Memahami Penyembuhan Luka Melibatkan Lebih Banyak Usaha Daripada Hanya Menyatakan Ada Tiga Fase.docx

Memahami penyembuhan luka melibatkan lebih banyak usaha daripada hanya menyatakan ada tiga fase: inflmmasi, proliferasi, dan pematangan. Mediator baru ditemukan setiap tahun dan pemahaman kita tentang mediator inflmmatory dan interaksi seluler tumbuh.1 Mediator inflmmatory yang terlibat dalam penyembuhan luka terdiri dari 1) eicosanoid (prostaglandin, prostacyclins, thromboxanes, leukotriens, lipoxins), 2) cytokins (chemokines, lymphokines, monokines, interleukin, faktor penstimulasi koloni, interferon, faktor nekrosis tumor), 3) oksida nitrat, dan 4) faktor pertumbuhan.2 Singkat, penyembuhan luka adalah transisi dari proses yang juga dikenal sebagai salah satu proses paling kompleks dalam fisiologi manusia. Serangkaian reaksi dan interaksi yang rumit di antara sel dan mediator berlangsung dalam proses penyembuhan luka, 3,4 yang membutuhkan lebih banyak perhatian dan studi untuk lebih menyembuhkan pasien di masa depan. Semua fase penyembuhan melibatkan kejadian seluler dan molekuler. Apa pun dalam praktik klinis, tiga fase penyembuhan yang berbeda tetapi tumpang tindih masih penting untuk dipahami dan dipertimbangkan secara universal karena dapat memberi kita panduan fisiologi penyembuhan luka dan kerangka waktu untuk merujuk

The first phase of wound healing starts from immediately upon injury and may last until four to six days. In other literature, the phases of healing are classified into four phases by differentiating the hemostasis as the first phase,4 meanwhile generally it is known as part of the inflmmatory phase. This initial phase is naturally intended to remove devitalized tissue and prevent invasive infection5 and characterized by an increase in vascular permeability by thrombin following hemostasis, secretion of chemotactic cytokines that facilitate the migration of cells.6 Wounding disrupt tissue vascular supply and the body initiates a cascade of events that allows itself to heal.6 Collagen exposed during wound formation activates the clotting cascade, both the intrinsic and extrinsic pathways,1 that culminates in the formation of a firin clot and hemostasis5 initiating the inflmmatory phase. The firin clot serves as scaffolding for arriving cells, such as neutrophils, monocytes, firoblasts, and endothelial cells. Polymorphonuclear leucocytes and macrophages are the dominant cell types during this initial stage. The firin clots/ provisional matrix also serves to concentrate the cytokines and growth factors1 that are released by platelet, thrombin, and fironectin. Removal of provisional fbrin matrix will impair wound healing.

Neutrophils are the fist responders to the cellular distress signal and the chemotactic signal (by the cytokines) arriving into the firin clot.1 Furthermore the nearby blood vessels vasodilate and more neutrophils are drawn into the injured area by interleukin (IL)-1, tumor necrosis factor (TNF)-α, platelet factor (PF)-4, transforming growth factor (TGF)-β, platelet derived growth factor (PDGF)1,4 and “bacterial products.”1 These PMN leucocytes begin clearing the invading bacteria and cellular debris.1 Monocytes will be attracted to the injured area and transform into macrophage in around 48 to 72-96 hours after injury.1,5 Macrophages phagocytose debris and bacteria , but are critical for the orchestrated productions of growth factors necessary for production of the extracellular matrix by firoblasts and the production of the new blood vessels. 5 This is in accordance with un understanding that an activated macrophage is also important for the transition into the proliferative phase because it will mediate angiogenesis, firoplasias, and synthesize nitric oxide. In summary, the healing process begins with hemostasis, platelet deposition, and interactions of soluble mediators and growth factors with the extracellular matrix

