,?04'.{"3 U–345" U–345" ƒ U"#J) š'&ӁU–345" •F0B2 U–345" 34ž&" /"š'&34&"B±"ƒ U"#J) ^-2"š'& )ˆ) F31E"3;3, U– 345"  š'& ƒ ? .E) 3>" 2"  34&" )–) .«U %<" .?- š?& •A )/" šË" Þ'3;).|ƒ U"#J) B23;).|•F0Ó.?-š?&•A.{"" F334&"B<)ƒ /"ƒ ;

139

#J) š'&16"š«-Ô3" /"š'& [&.ˆÓ) F31E"-2"š'&)ˆ3 ^šJ?"  ¢" š¢)–)3 +"•;%†3 U@t sau: - ;).|3 ©% X "3;).|3 ©% X" /"š'&•ÕšJ.„016")'&;).| 3 ©% XU–)'&•Õ 12- )–)" /"š'&)ˆ% ;1E"B2%X) 3 !)" Ž š'0U–)'&Ó% +"" @".E)#J) š'& [24]. - ¼ƒ•UF3% Xƒ U" ¼ƒ•UF3% Xƒ U"0>U12-š«-Ô3-2"š'&3 +4–p, 3"–ƒ•UF3% Xƒ U"12-?-%X) 3 !)(3ƒ U"Ó(3ƒ U"3Y&4'•Õ #) U0^"3!š«-Ô3" /"š'&B!3;).|1!"Ó-7).|1'"4|"346"š« -Ô3" /"š'&3"B2-2"š'&" " }" [42]. - ;) .| ƒ U" #J)  ;) .|ƒ U" #J)  )S" ƒ ± EƒB! % ? "" •F0 B2 34ž&" /")9'3 >3šJÓ.Ô)3X" )9'" /"š'&B2)+"3 7)#J) š'&Khi 3;).|ƒ U"#J) BE3U–% ?""•F0)9'3 >3šJ•Õ/0 <"3E" U–!3Ó#X" " /"š'&12-3 9"-2" [42]. - ’ &?")–) 3D1!ƒ /"ƒ ;% X.>"-‰ƒ#!)9')|3ƒ /"ƒ ;% í:  +" •; "20 ?"  ¢" .>" -@3 .| )9' " /" š'& .E) 34ž& ¢ B±" ƒ U"#J) >U% &?")–) "20U–1!"Ó% +".9) 6" 1<) –ƒ•UF3.^ %‰& " /" š'& 16" % Ž )|3 ƒ /" ƒ ;. Khi ?- % &?" )–)  "20 " /" š'&•Õ ) U0^".|"" '" U'% žÞ' l!ƒ /"ƒ ;% XB2)|3ƒ /" ƒ ;16"B±"ƒ U"#J) U0" 6", ">U% &?")–) này U– ëƒ•Õ Y" ) >•Aš'016")9'" /"š'&[24]. - ’X)  3 !) " /" š'& B2 % ; 1E" " /" š'& 34&" -|3 -ï š'& ­"  ¢" )9' )–) 0>U 3; "20 )ˆ 16" U'" .>" 3;) .| 3 © % X B2 % &?" )–) 3D1!ƒ /"ƒ ;% X.>"-‰ƒ#!)|3ƒ /"ƒ ;>U%X) 3 !) " /"š'&B2% ;1E"" /"š'&U–1!" '0U–" Ž3 53;).|3 ©% X B2 % &?" )–)  346" ƒ ? ƒ ± Eƒ .^ " /" š'& )ˆ 3 ^ 34ž& 34&" B±" ƒ U"#J) [24], [42]. Khi bao —’[ Y3WH )S"1U‚: 1E" Y334&"-ïš'&3"16" có 3 ^12-3 '0.©1E"  '&#J) š'&#$".>"12-3 '0.©B«.|#ày B2-7) .| &2"3 <"màng bao, 3 '0.©) «U#2% U>) 3–""6")ˆ3 ^?"  ¢"

140

.>".| Ñ'3'")9'[ ^3X) #J) š'&)ˆ3 ^3 '0.©3û1<•&B!U-+ š'& )9'  -ï ¼ƒ •UF3 % X ƒ U" 16" U'" 3! % ? "" ƒ /" 3–" #J)  34&" šU{" š'&Ó .| -¢ )Û' 3 +" % X ?"  ¢" 3! % ? "" ,–& 34|" Y3 34&" šU{"š'&B5B@0 )–)3 +"•;"20B2" <3.|% XB2&‡" <3.|•F0Ù trong quá trình bao có 16" U'" .>" -7) .| &2" 3 <" -2" "6" )S" .E) #U0 345 ©" .J"  ;).|ƒ U"#J) š'&16"U'".>"B<)3Y&3 2" " Þ"1!ƒš'&-Ž" hay dày #&.ˆ ?"  ¢".>"3X" 16"3™))9'-2"š'& ’ 3;).|ƒ U"#J)  ) @-, màng bao 3Y&3 2" #& •A) {")9'" «U1!ƒ-2"-Ž"16"" 'U"6" &2"3 <" }" E)1YÓ3;).|ƒ U"#J) 3"Ó 1!ƒ-2"bao hình thành dày }n, % ) {"16"" 'U•Õ3Y&4'-2"š'&,;ƒ }"Ó)ˆ" «U%6" % U>) 3–" }" &Ô)%6" % U>) 3–"1!" }" #$"3!3"3;).|% U>) 3–"#E)) F3 qua màng, 12-3".| òa tan. 4&"-|3•;34" EƒÓ3;).|ƒ U"#J) š'&1!" )ˆ 3 ^ ,?0 4' 35"  34Y" #X"  Y3 B2 3 >3 šJ 12- ?"  ¢" 3! -7) .| &2" 3 <")9'-2"š'&U0" 6"Ó)–)3 +"•;%†3 U@334&"U–345" š'&-2" 1U+")ˆ-;U'" <3}" ÷1$"" 'UB5B@0B!3 >3šJš'&B2U-+)™3 ^ )S" " 6" )7U .^ 1A' ) (" .E) )–) 3 +" •; %† 3 U@3 3; U .^ )ˆ 3 ^ .Y3 .E)06U)SU) F31E"-2"š'&.«4' …})d+e$+¬*e$Ž}‹‚•*c„)d**ˆ*c#B Do trong các dE).^") ')ˆ) U06"1U@"46"B«#Y"3 U;)GPKD ) 7'WHÓ346"3 J34")I") ' có viên ACV GPKD .^.;) >UB5B@0 B<).«,UF3 36U) U„") &B6""'"š2&) >) 90>U)")7B2&)–)32134&""!) ·U‰3ƒ ©-$Uƒ1')žš&3A3Y&12)–)-$U)ˆ

141

3 2" ƒ S"3–#E)B!3Ì1<;"" )9'B6") &3 F0% +")ˆ•A Fƒ3 ™ H3Yš!)•ˆ".J" 1E" &Y3) F3 250 nm. ß"ß"7   8  M™) .X)  )9a nghiên c7U .| ©" .Jnh là .' 4' šËng ch7ng v« m7) .| 3 '0.©i chF31Eng thu;)#!3–).|ng c9a các y>u t; -+34ng )I""  các y>u t; thu|c v« ch> ph„m thu;)12-)}•¢ ,–).Jnh tu©i th( c9a thu;c. Các y>u t; -+34ng bao g{m nhi<3.|, .| „m và ánh sáng. Các y>u t; thu|c v« ch> ph„m có th^ 3–).|ng .>".| ©".Jnh thu;c bao g{m tính chFt lý hóa c9a #Ec chF3B23–#Ec, dYng bào ch>, thành phSn công th7c thu;c, quá trình s?n xuFt, m7) .| kín và b?n chFt c9' š'& š5 .ˆ" ˆ 34Ac ti>p. Ngoài 4'Ó .| ©n .Jnh c9')–)3–#Ec )I" có th^ 16"U'".>n các ph?n 7ng phân h9y thu;c "6")I")Sn xem xét.  6")7U.|©".J" )9'B6""'"WH mg GPKD š2&) >.E) 3>" 2"  346" )} •¢ 3 '- % ?& )–) qU .J"  )9' WHO [78], FDA [34], ICH [47] B2 !"#$")9'WþWB«" 6")7U.|©".J" )9'3 U;) [15]. Tuy nhiênÓ#& Y") >B«3 >3šJ.?-š?&.«U%<"" 6")7U"6".|©".J" )9' 3 U;).E)" 6")7U¢ '.«U%<"1Ú& ˆ')Fƒ3;)‡" <3.|² oÓ.| „-£) và .«U%<"3 A). Ú•Û#™" ƒ ‰ƒ"&Y•U0.^#Aš–&3U©3 ( )9' 3 U;) [A' 346" %>3 U? 3 ž& #Ð )–) ) Ì 36U ) F3 1E" )ˆ 3 ^ •} š| #A .&–" B6")ˆ3U©3 (346"²3 –" % š?&U?"¢.«U%<"3 A). Tuy nhiên, .^)ˆ3 ^%>31U@"B« Y"#±"3 A))9'3 U;)Ó)S")ˆ)–)" 6")7U3>ƒ3 ž& #Ð.|©".J" #2 Y")9'[¢.«U%<"3 " (" <3.|0 ± 2 oÓ.|„- 75 ± 5 %). ß"î"7   B -2 …—$‚ƒ*c—$o—m'*$‹‚•*caciclovir }¯k*c$+§l}}‚ƒ*c ·U– 345"  ) >3 #E) ) F3 3D #J)  •"  () )ˆ 3 ^ 3 A) <" 3 ž& )–) ƒ }" ƒ –ƒ ) >3 1Ž" - 1Ž"Ó ) >3 ƒ ' 4" &Ô) 39' ƒ4&3ž" 34&" U0>3 3}"P }"ƒ –ƒ) >31Ž" - 1Ž"ÓB2) >3ƒ '4"12)ˆ3 ^)+.Ô)-$UÓ

