Makalah Kimia Medisinal Ii.docx

MAKALAH KIMIA MEDISINAL II HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT KARDIOVASKULAR

Dosen Pembimbing : Mashuri, M.Si

Nama Kelompok : 1. Agung Kurniawan

16380004

2. Annisa Handayani

16380009

3. Aulia Irmiza P

16380013

4. Chandra Rihan G

16380018

5. Kadek Marlina RD

16380037

FAKULTAS KEDOKTERAN PRODI S1 FARMASI UNIVERSITAS MALAHAYATI BANDAR LAMPUNG TA 2018/2019

i

KATA PENGANTAR Puji syukur kehadirat Allah Swt. yang telah melimpahkan berbagai macam nikmat dan karunia-Nya kepada kita semua, sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini dengan judul “Hubungan Struktur Aktiviitas Obat Kardiovaskular” ini dengan baik sesuai dengan waktu yang telah ditentukan. Makalah kimia medisinal tentang Hubungan Struktur Aktiviitas Obat Kardiovaskularini telah kami susun sedemikian rupa tentunya dengan bantuan berbagai macam pihak untuk membantu menyelesaikan tantangan dan hambatan selama proses pembuatan makalah ini. Oleh karena itu, kami mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan makalah ini sebagai salah satu syarat standar kelulusan nilai bagi matakuliah kimia medisinal. Namun tidak terlepas dari semua itu, kami menyadari bahwa masih banyak kekurangan yang mendasar pada makalah ini.Oleh karena itu, kami mengundang para pembaca untuk memberikan saran serta kritik yang dapat membangun kami. Akhir kata penulis mengharapkan semoga makalah ini dapat memberikan manfaat bagi kita sekalian.

Bandar lampung, 15 Maret 2018

i

DAFTAR ISI KATA PENGANTAR ....................................................................................... i DAFTAR ISI ..................................................................................................... ii BAB I ................................................................................................................ 1 PENDAHULUAN ............................................................................................ 1 I.1 Latar Belakang ......................................................................................... 1 I.2 Rumusan Masalah .................................................................................... 2 I.3 Tujuan ...................................................................................................... 2 BAB II............................................................................................................... 3 TINJAUAN UMUM ......................................................................................... 3 2.1 Definisi Penyakit Kardiovaskular ........................................................... 3 2.2 Jenis Penyakit Kardiovaskular ................................................................ 3 2.3 Penggolongan Obat Penyakit Kardiovaskular......................................... 4 2.3.1 Kardiotonik .......................................................................................... 4 2.3.2 Obat Antiaritmia .................................................................................. 9 2.3.3 Obat Antihipertensi ............................................................................ 12 2.3.4 Vasodilator ......................................................................................... 20 2.3.5 Obat Antiangina ................................................................................. 26 2.3.6 Obat Antilipemik................................................................................ 26 BAB III ........................................................................................................... 30 PENUTUP....................................................................................................... 30 Kesimpulan ................................................................................................. 30 DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 31

ii

BAB I PENDAHULUAN I.1

Latar Belakang Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, yang digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat.Sebagai dasar adalah mencoba menetapkan hubungan struktur kimia dsan aktivitas biologis obat, serta menghubungkan perilaku biosinamik melalui sifat-sifaf fisik dan kereaktifan kimia senyawa obat.Kimia medisinal melibatkan isolasi, karakterisasi dan sintesis senyawa-semyawa yang digunakan dalam bidang kedokteran, untuk mencegah dan mengobati penyakit serta memelihara kesehatan (Burger, 1970). Beberapa abad yang lalu, pada periode perkembangan bahan obat organik, telah banyak perhatian diberikan untuk mencari kemungkinan adanya hubungan antara struktur kimia, sifat- sifat kimia fisika dan aktivitas biologis senyawa aktif atau obat. Pada abad ke 19, bahan alamiah yang secara empirik telah digunakan oleh manusia untuk pengobatan, mulai dikembangkan lebih lanjut dengan cara isolasi zat aktif, diidentifikasi struktur kimianya dan kemudian diusahakan untuk dapat dibuat secara sintetik. Telah pula dilakukan berbagai modifikasi struktur zat aktif, dengan cara sintesis, dalam usaha mendapatkan senyawa baru dengan aktivitas yang lebih tinggi (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Setelah ilmu pengetahuan makin berkembang, didapatkan bahwa struktur kimia obat ternyata dapat menjelaskan sifat-sifat obat dan terlihat bahwa unit-unit struktur atau gugus-gugus molekul obat berkaitan dengan aktivitas biologisnya.Untuk mencari hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis daat dilakukan terutama dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respons biologis yang tertentu pula. Hal ini kadang0kadang mengalami kegagalan karena terbukti bahwa senyawa dengan unit struktur kimia sama belum tentu menunjukkan aktivitas biologis sama, sebaliknya

1

aktivitas biologis sama, sebaliknya aktivitas biologis yang sama sering diperlihatkan oleh senyawa-senyawa dengan struktur kimia yang berbeda (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Penyakit kardiovaskular adalah istilah luas yang digunakan untuk sekelompok penyakit yang mengenai jantung dan pembuluh darah.Penyakit kardiovaskular masih menjadi penyebab utama kematian di dunia.Pada tahun 2008 ada lebih dari 17 juta kematian akibat penyakit kardiovaskular.Dari data yang terkumpul didapatkan sebuah kecenderungan peningkatan penyakit kardiovaskular di negara berpendapatan rendah dan sedang (low- and middleincome countries (LMIC)) (WHO, 2011; Mendis, 2011).