Neutrofil adalah penanggap tinju untuk sinyal distress seluler dan sinyal chemotactic (oleh sitokin) tiba ke dalam bekuan api. Selanjutnya pembuluh darah di dekatnya vasodilate dan lebih banyak neutrofil ditarik ke daerah yang terluka oleh interleukin (IL) -1, tumor necrosis factor (TNF) -α, faktor trombosit (PF) -4, mengubah faktor pertumbuhan (TGF) -β, faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF) 1,4 dan “produk bakteri.” 1 PMN leukosit ini mulai membersihkan bakteri yang menyerang dan debris seluler.1 Monosit akan tertarik ke area yang terluka dan berubah menjadi makrofag di sekitar 48 hingga 72-96 jam setelah cedera.1,5 Macrophages fagositose puing dan bakteri, tetapi sangat penting untuk produksi terkoordinasi faktor pertumbuhan yang diperlukan untuk produksi matriks ekstraseluler oleh firoblast dan produksi pembuluh darah baru. 5 Hal ini sesuai dengan pemahaman bahwa makrofag yang diaktifkan juga penting untuk transisi ke fase proliferatif karena akan memediasi angiogenesis, firoplasia, dan mensintesis nitrit oksida. Singkatnya, proses penyembuhan dimulai dengan hemostasis, deposisi trombosit, dan interaksi mediator larut dan faktor pertumbuhan dengan matriks ekstraseluler.

Tahap pertama penyembuhan luka dimulai segera setelah cedera dan dapat berlangsung hingga empat hingga enam hari. Dalam literatur lain, fase penyembuhan diklasifikasikan menjadi empat fase dengan membedakan hemostasis sebagai fase pertama, sedangkan pada umumnya dikenal sebagai bagian dari fase inflmmatory. Fase awal ini secara alami ditujukan untuk mengangkat jaringan yang telah dihancurkan dan mencegah infeksi invasif dan ditandai dengan peningkatan permeabilitas vaskular oleh thrombin setelah hemostasis, sekresi sitokin kemotaktik yang memfasilitasi migrasi sel. Luka mengganggu pasokan vaskular jaringan dan tubuh memulai riam peristiwa yang memungkinkan dirinya untuk menyembuhkan.6 Collagen yang terpapar selama pembentukan luka mengaktifkan kaskade pembekuan, baik jalur intrinsik dan ekstrinsik, 1 yang memuncak pada pembentukan bekuan firin dan hemostasis5 memulai fase inflmmatory. Bekuan firin berfungsi sebagai perancah untuk sel yang datang, seperti neutrofil, monosit, firoblast, dan sel endotel. Leukosit dan makrofag polimorfonuklear merupakan jenis sel yang dominan selama tahap awal ini. Gumpalan firin / matriks sementara juga berfungsi untuk mengkonsentrasikan sitokin dan faktor pertumbuhan1 yang dilepaskan oleh trombosit, trombin, dan fironektin. Penghapusan matriks fbrin sementara akan mengganggu penyembuhan luka.

Proliverative phase is characterized by the formation of granulation tissue within the wound bed, composed of new capillary network, firoblast, and macrophages in a loose arrangement of supporting structure.6 Besides formation of granulation tissue with its collagen and connective tissue proteins deposition and angiogenesis, epithelialization is also the principal step1,7 in this building part of wound healing. This second phase will start on day 45-7 concurrent with the waning of the inflmmatory phase and go on until 146-215 days after the injury. Angiogenesis is marked by endothelial cell migration and capillary formation.1 It is a natural response of healing to replace the injured microcirculation and involves the movement of endothelial cells in response to the three waves of growth factors i.e. PDGF, TGF-β, insulin-like growth factor during the inflmmatory phase; firoblast growth factor (FGF) released from normal binding sites on connective tissue molecules as the second wave; and vascular endothelial

growth factor (VEGF) delivered by macrophages as the third and dominant wave.7 Angiogenesis progresses proportional to blood perfusion and arterial partial pressure of oxygen.7 New blood vessel grow into the collagen matrix formed by firoblast.