142

12-3""{".|#E)) F3 34&"-$U.J" 1E".^)ˆ3 ^.J" 1E".E) )–)-$U)ˆ "{".|#E)) F33 Fƒuy nhiên, B<)3 A) <" " «U)+".&Y" ,Û1‚-$U)ˆ3 ^12-3"•'•;U–345" Ó">U ) >3ƒ '4")S"ƒ ?)ˆ)–))|3 ) 7') F3-'"3}".;.33«"4&")–)" 6")7U.–" –’[." U;")9'WHÓƒ S"1!")–)3–)?3>" 2" ) >33–) WH3D U0>33}" šË"ƒ }"ƒ –ƒ39'ƒ4&3ž"šË"')#ƒž4)1&4) '0')#34)1&4&')ž3)‡š?" ²Ù U06" " /" )ˆ 3 ^ #& WH 12 #E) ) F3 )ˆ .| ©" .J"  3}" .; 3;3Ó "{".|WH34&"-$U% +"¢-7)U–3 Fƒ"6"% +"ԃ% ˆ% "34&" .J" 1E"ӁU345" ,Û1‚-$U1Y.}"?"Ó" '" ) ˆ"Ó-$U% +"šJƒ ' 1&Ú"" «U. Trong " 6")7UÓ)? 'U345" ,Û1‚-$U1239'ƒ4&3ž"šË" ')ž3&"341•'U.ˆ) >31Ž"– 1Ž"šË"#)1&4&-ž3 '"#ž3 01ž3ž‡ÙB239' ƒ4&3ž" šË" ')# ƒž4)1&4) .«U .E) 3>" 2"  % ?& •–t ’>3 U? " 6" )7U ) &3 F0)? 'ƒ }"ƒ –ƒ.«U.Y3)–)) Ì36Ukhi 3 „-.J" ƒ }"ƒ –ƒ 3 ž& U .J"  4&" .ˆÓ ƒ }" ƒ –ƒ 39' ƒ4&3ž" šË" ')# ƒž4)1&4) .^ 1&Y 3Yƒ ) F3 34&" -$U U0>3 3}" .E) 1A' ) (" .^ ,Û 1‚ -$U 34!) %  .J"  1E". Ph}" ƒ –ƒ này .}" ?" }"Ó X3 )+" .&Y"Ó 3  '" ,Û 1‚ -$U " '" Ó" <3.|,Û1‚-$U3 A) <"¢" <3.|ƒ Ñ"Ó1),&–0•'U.ˆli tâm ¢ 3;).|)'&nên )ˆ3 ^?-•'•;quá trình. H«ƒ }"ƒ –ƒ—¹ƒ '.?&.J" 1E"ACV 34&" U0>33}") ˆÓ 3 '-% ?& -|3•;3213 &Y3) F3Ó.«U%<"•)%‚) &ƒ ± EƒB!3 A)3>Trong quá trình " 6" )7UÓ -|3 •; < ƒ ' .|" "  .<- ƒ &•ƒ '3ž ƒ Ó - methanolÓ .<- acetate pH 3,0 - methanol B!các tû1<% –)" 'U‡¥ : 20; 90 : 10, 95 : 5, 99 : 1 ...) 346")|3•)%‚Ń¥ .E)t -#Ñ. ’>3U?) &3 F0h<ƒ '.|".<-')ž3'3ž pH 3,0 - methanol ( 99 : 1) có % ?""3–) 3;3" F3Óƒ))9'WH% +"šJ1$" B2&)–)ƒ)3YƒÓ3 '"1UBD'ƒ ?‡t R ð²Óñƒ œ3ÙÓƒ ± EƒB!B<)ƒ /" 3X)  -$U H! .«U %<" •) %‚ % +" U– ƒ 7) 3YƒÓ #E) ) F3 .Ú .E) 3–)  &2"3&2"% Ž)–)3 2" ƒ S"3Yƒ)ˆ34&"-$U U0>33}"B23 '"ƒ /"

143

3X) ""‡ƒ œ3”-$UÙÓ) &ƒ ‰ƒ.J" 1E"3&2"š|•;1E"-$U)9') ˆ 34&"-|3"20 –)) Ì36U)9'ƒ }"ƒ –ƒ.J" 1E"ACV 34&" U0>33}") ˆ.Ú .E) 3 „- .J"  3 ž& U .J"  )9' FDA [32] B2 !" #$" )9' WþW [17] š'& {- )–) ) Ì 36U 3X"  ) (" 1()Ó .Ô) "3X" Ó,/0#A".") U„"34&" U0>33}") ˆB2 2- .–ƒ7"ü,–).J" .|.œ"Ó) X" ,–)üƒ S"34-35-1Y )9'ƒ }"ƒ –ƒB2.| ©".J"  …*c$)d*ef+p)*$q$rst*c„)d**ˆ*c200 mg GPKD ’[)9'B6""'"WHGP’[.Úš2&) >.E).–" –346") ˆšË" ƒ }"ƒ –ƒ) ‰&.+Ó.}"1«U3 ž&-|3•;321U12B6""‰"U!)Vacrax (-|3š<3#E)có uy tín 346"3 J34"H<3'-) và viên nang ACV GPKD )±" 2-1E"#E)) F3" "% +") 7') F33"3 F-¤žž"¥3Aš2& ) >)ˆ-+ 5" ?ƒ ˆ"#E)) F3in vitro ;"3 U;)3 Û Ô) #± 3>" 2"  " 6" )7U 346"  ) ˆ " " " 6" )7U .–"  – ’[)9'3 U;)ƒ ?3>" 2" thà"  '.E3.|)1@ƒB5•'U-÷'.&Y"1F0 -$U -–UÓ 3ã"  -Y)  )© )9' ) ˆ šJ 3©" 3 }"Ó 1F0 -–U % ˆ B2 #× šJ .+", % +"3 ^1F01Y-$U-–U¢'.&Y"3 Û•'U3Y)±"-|3BJ34X-2ƒ ?š|) 1|";33ã" -Y) )©š6"%'[&B@0, -Ô)#±•7)% Žž)9') ˆ)Ñ"% –3;3•'U ' ' .&Y" 3 Û " <- " " % +" 3 ^ 3 >3 %> " 6" )7U 3 ž& -+ 5"  ) ‰&3 U;)Ó'.&Y"  6")7U’[)9'3 U;)% –ƒ 7)3YƒÓ3;"%‰-Ó% ˆ)ˆ3 ^3>" 2"  1ԃ1Y#&) ƒ XÓ3 '"34^"% 'B23>" 2" ƒ /"3X) 1Y)–) -$U•"  () •Õ ԃ % ˆ % " #& 1E" -–U 1F0 Y" ) > [& .ˆÓ 34!) %  3>" 2"  " 6")7U’[Ó)S"ƒ ?3 @"34("34&"B<),/0#A"-+ 5" B2ƒ }" pháp " 6" )7U N 6" )7U "20 .Ú 3>" 2" ,/0 #A" ƒ }" ƒ –ƒ ,Û 1‚ -$UÓ.J" 1E"B2 •}š|.–" –’[)9' ) >ƒ „m .^ )ˆ3 ^% ".J" 

144

ƒ }"ƒ –ƒB2-+ 5" " 6")7U#×3 A) <"B2)ˆ3 ^–ƒ#™"% )ˆ" U )SU ’>3 U? " 6" )7U ) & 3 F0  max )9' B6" "'" WH  mg GPKD % +"•Û#™") F33"3 F-3 Fƒ }"•&B!B6""‰"H')4',Ó3U0" 6"viên "'" —’[" 6")7U)ˆT max S"Fƒ.+ và ÅFƒ }"1S")–)–34J 3}" 7" 3 U .E) )9' 3 U;) .; ) 7". ’>3 U? " 6" )7U .Ú ) 7" 3Ž 3 U;)3 Û)ˆ3;).| Fƒ3 U) @- }"Ó3 '"1U34œ34&")}3 ^.|"B@3 3 X" <-1/U }"Ó)ˆ,U !"3–)#™"%‰&#2 }" B6""‰"U!)’[ 3}".;)9'B6""'"WH —’[% +"3"3 F-•&B!B6"H')4',.Y3 118,99 - 142,78 £Ó) &3 F0B6""'"WH —’[)ˆ’[)'& }"B6""‰" U!)’>3U?.–" –’[)9' '-$UB6""'"WH mg GPKD 12 )ˆB2% +")?3 <"3 F-) &3 F0B6""'")ˆ3 6- £¤žž"¥.Y3 C max " '"  }"B2)'& }"•&B!B6" —’[% +"3"3 F-? '-$U B6".«U#U0345.E)"{".|WH)A).Y34&" U0>33}"34&"3 '" dài. Viên nang GPKD 3"3 F-có 3 '"1U34œ34œWH34U"š5" 34&" )}3 ^3 Fƒ }"B6"% +"3"3 F-% &?"ÓñÓ3U0" 6"%>3U?ƒ /" 3X)  3 ;" %6 )I" ) & 3 F0 •A % –) š<3 "20 12 % +" )ˆ ‚ " ã' ’>3 U? " 6")7U.Ú) 7"3Ž ¤žž"¥.Ú3"3;).| Fƒ3 UWH-2B$"#U0345 .E)U–345" ?ƒ ˆ"#E)) F3%‰&#2. S&B!-|3•;3–)?.Ú)+"š; [73], –34J)9')–)3 +"•;#E).|" ()C max , AUC f 3 U.E)3D '.E3 " 6")7U34&" .«32.«U)'& }"•&B!321" 2"  346" ' " ˆ- ) ˆ % –) " 'U ‡-Ô) #± cùng là chó ta) B23Y)–)3 .^-% –)" 'U Do .«U%<"%" ƒ XÓ•;1E"•œ)B@33 Û-÷.E3) '" «U‡) ˆÙ nên )Ñ"" Þ" Y") >" F3.J" B«-7)‚" ã'3 ;"%634&"ƒ /" tích các

145

3 +"•;#E).|" ()B53 > ) '3 ^%>31U@"•/U }"B«’[)9'3 U;).Ú š2&) >–)%>3U?3 U.E))ˆ3 ^•}š|% ".J" B<)%>3 Eƒ) F33" 3 F-¤žž"¥34&"B6""'" —’[.Ú .Y3-™).X) )?3 <" SKD ." U;"và kéo dài tác #™"34&"" ‚.{3 >3%>š'".SU

 ¯  ¯—¬ÀWÈ ¬ - ¹S".SU36"¢H<3'- .Ú" 6")7U–ƒ#™" -+ 5" " 6")7U3X"  3 F--+ƒ Ž"š5"  4'"z B! m2"% U>) 3–"12-2"" /"3Y&.E) ,Û1‚-+ƒ Ž"-2"•"  ()K ?""7" #™")9'-2"" /"3Y& 34&")–)" 6")7U•2"1()B«)?3 <"3X" 3 F-.Ú.E) ) 7"-"  thông qua so sánh % ?""% U>) 3–")9'ACV U'-2"" /"3Y&B! các 1&Y-2"•"  ()" š^Uš5Ó34U"š5#'1E"Ó -2";)9'" B2.–" –’[in vivo B6""'"š2&) >346") ˆ. + 5" " 6")7U "20)ˆ3 ^–ƒ#™"34&"các " 6")7U¢'.&Y"3«")+"3 7)" Ë- )?3 <"’[) &các #Y"3 U;)U;"B2#±""&2#' - Ú" 6")7U,/0#A".E))+"3 7)B2U345" š2&) >viên nang ) 7'hY3WH —’[šË"ƒ }"ƒ –ƒ3Y& Y3!3 )ˆ)?3 <" 3X" 3 F-)9'#E)) F3B2 š'&1ˆ3-2"—HW4{š'&-2"-Ž"þ .^ KSGP. — }" ƒ –ƒ š2& ) > .}" ?"Ó #× #2" –ƒ #™" 34&" U -+ •?",UF31!"Ó)ˆ% ?""7"#™")'&34&".«U%<" 3 A)3×"¢H<3 Nam. ’>3U?.–" –’[in vivo B6""'"š2&) >ˆƒƒ S"% " .J" % %>3 Eƒ•Û#™") F33"3 F-B!%^-•&–3?ƒ ˆ"#E) ) F3%‰&#2.Ú)?3 <".E)% ?"" Fƒ3 U'))1&B4U'."36U hóa.

146

B  7O6 B 1. r)}$),*}®*$}$Ž&e¤ˆaciclovir - Ú,/0#A".E)ƒ }"ƒ –ƒ.–" –3X" 3 F-in vitro B2) 7"3Ž .E)% ?""7"#™")9'-2"" /"3Y&34&")–)" 6")7U•2" 1() š'".SUB«)?3 <"3X" 3 F-)9' ACV. - Ú1A') (".E)) F3)?3 <" 3X" 3 F-3 X)  Eƒ.'B2&3 2" ƒ Sn )+"3 7)B6""'"WH —’[12 % Tween 80. 2. Bjke$l„)d**ˆ*caciclovir 200 mg GPKD - Ú,/0#A".E))+"3 7) š2&) >B6""'"aciclovir 200 mg GPKD 3D Y3WHš2&) >šË"ƒ }"ƒ –ƒ,–3 Y3!3•'U.ˆš'& —’[. - Ú34^"% ' qui trình š2&) >B6""'"WH200 mg GP’[¢U-+ 4000 viên. - Ú ,/0 #A" 36U ) U„" ) & B6" "'" WH GPKD và Y3 WH, Y3 ACV GP’[" š–"3 2" ƒ „-.^š2&) >B6""'"Óœƒ%^-34'B2 %^-•&–3U–345" š2&) >">U34^"% '¢U-+1!" }" - Ú.–" –.|©".J" B6""'"WH GPKD ¢.«U%<" 3 A) và lão hóa )Fƒ3;)K>3U?) &3 F0B6""'"š2&) >©".J" 34&"3 '"" 6" )7UB2)ˆ3 ^•}š|#A.&–" B6")ˆ3U©3 (346"²3 –" ¢.«U%<"3 A). 3. c$)d*ef+mo*$c)op)*$q$rst*c Ú" 6")7U.–" –’[B6""'"WH-š2&) >so sánh B!B6"nén U!) B2B6""'" —’[% +")?3 <"3 F-3Aš2&) > trên chó. ’>3U?" 6")7U s}š| ) &3 F0B<)%>3 Eƒ) F33"3 F-¤žž"¥ B!%^-•&–3?ƒ ˆ"WH%‰&#2.Úˆƒƒ S")?3 <" Fƒ3 UWHU' ."36U ˆ'B2%‰&#23 '"1U3 U;)34&")}3 ^"6")ˆ3 ^?-•; 1S"#±"3 U;)34&""20) &š<" " /" 7O6 1. T4^"% '•?",UF33 Û" <- ¢U-+ƒ1&3B2)+"" <ƒ 2.  6")7USKD in vivo viên nang ACV GP’[346""35" "U0<" 3. >ƒ 3™) " 6" )7U 3 „- .J"  -+ 5"  .–"  – 3X"  3 F- U' -2" " /"3Y&.^)ˆ3 ^7"#™"4|"4Ú34&")–)" 6")7U3" 3 F-.