Fase Proliverative ditandai oleh pembentukan jaringan granulasi di dalam dasar luka, terdiri dari jaringan kapiler baru, firoblast, dan makrofag dalam susunan longgar struktur penunjang.6 Selain pembentukan jaringan granulasi dengan kolagen dan penyatuan protein jaringan ikat dan angiogenesis, epitelisasi juga merupakan langkah awal1,7 di bagian bangunan penyembuhan luka ini. Fase kedua ini akan dimulai pada hari ke 45-7 bersamaan dengan memudarnya fase inflmmatory dan berlangsung hingga 146-215 hari setelah cedera. Angiogenesis ditandai dengan migrasi sel endotel dan pembentukan kapiler.1 Ini adalah respons alami penyembuhan untuk menggantikan mikrosirkulasi yang terluka dan melibatkan pergerakan sel-sel endotel sebagai respon terhadap tiga gelombang faktor pertumbuhan yaitu PDGF, TGF-β, insulin-like faktor pertumbuhan selama fase inflmmatory; faktor pertumbuhan firoblast (FGF) dilepaskan dari situs pengikatan normal pada molekul jaringan ikat sebagai gelombang kedua; dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) disampaikan oleh makrofag sebagai gelombang ketiga dan dominan.7 Angiogenesis berlangsung proporsional dengan perfusi darah dan tekanan parsial arteri oksigen.7 Pembuluh darah baru tumbuh menjadi matriks kolagen yang dibentuk oleh firoblast.

PDGF and epidermal growth factor (EGF) which are derived from platelets and macrophages are the main signals to firoblasts.1,5 Fibroblasts migrate into the wound site from the surrounding tissue, begin to synthesize collagen and proliferate. In response to PDGF, firoblast synthesize provisional matrix composed of collagen type-III, glycosaminoglycans, and fironectin1 that provides a platform for keratinocytes migration.5 Another type of firoblasts is “wound firoblasts” which already located in the wound site. This type of fbroblasts will transform into myofiroblasts which plays role for wound contraction.1 Myofiroblast is no other than firoblast with intracellular actin microfiaments capable of force generation and matrix contraction.5 Myofiroblast contract the wound through specifi integrin interactions with the collagen matrix.5 Clinically, wound contraction is a natural response from the body to localize and make the area smaller protecting itself from all negative impacts of wounding. Wounds that heal by itself without special care show this powerful action of wound contraction.

PDGF dan faktor pertumbuhan epidermal (EGF) yang berasal dari trombosit dan makrofag adalah sinyal utama untuk firoblast.1,5 Fibroblas bermigrasi ke situs luka dari jaringan di sekitarnya, mulai mensintesis kolagen dan berproliferasi. Sebagai tanggapan terhadap PDGF, firoblast mensintesis matriks sementara yang terdiri dari kolagen tipe-III, glikosaminoglikan, dan fironektin1 yang menyediakan platform untuk migrasi keratinosit.5 Tipe lain dari firoblast adalah “luka firoblast” yang sudah berada di lokasi luka. Jenis fbroblast ini akan berubah menjadi myofiroblast yang memainkan peran untuk kontraksi luka.1

Myofiroblast tidak lain adalah firoblast dengan mikrofinen aktin intraseluler yang mampu memaksa kontraksi generasi dan matriks.5 Myofiroblast mengkontraksi luka melalui interaksi integrin yang spesifik dengan matriks kolagen.5 Secara klinis Kontraksi luka adalah respon alami dari tubuh untuk melokalisasi dan membuat area yang lebih kecil melindungi diri dari semua dampak negatif dari luka. Luka yang sembuh dengan sendirinya tanpa perawatan khusus menunjukkan aksi kontraksi luka yang kuat ini.

Actually epithelialization start to occur immediately after wounding and stimulated by the inflmmatory cytokins.1 IL-1 and TGF-α upregulate keratinocyte growth factor (KGF) gene expression in firoblast. Fibroblast will then synthesize and secrete KGF-1, KGF-2 (most important in human being), and IL-6 which stimulate neighboring keratinocytes to migrate in wound area, proliferate and differentiate in the epidermis.1 Lastly, epithelialization is characterized by replication and migration of epithelial cells across the skin edges. Sebenarnya epitelisasi mulai terjadi segera setelah luka dan distimulasi oleh sitokin inflmmatory.1 IL-1 dan TGF-α meningkatkan ekspresi pertumbuhan keratinosit (KGF) gen dalam firoblast. Fibroblast kemudian akan mensintesis dan mensekresi KGF-1, KGF-2 (paling penting pada manusia), dan IL-6 yang menstimulasi keratinosit tetangga untuk bermigrasi di area luka, berproliferasi dan berdiferensiasi di epidermis. 1 Terakhir, epitelisasi ditandai dengan replikasi. dan migrasi sel epitel di seluruh tepi kulit.