147

 (2YZ  [Y=\ ;E  )l*c),} 1. HI J U '"Ó÷ UË"Ó— Y- J" U<, Võ Xuân Minh (2008), “ 6" )7U š<" ƒ –ƒ 12- 3" 3X"  3 F- )9' acyclovir”, ? $ <=$A$3390, tr. 9-14. 2. HI J U '"Ó[}"()2Ó — Y- J " U<, Võ Xuân Minh (2008), “ 6" )7U š2& ) > Y3 š'& acyclovir ? ƒ ˆ" %‰& dài”, ?$ ´<=$A$¸ >, 33, 8, tr. 28-35. 3. HI  J  U '"Ó — Y- &2" [
Proceedings

of

the

sixth

Indochina

conference

on

pharmaceutical sciences, Hue college of Medicine and Pharmacy, Hue city, Vietnam, pp. 314 - 320

148

3 (B -0 j)‹),+})l*c),} 1. |-+"ˆ'#E)‡²ÙÓ5¡6‰=$Ó4"[E)2|Ó34 328. 2. |3>‡ñÙÓ<4/, IV, tr. 9 - 10. 3. |3>‡ñÙÓ<=$Q H$ 6ENam, tr. 102 - 104. 4. |3>‡ñÙÓ*‰=$A$YO2$ÓÁ ()Ó34 - 32. 5. |3>‡¥ÙÓ¢9 YO2$EO‰=$A$$M$‰?  H$, NXB Y ()Ó34- 44. 6. |3>‡ÙÓˆ;H$ F@E@YO2$?ÓÁ ()Ó34¥113, 132 - 157. 7. U0×"  J  '"  Duyên (2009), " 6" )7U š2& ) > B6" "'" propranolo1 3–) #™" %‰& #2",   M  ½ ‰=$ A$Ó 34" Y () [E)2| 8. ÷  J U0«" '" ‡ÙÓ  6" )7U š<" ƒ –ƒ )? 3 <" 3X"  3 F- )9'')0)1&B4Ó¢¡6 H ‰=$½?A$334"[E)2 | 9. — Y- J" U<Ó¹6&2"W" ‡ñÙÓ 6")7Uš2&) >B)SU "©')0)1&B43–)#™"%‰&#2ÓT?$ <=$A$3€ž3G+\€ - 29. 10. — Y- J" U<Ó+ J UË", Võ Xuân Minh (2008), "Nghiên )7Uš2&) >B6""'"')0)1&B43–)#™"%‰&#2Ó"?$ <=$A$3€]3G+ 23 - 28. 11. — Y-ÁU/"H>3‡ñÙÓ" 6")7Uš2&) >B2•" % ?#™"B6""'" •'1šU3'-&1 3–) #™" %‰& #2",   M  ½ ‰=$ A$Ó 34" Y () [E)2| 12. — ±"  J H"  ‡ÙÓ  Û •"  % ? #™" in vivo - ƒ }" ƒ –ƒ .–"  –) F31E"3 U;).X) 3 A)Ó"?$ <=$A$33G+Š - 6.

149

j)‹),+})l*cAnh 13. Arnal J., Gonzalez-Alvarez I., et al. (2008), "Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Aciclovir", J. Pharm. Sci., 97, 12, pp. 5061 - 5073. 14. Artursson P., Palm K., et al. (2001), "Caco-2 monolayers in experimental and theoretical prediction of drug transport", Adv. Drug Del. Rev., 46, pp. 27 – 43. 15. Asean guideline on stability study of drug product (2005). 16. Asean guidelines for the conduct of bioavailability and bioequivalence studies (2009). 17. ASEAN guidelines for Validation of Analytical Procedures (2009). 18. Attia I.A., El-Gizawy S.A., et al. (2007), "Influence of a niosomal formulation on the oral bioavailability of acyclovir in rabbits", AAPS PharmSciTech, 8, 4, p. E106. 19. Augsburger L.L. , et al. (1997), Pharmaceutical granulation technology, Marcel Dekker Inc., pp. 7 - 23, 59 - 73. 20. Aulton M.E. (2002), Pharmaceutics - the science of dosage form design, Churchill Livingstone, pp. 289 - 305, 365 - 378. 21. Aulton M.E. (1998), Pharmaceutics-the science of dosage form design, Churchill Livingstone, pp. 131 - 189. 22. Bahrami G.H., S.H Mirzaeei S. H., et al. (2005), "Determination of acyclovir in human serum by high-performance liquid chromatography using liquid–liquid extraction and its application in pharmacokinetic studies", J. Chromatogr. B, 816, pp. 327 – 331. 23. Balimane P.V., Han Y.H., et al. (2006), "Current industrial practices of assessing permeability and p-glycoprotein interaction", AAPS J, 8(1), pp. E1 - 13. 24. Chan L.W., Tang E.S.K., et al. (2006), "Comparative study of the fluid dynamic of bottom spray fluid bed coaters ", AAPS PharmSciTech, 7, 2, pp. E1 - E9.

150

25. Chavanpatil M.D., Vavia P.R. (2004), "The influence of absorption enhancers on nasal absorption of acyclovir", Eur. J. Pharm. Biopharm., 57, 3, pp. 483 - 487. 26. Cheu S.J., Chen R.R., et al. (2001), "In vitro modified release of acyclovir from ethyl cellulose microspheres", J. Microencap., 18, 5, pp. 559 - 565. 27. Cortesi R., Esposito E. (2008), "Acyclovir delivery systems", Expert Opin. Drug Del., 5, 11, pp. 1217 - 1230. 28. Corti G., Maestrelli F., et al. (2006), "Development and evaluation of an in vitro method for prediction of human drug absorption I. Assessment of artificial membrane composition", Eur. J. Pharm. Sci., 27, 4, pp. 346 - 353. 29. Corti G., Maestrelli F., et al. (2006), "Development and evaluation of an in vitro method for prediction of human drug absorption II. Demonstration of the method suitability", Eur. J. Pharm. Sci., 27, 4, pp. 354 - 362. 30. Degim T., Eglen B., et al. (2006), "A sustained release dosage form of acyclovir for buccal application: An experimental study in dogs", J. Drug Target., 14, 1, pp. 35 - 44. 31. Dhaliwal S., Jain S., et al. (2008), "Mucoadhesive microspheres for gastroretentive delivery of acyclovir: In vitro and in vivo evaluation", AAPS J., 10, 2, pp. 322 - 330. 32. FDA - CDER - CMV (2001), "Guidance for industry: Bioanalytical method validation". 33. FDA - CDER (2003), Guidance for industry: Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products-general considerations. 34. FDA - CVM (2008), Guidance for industry: Drug stability guidelines. 35. FDA – CDER (1997), Extended release oral dosage forms: Development, evaluation and application of in vitro / in vivo correlations, guidence for industry. 36. FDA (2002), Cod of federal regulator – title 21, part 320: Bioavailability and bioequivalence requirements.

151

37. Fuertes I., Miranda A., et al. (2006), "Estimation of the percolation thresholds in acyclovir hydrophilic matrix tablets", Eur. J. Pharm. Biopharm., 64, 3, pp. 336 - 342. 38. Ganapathy M.E., Huang W., et al. (1998), "Valacyclovir: A substrate for the intestinal and renal peptide transporters PEPT1 and PEPT2", Biochem. Biophys. Res. Commun., 246, 2, pp. 470 - 475. 39. Garg R., Gupta G.D. (2009), "Preparation and evaluation of gastroretentive floating tablets of acyclovir", Curr. Drug Del., 6, 5, pp. 437 - 443. 40. Ghosh P.K., Majithiya R.J., et al. (2006), "Design and development of microemulsion drug delivery system of acyclovir for improvement of oral bioavailability", AAPS PharmSciTech, 7, 3, pp. E1 - E6 41. Giammona G., Puglisi G., et al. (1995), "Chemical stability and bioavailability of acyclovir coupled to , E-poly(N-2-hydroxyethyl)-DLaspartamide", J. Control. Rel., pp. 261 - 267. 42. Graham C., John H., et al. (1995), Pharmaceutical coating technology, Taylor & Francis, United Kingdom, pp. 65 - 117, 327 - 405. 43. Granero G.E., Amidon G.L. (2006), "Stability of valacyclovir: Implications for its oral bioavailability", Int. J. Pharm., 317. 1, pp. 14 - 18. 44. Groning R., Berntgen M., et al. (1998), "Acyclovir serum concentrations following peroral administration of magnetic depot tablets and the influence of extracorporal magnets to control gastrointestinal transit", Eur. J. Pharm. Biopharm., 46, 3, pp. 285 - 291. 45. Han H.K., Oh D.M., et al. (1998), "Cellular uptake mechanism of amino acid ester prodrugs in Caco-2/hPEPT1 cells overexpressing a human peptide transporter", Pharm. Res., 15, 9, pp. 1382 - 1386. 46. Hauschke D., Steinijans V., et al. (2007), Bioequivalence studies in drug development methods and applications, John Wiley & Sons, Ltd., pp. 1 - 156. 47. ICH Topic Q 1 A (R2) Stability Testing of new Drug Substances and Products (2003), Stability testing of new drug substances and products

152

48. Jain S.K., Gupta Y., et al. (2008), "Enhanced transdermal delivery of acyclovir sodium via elastic liposomes", Drug Deliv., 15, 3, pp. 141 - 147. 49. Jankowski A., Jankowska A.L., et al. (1998), "Determination and pharmacokinetics of acyclovir after ingestion of suspension form", J. Pharm. Biomed. Anal., 18, 1-2, pp. 249 - 254. 50. Katragadda S., Jain R., et al. (2008), "Pharmacokinetics of amino acid ester prodrugs of acyclovir after oral administration: Interaction with the transporters on Caco-2 cells", Int. J. Pharm., 362, 1-2, pp. 93 - 101. 51. Kerns E.H., Di L., et al. (2004), "Combined application of parallel artificial membrane permeability assays in drug discovery", J. Pharm. Sci., 93, pp. 1440 - 1453. 52. Leflore S., Anderson P.L., et al. (2000), "A risk-benefit evaluation of aciclovir for the treatment and prophylaxis of herpes simplex virus infections", Drug Saf., 23, 2, pp. 131 - 142. 53. Luengo J., Aranguiz T., et al. (2002), "Preliminary pharmacokinetic study of different preparations of acyclovir with beta-cyclodextrin", J. Pharm. Sci., 91, 12, pp. 2593 - 2598. 54. Majumdar S., Duvvuri S., et al. (2004), "Bioreversion and oral bioavailability of the L-valine dipeptide ester prodrug of acyclovir, valvalacyclovir, in sprague-dawley rats", Clin. Res. Reg. Affairs, 21, pp. 67 - 79. 55. Merzlikine A., Rotter C., et al. (2009), "Effect of chitosan glutamate, carbomer 974p, and EDTA on the in vitro Caco-2 permeability and oral pharmacokinetic profile of acyclovir in rats", Drug Dev. Ind. Pharm., 35, 9, pp. 1082 - 1091. 56. Palmberger T.F., Hombach J., et al. (2008), "Thiolated chitosan: Development and in vitro evaluation of an oral delivery system for acyclovir", Int. J. Pharm., 348, 1-2, pp. 54 - 60. 57. Parikh D.M., et al. (2010), Handbook of pharmaceutical granulation technology, Informa Healthcare, pp. 183 - 203.

153

58. Park G.B., Shao Z., et al. (1992), "Acyclovir permeation enhancement across intestinal and nasal mucosae by bile salt-acylcarnitine mixed micelles", Pharm. Res., 9, 10, pp. 1262 - 1267. 59. Patel D., Sawant K.K. (2007), "Oral bioavailability enhancement of acyclovir by self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS)", Drug Dev. Ind. Pharm., 33, 12, pp. 1318 - 1326. 60. Perrie Y., Rades T. (2010), Pharmaceutics: Drug delivery and targeting, Pharmaceutical Press, pp. 85 - 116. 61. Rege B.D., Kao J.P., et al. (2002), "Effects of nonionic surfactants on membrane transporters in Caco-2 cell monolayers", Eur. J. Pharm. Sci., 16, 4-5, pp. 237 - 246. 62. Rokhade A.P., Patil S.A., et al. (2007), "Synthesis and characterization of semi-interpenetrating polymer network microspheres of acrylamide grafted dextran and chitosan for controlled release of acyclovir", Carbohydrate Polymers, pp. 605 - 613. 63. Rowe R.C., Sheskey P.J., et al. (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press,pp. 225 - 226, 262 - 267, 549 - 553, 756 - 757. 64. Salama N.N., Scott K.R., et al. (2004), "Dm27, an enaminone, modifies the in vitro transport of antiviral therapeutic agents", Biopharm. Drug Dispos., 25, 5, pp. 227 - 236. 65. Sarpietro M.G., Micieli D., et al. (2009), "Conjugation of squalene to acyclovir improves the affinity for biomembrane models", Int. J. Pharm., 382, 1-2, pp. 73 - 79. 66. Shah P., Jogani V., et al. (2008), "In vitro assessment of acyclovir permeation across cell monolayers in the presence of absorption enhancers", Drug Dev. Ind. Pharm., 34, 3, pp. 279 - 288. 67. Sharma P., Varma M.V., et al. (2005), "Absorption enhancement, mechanistic and toxicity studies of medium chain fatty acids, cyclodextrins and bile salts as peroral absorption enhancers", Farmaco, 60, 11-12, pp. 884 - 893.

154

68. Swarbrick J., Boylan J.C. (2002), Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker. Inc, pp. 1 - 22. 69. Sweetman S. C., et al. (2009), Martindale 36, Pharmaceutical Press, pp. 862 - 864, 911. 70. Talluri R.S., Gaudana R., et al. (2009), "Disposition kinetics of a dipeptide ester prodrug of acyclovir and its metabolites following intravenous and oral administrations in rat", Clin. Res. Reg. Affairs, pp. 65 – 72. 71. Talluri R.S., Samanta S.K., et al. (2008), "Synthesis, metabolism and cellular permeability of enzymatically stable dipeptide prodrugs of acyclovir", Int. J. Pharm., 361, 1-2, pp. 118 - 124. 72. Tao Y., Lu Y., et al. (2009), "Development of mucoadhesive microspheres of acyclovir with enhanced bioavailability", Int. J. Pharm., 378, 1-2, pp. 30 - 36. 73. Tu J., Wang L., et al. (2001), "Formulation and pharmacokinetic studies of acyclovir controlled-release capsules", Drug Dev. Ind. Pharm., 27, 7, pp. 687 - 692. 74. USP 32 (2009), pp. 263 - 271, 552 - 563, 1428. 75. Varma M.V., Ashokraj Y., et al. (2003), "P-glycoprotein inhibitors and their screening: A perspective from bioavailability enhancement", Pharmacol. Res., 48, 4, pp. 347 - 359. 76. Welling Peter G., et al. (1991), Pharmaceutical bioequivalance, Marcel Dekker, Inc., pp. 1 - 34, 167 - 169, 223 - 267, 347 - 381. 77. Whitehead K., Mitragotri S. (2008), "Mechanistic analysis of chemical permeation enhancers for oral drug delivery", Pharm. Res., 25, 6, pp. 1412 - 1419. 78. WHO (2006), Stability testing of active substances and pharmaceutical products. 79. WHO Prequalification of Medicines Programme (Guidance document September 2009), Recommended comparator products: Medicines for HIV/AIDS and related diseases.

155

80. WHO Prequalification of Medicines Programme (Guidance Document June 2009), Recommended comparator products: Influenza-specific antiviral medicines. 81. WHO Prequalification of Medicines Programme (Guidance Document 31 March 2010), Recommended comparator products: Anti-tuberculosis medicines. 82. WHO Prequalification of Medicines Programme (Guidance Document 22 June 2009), Recommended comparator products: Anti-malarial medicines. 83. WHO Prequalification of Medicines Programme (Guidance Document 8 January 2010), Recommended comparator products: Reproductive health medicines. 84. Yamashita S., Furubayashi T., et al. (2000), "Optimized conditions for prediction of intestinal drug permeability using Caco-2 cells", Eur. J. Pharm. Sci., 10, pp. 195–204. 85. Yuwono M., Indrayanto G. (2005 ), "Validation of chromatographic methods of analysis", Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, 32, pp. 243 - 260. 86. Zacchigna M., Di Luca G., et al. (2002), "Syntheses, chemical and enzymatic stability of new poly(ethylene glycol)-acyclovir prodrugs", Farmaco, 57, 3, pp. 207 - 214. 87. Zhang H., Yao M., et al. (2003), "Commonly used surfactant, Tween 80, improves absorption of p-glycoprotein substrate, digoxin, in rats", Arch. Pharm. Res., 26, pp. 768 - 772. 88. Zhu C., Jiang L., et al. (2002), "A comparative study of artificial membrane permeability assay for high throughput profiling of drug absorption potential", Eur. J. Med. Chem., 37, 5, pp. 399 - 407.

156

# 22 —³¹³EZ =0 ;&cGPKD —³¹³; Õ/Ó —³¹³. (\BE-0 ;> B - 2; NANG ACV 200 mg GPKD TRÊN CHÓ

# 22

EZ =0 ;&cGPKD  / " 5 _(  # Õ( 1. d*}$j*$—$¬&¦viên nang ACV 200 mg TDKD 2. ¡*c}$fem'*$&fe¦  …  07 5R&O   xy¤¤%9Z9 STT

d**c+§d*‹),+

B$)‹‚•*c

B$)‹‚•*c ‹¡

1 viên (mg)

4000 viên nang (g)

+"3 7)3Y& Y3 1.

Aciclovir

200

800

2.

Comprecel PH101

50

200

3.

Polyvinyl alcol

10

40

4.

Polyvinyl pyrolidon K30

5

20

5.

Tween 80

7,5

30

6.

N!c 3" % >3

0,1ml

400 ml

9

36

0,3 ml

1200 ml

+"3 7)#J) š'&1ˆ3 7.

Polyvinyl alcol

8.

þ3 '"&1£B.

+"3 7)#J) š'& —’[ 9.

Ethyl cellulose 10cp

13,5

54,0

10.

Triethyl citrat

3,5

14,0

11.

Polyvinyl pyrolidon K30

1,9

7,6

12.

Magnesi stearat

1,4

5,6

13.

þ3 '"&1ñ£B.

0,45 ml

1800 ml

14.

HŽ"'")7"•;

1

4000

3. ®*$e$Ž}}$j*$—$¬&¦H6""'"•;Ó3 /"-2U34"Ó"ƒ-2U.ŽÓš6" 34&") 7')–) Y3-2U34"Ó% +"-± 4. ‡m«*cm…+q$)‹‚•*c¦r Ó£•&B!% ;1E"34U"š5"  Y334&""'" 5. '*$}®*$¦— ?3 ^ <"ƒ ‰ƒ3 Û.J" 3X" )9'aciclovir. 6. '*$‹‚•*c¦2-1E"aciclovir 34&"B6"ƒ ?.Y33Dñ- £•&B! hàm 1E" 346"" Ú"Ó3X" 3 ž&% ;1E"34U"š5" B6" 7. ‡ $؈ }ˆ*¦ | Ñ' 3'" )9' aciclovir ¢ 3D" -;) 3  '" •& B! 2- 1E" 346"" Ú"ƒ ?.Y306U)SU•'U $™)c)ˆ*

)µ)$%*$؈}ˆ*‰½Œ



10 – 25

²

40 – 60

¥

t 80

8. %*sŸ*c¦24 tháng 9. ¡*c st*c¦ «U 34J " ×- B4U• ž4ƒž• 30ƒ  B2 30ƒ  ¢ #'Ó "6- -Y)Ó 3 S"%" Ó•" #™)Ó"Ú&Ó3 Uû.@UB2" ×-ž4ƒž•ò&•3ž4)Fƒ3X" ¢-3Ó ƒ ©, 3 S"%" . 10. )…+sŸ*c¦N201S"Ó-÷1S"B6"‡"•U0?--×"#J) )ˆ3 ^ U;"B6"”1S"Ù 11. $*ce$¼m'*$<}$­*}¯£*c¦ -

 ;") Ì.J" ) &" Þ"š<" " /"-$")?-B!3 U;).

-

 @"34("B!š<" " /"•U03 @"Óƒ ™"Þ)ˆ3 'B2) &)&"šœ.

12. Trình bày: ˆ"34&"1(PE 30 viên. 13. =rk˜+r*¦^"}% +-–3Ó34–" –" •–" 14. Nhãn: œ"U) >

 /" 5 _(:;# 23 Aciclovir

Y336U) U„"[E).^"†¥

Comprecel PH 101

Y336U) U„"[E).^"W" 

Polyvinyl pyrolidon K30 (PVP)

Y336U) U„"[E).^" /UÂU

Polyvinyl alcol (PVA)

Y336U) U„"[E).^"W" 

Tween 80

Yt tiêu chu„"[E).^n Anh 2005

Ethyl cellulose 10cp (EC)

Y336U) U„"[E).^"W" 

Triethyl citrat (TEC)

Y336U) U„"[E).^"†¥

Magnesi stearat

Y336U) U„"[E).^" /UÂU

!)3" % >3

Y336U) U„"[H¬H

Ethanol

Y336U) U„"[H¬H

HŽ"'"•;

Y3

 /" = 1. |4/0ƒ /"3X) %X) 3 !) Y34U"·U;)– 1000 Pm 2. /"%†3 U@3'43&4U• 3. 9•F0¬[þÅ 4. –0š'&3S"•+¬-GLATT 5. /",–).J" .|„-" '" WÅ ŬW 6.  >3šJ" 2&34|"•-'þÅØþ’W 7.  >3šJ34|"š|3% +1@ƒƒ }"þÅØþ’W 8.

–0,–3 Y31)þÅØþ’W

9.  >3šJ.ˆ""'"3 9)+" 10. –0% F03D’%'® ؞4%žÓ7)  /"/ a 0 =0  }.{U345" š2&) >B6""'"WH-[’[¢U-+² B6".E)-+3?34&" 5" —¹

ACV và Comprecel PH 101

 «"Ó4/0Ó)/"

PVP, PVA, Tween 80, "!)

4|"š|3%‰ƒ

Hòa tan

Y&% ;„Á–3 Y3 F0 Û' Y3 F0 ’^-34'.|„-

PVA, ethanol 70% Hòa tan

Rây ) (" Y3 Bao lót

EC, TEC, magnesi stearat, ethanol 96% Phân tán

’^-" <-š–" 3 2" ƒ „'&%^-•&–3 —[

Lactose, Comprecel —Ó—H—Ó"!)

F0

Y334}

4|" Y3% +

’^-" <-š–" 3 2" ƒ „’^-34'.|.{" " F3

HŽ"'"

ˆ""'" ˆ"ˆ

’^-" <- 3 2" ƒ „-

*p

…Kb;W6,& $p

07 5R&O   xy¤¤%¡…Z9

 /"(Y-EZ =0  1. )ˆ)mk%* ¦=jke$l$%}aciclovir. -  «"B24/0)–)"U06"13 šJ " 2& 34|" 1@ƒ ƒ }" þÅØþ’W"B!.SU-–0’W¹Øþ’WÓ34|"B!3;).|BÑ"”ƒ œ3‡3;).| )9'.SU máy KALWEKA), trong 15 phút. -  U0^"3&2"š|% ;š|3%‰ƒ•'"-–0" 2&34|"•-'þÅØþ’W" B! .SU -–0 ’W¹Øþ’W «U ) Ì"  3;) .| -–0  BÑ"”ƒ œ3 ‡3;) .| )9' .SU-–0’W¹Øþ’WÙ) &-–0) Y0ƒ œ3•'U.ˆ3 6-3–#E)#X" –#E) #X" .E)ƒ ; Eƒ1S"B!3 ^3X) .«U" 'UÓ-÷1S")–) " 'Uƒ œ34!) -÷1S"ƒ ; Eƒ3–#E)#X" Ó"D"-–0.^.?&B2%^-34'% ;š|3) &% Ž #X" B2&)–" .?&B2)–)ˆ))9'-–0'U% ƒ ; Eƒ >33&2"š|1E"3– #E)#X" Ó3>ƒ3™)B@" 2" 3 >3šJ" 2&„-3 6-ƒ œ3"Þ' -  U0^"% ;„-•'"3 >3 šJ,–3 Y3 1) þÅØþ’WÓ,–3U'4/0--Ó 3;).|BÑ"”ƒ œ3‡3;).|)9'.SU-–0’W¹Øþ’WÙ - ?" Y34'% '0Ó) &B2&39•F03ã" Ó•F0•ž¢" <3.|-55oC, trong 15 phút. - Û' Y3U'4/0-- & Y3B2&% '0Ó3>ƒ3™)•F0¢" <3.|-55oC 34&"²Ó%^-34' 2-„-.Y3- 4%. - R/01F0 Y3)ˆ%X) 3 !)Ó- 1 mm. - Å6" Y3 34} 12- &2" 3&2" 3}" 3A "  346"Ó 3 '0 aciclovir šË" lactose.

- Bao lót: Y3WH.E)š'&šË"#U"#J) —HW£34&"ž3 '"&1£ šË"3 >3šJ š'&3S"•+B!)–)3 +"•;" 34&"š?"—¹Sau khi phun >3#J) š'&ÓÞ"U06")–)3 +"•;3>ƒ3™)) &-–0 &Y3.|"ƒ œ3"Þ' 4{1F0 Y34'Y3•'U% š'&.E)4/01F0 Y3)ˆ%X) 3 !)Ó- 1 mm. - ¹F0-$U%^-" <-š–"3 2" ƒ „-%^-" <-)–)) Ì36UB«.| „-Ó% ;1E"46"š^U%>"Ó.|34}") ?0Ó 2-1E"Óƒ /"š;%X) 3 !) Y3  … -/+~ ,C + &0   xy0z  &5 0 ng sôi $¡*cp

)o}¯'

 <3.|% XB2&‡oC)

60 ± 5

 <3.|% X4'‡oC)

50 ± 5

|-¢)Û'3 +"% X

Nghiêng 45o

;).|ƒ U"#J) ‡-1”ƒ œ3Ù

4

¼ƒ•UF3% Xƒ U"‡š'4Ù

1,5

"%X" Bу U"‡--Ù

1,2

’ &?")–) Þ')–)1S"4I‡/0Ù

30

 '"4I‡/0Ù

0,5

")ˆ)mk%*¦=jke$l$%}aciclovir GPKD. -  U„" šJ #J)  š'& /- B2 &2 3'" &2" 3&2" þ 34&" -|3 1E" ž3 '"&1ñ£ 6-) F3 &–#ï&þB2—H—B2&#U"#J) þ‡'Ù «" %† ) F3 ) ;"g dính magnesi stearat, rây qua rây 125 Pm, thêm ethanol vào " «"%†Ó%‰&#S"B2&);)) 7'#J) ‡'Ù’ UF0346"-–0% UF03D% &?" ¹()U'4/0P-3 U.E) ÷"#J) š'&.{"" F3 6-ž3 '"&1ñ£ BD'.93 ^3X) [J) š'&.E)% UF034|"16" 3™)34&"•U;3U–345" š'& - Y3WH.E)š'& —’[3 2" -ï.«U" 'UšË"3 >3šJš'&3S" •+B!)–)3 +"•;%†3 U@3" š?"—¹Ó46".|" 6")Û'3 +"% X12 60oÓ3;).|ƒ U"#J) -1”ƒ œ3'U% ƒ U" >3#J) š'&Ó) &-–0 &Y3.|" B!)–)3 +"•;.E)Þ"U06"34&"ƒ œ34{1F0 Y34'•F0¢o C trong B2"20¢" <3.|ƒ Ñ".^©".J" -2"

- ¹F0-$U%^-" <-š–"3 2" ƒ „-%^-" <-)–)) Ì36UB«.| „-Ó% ;1E"46"š^U%>"Ó.|34}") ?0Ó 2-1E"Óƒ /"š;%X) 3 !) Y3B2.| Ñ'3'" @")ˆ)mk%*@¦=jke$l„)d**ˆ*caciclovir GPKD. - " )7 B2& %>3 U? %^- " <- 2- 1E" [ 34&" Y3Ó % ; 1E" 46"š^U%>")9' Y3š'&Ó3X" 1E" Y33}"7"B! 2-1E"aciclovir 34&"-|3"'"12- : ¹E" Y3WH) &²B6" : m   =

80000 (g) C

4&".ˆ12 2-1E"aciclovir 34&" Y3‡£Ù X" 1E" Y334}3 ž&)+"3 7) m   = V 

m    . d   d  

4&".ˆ -% ;1E" H3 ^3X) d BK % ;1E"46"š^U%>" - 4|" Y3 % +  4|" Y3 aciclovir —’[ B! Y3 34} 3 ž& )+" 3 7) .Ú 3X" 3&–"Ó) &B2&-–034|");-% +Ó34|"B!3;).|BÑ"”ƒ œ3‡3;).|)9' .SU -–0 ’W¹Øþ’WÙÓ 34&"  ƒ œ3 ¹F0 -$U %^- 34' .| .{" .«U 2- 1E" Y3 - Y3 WH —’[ .E) .ˆ" B2& "'" )7" •;  B! 2- 1E" WH 34&"-÷B6""'"12-šË"3 >3šJ.ˆ"3 ^3X)  ß")ˆ)mk%*ß" š*ccš)" - ˆ"1(—þB6"”1(Ó.@0"ƒ kín, dán nhãn. - ’^-" <-3 2" ƒ „-

 /"# /# #B_(0<B_( 3(  …"Z&4%- B+&4%  &% )ˆ)mk%*gjke$l U06"ƒ ™1
‡)s+*cq)&}¯ˆ J" 3X" J" 1E"  Û3" % >3 Xay, rây, cân "U06" ƒ ™ ’X) 3 !)4/0 13šJ –3 Y3  +"•;)9'3 >3šJ F0 Y3  <3 .| B2 3  '" •F0Ó 2-„-)9' Y3 Å/0ƒ /".&Y" ’X) 3 !) Y3 — '#J) š'&1ˆ3 Qui trình Bao lót  +"•; )9'3 >3šJ ’^- " <- š–" 3 2"  - ’ ;1E"46"’ ƒ „- Y3WH - |34}") ?0 - 2-„- 2-1E" - ’X) 3 !) Y3 — '#J) š'& —’[ Qui trình Bao GPKD  +"•;)9'3 >3šJ ’^- " <- š–" 3 2"  - ’ ;1E"riêng BK ƒ „- Y3WH —’[ - |34}") ?0 - 2-„- ’X) 3 !) Y3 - 2-1E" - | Ñ'3'" 4|" Y3% + {".«U 2-1E" ˆ""'" ’ ;1E" |.{".«U’¹ ˆ"ˆ ;1E"B6"34&"1(  Ú"Ó |ƒ ’^-" <-3 2" ƒ „TCCS

:d+e¹+  ž& 36U ) U„" ¢ ) }"¬¬ œ"

Y3 œ" œ" œ" œ" |„-– 4 % 0,5 – 1,0 mm œ" œ" Y3

œ" œ" Y3

Y3  ž&3X" 3&–"3 A)3> r 7,5% œ" Y3

 /"# Õ(<# # Õ( - Y3WH% +".Y3)ˆ3 ^3 U {.^,Û1‚ - Y3WH[’[% +".Y3Ó4}BÚÓš„"ƒ ? 90  /" a/(3ð  1.

[H¬H

2.

BP 2005

3.

PhEur. 2000

4.

USP 28.

5.

–) {•}B2"|Ukhác có liên quan.

 /O"=8EZ 5O,;3 OM 0'\_^_ ŧ ¬µ[§Ê ͬ

# 22

; Õ/Ó (D´}$rkŒ

VIÊN NANG ACICLOVIR 200 mg TDKD

  

¦ ˆ 
E+§l}m'*$gˆ*$j*$p¦"""""""""""""""""""*cj§""""""""""}$o*c"""""""*¿&""""""""

1 - :;ðBñ  " "¡*c}$fem)…+e$l¦$k „)d*" Aciclovir

'34--1'-

200 mg

–#E)

BD'.9

1 viên

(Comprecel PH 101, polyvinyl pyrolidon K30, polyvinyl alcol, Tween 80, ethyl cellulose 10cp, triethyl citrat, m'"ž• •3ž'4'3Ó ¹')3&•žÓ "!) 3"  % >3Óž3 '"&1) 1.")d+e$+¬**c+§d*—$t‹),+ Aciclovir

Y336U) U„"[E).^"†¥

Comprecel PH 101

Y336U) U„"[E).^"W" 2005

Polyvinyl pyrolidon K30 Y336U) U„"[E).^" /UÂU Polyvinyl alcol

Y336U) U„"[E).^"W" 

Tween 80

Y336U) U„"[E).^"W" 

Ethyl cellulose 10cp

Y336U) U„"[E).^"W" 

Triethyl citrat

Y336U) U„"[E).^"†¥

Magnesi stearat

Y336U) U„"[E).^" /UÂU

Lactose

Y336U) U„"[E).^"W" 

!)3" % >3

Y336U) U„"[H¬H

Ethanol

Y336U) U„"[H¬H

HŽ"'"•;

Y3

"@"$Ž}‹‚•*c}$j*$—$¬& "

  ‡ Viên "'")7"•;Ó-|3.SU-2U.ŽÓ-|3.SU-2U34"Ó š6"34&") 7' Y3" Ž-2U34"Ó% +"-± "

 

‡  >ƒ „-ƒ ?)ˆƒ ?"7".J" 3X" )9'aciclovir. "";W ;J,+ /&': ‡ ’ ;1E"34U"š5" r 7,5 % "< ž  ‡ — S"34-aciclovir (C 8 H 11 N 5 O 3 Ù Ñ'3'"•&B!1E" 346"" Ú" 'U– 25 % 'U²²– 60 % 'U¥’ +"#!¥£ 1.3.5. Guanin: % +".E)U–Ó£ "A)  &O 6, ‡ % +".E)U–Ó£.;B!-÷3Yƒ 1.3.7. 

 ': ‡  > ƒ „- ƒ ? ) 7' 3D  ñÓ .>" Ó £ Aciclovir (C 8 H 11 N 5 O 3 Ù•&B!1E" 346"" Ú" 2 - # /# # ö

" "®*$e$Ž} Ë")?-U'"Ó) >ƒ „-ƒ ?.Y3)–)06U)SU.Ú"6U "" '*$}®*$¦ - | Fƒ 3 ™ ‡— ™ 1™) ²ÙÓ 34&" % &?" š!) •ˆ"  3!i 350 nm, #U"#J) 3 Û) U„"šJ34&"ƒ S".J" 1E") &-|3)A).Y Fƒ3 ™¢ "-B2-|3B'¢% &?"²"- - )%‚1!ƒ-Ž"46"•)%‚.{)9'-™)3 Û.;B! U'""ÓB>3) X"  )9'#U"#J) ‡Ùƒ ?3}"7"B!B>3)9'#U"#J) ‡ÙB«-2U•)B2–34JÅä "@" ‡m«*cm…+q$)‹‚•*c¦  Û3 ž&[H¬H- — ™1™) "ß" ‡$؈}ˆ*¦ < ,/ L :

!))F3 <  L‡ -  >3šJ

)–" % UF0Ó);)

- +34"

"!))F3 900 ml

- ;).|U'0

100 vòng/ phút.

-  <3.|

37 r 0,5 0C.

[U" #J)  3 Û  & B2& -÷ );) 3 Û ñ -1 -+ 34" Ñ' 3'"Ó .«U ) Ì" 3 >3šJ.^" <3.|-+34"3 Û.Y3.E)r 0,5 0 &B2&-÷ );)-|3B6""'">" 2" 3 Û¢3;).|U.J" 'U)–)% &?"3 '" ) X" ,–)ü² B2¥Ó1F0) X" ,–)-1-+34" Ñ'3'") &B2& š5" .J" -7)-1 6-"!))F3 BD'.9.>"BY) ¹).«U¹() & -@3 .| U'" )9' #U" #J)  3 Û ¢ š!) •ˆ"  "- 34&" )UBž3 3 Y) '" #20)-Ó-$U34"12"!))F3 2.4.3. Tính toán: ¹E"‡%) Aciclovir Ñ'3'"•&B!1E"Aciclovir ghi trên nhãn .E) 3X" 3 ž&)+"3 7)•'U

D T u 11250 560 u 0,2 "G2 ¡¾ D T .| Fƒ3 ™)9'#U"#J) 3 Û .| Fƒ3 ™)9'#U"#J) '))1&B4)ˆ"{".|£‡%1”33Ù.&34&" )UBž3)ˆ.|#20)- Ó12 2-1E"‡ÙAciclovir ghi trên nhãn )9'B6" Ê<  ‰D$  $ 66 ƒ$ ©YD+ 2.5. Guanin:  Û3 ž&[H¬H- — ™1™)² ? ,/ L  ž&[H¬H - Propan-1-ol (TT) - [U"#J) '-&"')Ó‡Ù - [U"#J) '-&"•U1ä'3 5 % (TT) - [U"#J) "'34 0#4&,0#Ó‡Ù

- Cellulose F 254 . ?  L‡ x ?"-Ž"ž11U1&•ž 254 x < #U" -+ % ' 34^" —4&ƒ'"-1-&1  [U" #J)  '-&"') Ó   [U" #J) '-&"•U1ä'3£‡Ù x –)#U"#J) ) F-•)%‚ + [U" #J)  ‡Ù /" -|3 1E" š|3 B6" 3}" 7" B! % &?" Ó  ')01&B4 B2& š5"  .J"  -7)  -1Ó 3 6- B!  -1 #U" #J)  "'34 0#4&,0#ÓÓ1)34&"ƒ œ3 6-#U"#J) "'34 0#4&,0#Ó  ) & BD' .9  -1 ¹0 3/- #J)  34&" ¢ 346" B! 3;) .| 1000 vòng/ phút, trong 5 phút. + [U"#J) ‡Ù— '1&Ú"-1#U"#J) ‡Ù3!BD'.9-1šË"#U" #J) "'34 0#4&,0#Ó + [U"#J) ‡ÙÑ'3'"Ó-'))1&B4‡) F3.;) >UÙ34&"#U"#J)  "'34 0#4&,0#Ó.^.E)BD'.9-1 + [U"#J) ‡²ÙÑ'3'"Ó-U'""‡) F3.;) >UÙ34&"#U"#J)  "'34 0#4&,0#Ó.^.E)BD'.9-1 Ê<  ‰D$  $ 66 ƒ$ ©YD+ x >" 2"  F-46"š<316"š?"-Ž"P1-÷#U"#J) Ó.^% +B>3 ) F- Ô3 š?" -Ž" 34&" š5" •) %‚ .Ú .E) šÚ& Ñ' ƒ ' .|" 4^" % '•)%‚% &?")-¹F0š?"-Ž"4'Ó.^% +"&2% +"% X’^- 34'#!."3Û"&Y¢²"- ’>31U@"F3%GB>3ƒ ™"2&3}"7"B!U'""346"•).{)9'#U" #J) ‡Ù% +".E).@- }"B>3) X" )9'#U"#J) ‡²Ù 2.6. T%—e$Ž}‹)d*˜+ˆ*¦  Û3 ž&[H¬H- — ™1™)² A ,/ L  ž&[H¬H - [U"#J) '-&"')Ó‡Ù - Methanol (TT) - Dicloromethan (TT) - Dimethyl sulfoxid (TT) - Silicagel GF 254 .

A  L‡ x ?"-Ž"1)'ž1 254 x < #U" -+ % ' 34^" [U" #J)  '-&"') Ó   ž3 '"&1 Dicloromethan (2 : 20 : 80). x –)#U"#J) ) F-•)%‚ + [U"#J) ‡Ù¹)-|31E"š|3B6"3}"7"B!Ó')01&B4B! -1#-ž3 01•U1ä&,#34&"ƒ œ3¹() + [U"#J) ‡Ù— '1&Ú"Ó-1#U"#J) ‡Ù3!BD'.9Ó-1šË" dimethyl sulfoxid. Ê<  ‰D$  $ 66 ƒ$ ©YD+ x >" 2"   F- 46" š<3 16" š?" -Ž"  P1 -÷ #U"#J) Ó .^ % + B>3 ) F- Ô3 š?" -Ž" 34&" š5"  •) %‚ .Ú .E) šÚ& Ñ' ƒ ' .|" 4^" % ' •) %‚  % &?"  )- ¹F0 š?" -Ž" 4'Ó .^ % + "&2 % +" % X ’^-34'#!."3Û"&Y¢²"- ’>3 1U@"  F3 %G B>3 ƒ ™ "2& )ˆ Åä 1!" }" B>3 ) X"  346" •) .{ )9' #U"#J) ‡Ù% +".E).@- }"B>33}"7")9'#U"#J) ‡Ù "ä" '*$‹‚•*c¦ # ,/ L  ž&[H¬H - [U"#J) "'34 0#4&,0#Ó‡Ù - [U"#J) ')# 0#4&)1&4)(TT) - [U"#J) ')# 0#4&)1&4)Ó(TT) #  L‡ [U" #J)  3 Û /" 3 U;) 34&"  "'"Ó 3X"  % ; 1E" 34U" š5"  3 U;)34&""'"Ó34|".«UB2" «"-J"/") X" ,–)-|31E"š|3B6" 3}" 7" % &?" Ó  '))1&B4Ó ) & B2& š5"  .J"  -7)  -1  êm % &?"-1#U"#J) "'34 0#4&,0#Ó, siêu âm hòa tan trong 15 phút. Thêm #U"#J) "'34 0#4&,0#Ó3!BY) ¹).«UB21()¹F0) X" ,–) -1#J) 1()) &B2&š5" .J" -7)-1Ó3 6-B2&.ˆ-1"!)B2Ó¥ -1#U"#J) ')# 0#4&)1&4)Ó3 6-"!)BD'.9.>"BY) Ó1).«U¹F0 ) X" ,–)-1#U"#J) "20) &B2&š5" .J" -7)-1Ó3 6-#U"#J)  a)# 0#4&)1&4)ÓBD'.9.>"BY) Ó1).«U

& -@3 .| U'" )9' #U" #J)  3 Û ¢ š!) •ˆ"  "- 34&" )UBž3 3 Y) '" #20)-Ó-$U34"12#U"#J) ')# 0#4&)1&4)Ó 2-1E"‡£Ù'))1&B434&") >ƒ „-•&B!1E" 346"" Ú".E) tính 3 ž&)+"3 7)

D T u 100000 u M X (%) = -----------------------------------------560 u m T u 0,2 u 15 "G2 ¡¾ DT

.| Fƒ3 ™)9'#U"#J) 3 Û

mT

’ ;1E")9'-$U3 Û‡Ù

M

’ ;1E"34U"š5" B6"‡Ù

0,2

 2-1E"‡Ù'))1&B4 ghi trên nhãn )9'B6"

560

.| Fƒ3 ™)9'#U"#J) '))1&B4)ˆ"{".|£‡%1”33Ù.&34&"

)UBž3)ˆ.|#20)- 3 - œœ- GHI NHÃN - =-0E- - ˆ"34&"1(—þB6" - ?&U?""}% +-–3Ó34–" –" •–" -  Ú".œ"U0) > *7&B7U   N%¤¤

# 22@

(\BE-0 ;>  B -2;0&c -# œBø0; œ