I.2

Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang diatas maka dapat dirumuskan permasalahan sebagai berikut : 1. Apakah penyakit kardiovaskuler ? 2. Obat-obat golongan apa saja yang digunakan dalam pengobatan penyakit kardiovaskular ? 3. Bagaimana hubungan struktur aktivitas serta mekanisme obat-obat kardiovaskular ?

I.3

Tujuan 1. Mahasiswa/I dapat mengetahui definisi penyakit kardiovaskular. 2. Mahasiswa/I dapat mengetahui golongan obat-obatan yang digunakan dalam pengobatan penyakit kardiovaskular. 3. Mahasiswa/I dapat mengetahui dan memahami hubungan struktur aktivitas serta mekanisme kerja obat-obat kardiovaskular.

2

BAB II TINJAUAN UMUM

2.1

Definisi Penyakit Kardiovaskular Penyakit kardiovaskular adalah istilah luas yang digunakan untuk sekelompokpenyakit yang mengenai jantung dan pembuluh darah. Penyakit kardiovaskular seringjuga disebut sebagai new communicable disease karena penyakit ini dapat “menular”melalui gaya hidup (Bustan, 2007). Penyakit kardiovaskular masih menjadi penyebab utama kematian di dunia.Pada tahun 2008 ada lebih dari 17 juta kematian akibat penyakit kardiovaskular.Daridata yang terkumpul didapatkan sebuah kecenderungan peningkatan penyakitkardiovaskular di negara berpendapatan rendah dan sedang (low- and middle- incomecountries (LMIC)). Asia Tenggara merupakan salah satu regional yang akanmengalami peningkatan kematian akibat penyakit tidak menular terbesar pada tahun2020 berdasarkan ramalan WHO (WHO, 2011; Mendis, 2011).

2.2

Jenis Penyakit Kardiovaskular Berdasarkan International Statistical Classification of Disease and RelatedHealth Problems (ICD-X) chapter 9 tentang penyakit sistem sirkulasi, penyakit kardiovaskular diklasifikasikan dengan kode I00-I99 dengan uraian: 1) I00-I02: Acute Rheumatic Fever; 2) I05-I09: Chronic Rheumatic Heart Disease; 3) I10-I15: Hypertensive Disease (Hipertensi Esensial dan Hipertensi Sekunder); 4) I20-I25: Ischemic Heart Disease (Infark Miokard Akut, Angina Pectoris, Arteroskerolis Koroner); 5) I26-I28: Disease of pulmonary circulation (Acute/Chronic Pulmonary HeartDisease);

3

2.3

Penggolongan Obat Penyakit Kardiovaskular Obat-obat penyakit kardiovaskular dapat digolongkan sebagai berikut : 1. Obat Kardiotonik 2. Obat Aritmia 3. Obat Antihipertensi 4. Obat Antiangina 5. Vasodilator 6. Obat Antilipemik

2.3.1

Kardiotonik Kardiotonik adalah obat yang dapat meningkatkan kekuatan kontraksi

jantung dan menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatosis dan kecepatan konduksi jantung. Kardiotonik terutama digunakan untuk pengobatan untuk pengobatan payah jantung kongeStif fibrilasi dan denyut atrial serta pengobatan takikardia atrial paroksimal. Pada pengotan takiaritmia

atau kegagalan

ventrikular akut, sebagai obat pilihan adalah ouabain dan deslanatosidC karena mempunyai awal kerja cepat dan dapat diberikan secara intravena. Untuk keadaan yang kurang akut dan kronik diberikan daun digitalis atau digitoksin secara oral karena mempunyai awal masa kerja yang moderat. Mekanisme Kerja Ada tiga hipotesis mekanisme kerja glikosida jantung yaitu : 1. Mempengaruhi pergerakan ion Na dan K dalam melewati sehingga sel kehilangan ion K 2. Kerja secara langsung pada protein kontraktif,yaitu pada miokardial. 3. Meningkatkan kadar ion Ca dalam sel dengan melepaskan kation tempat ikatannya dan meningkatkkan pemasukan ion melalui membran sel. Glikosida kardiotonik dapat menghambat Na+, K+, -ATP

yang

bertanggungjawab untuk memelihara ketidakseimbangan distribusi ion Na+ dan K+ dalam melewati membran sel.Kadar ion Na lebih besar di luar sel sedang kadar ion K lebih besar di dalam sel.Perubahan dipolarisasi

4

permeabilitas membran sel miokardial diikuti pergerakan secara cepat ion Na ke dalam sel melalui

difusi pasif dan pergerakan ion K ke luar sel.

Pergerakan ini bersifat terpulihkan dan disebut proses “pompa sodium”, yang dikatalisis oleh enzim Na+, K+, ATP-ase membutuhkan energi yang diperoleh dari hidrolisis ATP menjadi

.penghambatan enzim Na+, K+, ATP-ase

menyebabkan efek initropik positif sehingga kadar aktivator ion Ca meningkat. Efek toksik gliosida jantung disebabkan oleh pemasukan ion Ca yang berlebihan

atau

kehilangan

ion

K

yang

berlebihan,

atau

kedua-

duanya.Sumber glikosida jantung dapat berasal dari tanaman Digitalis purpurea, Digitalis lanata.Strophantus gratus dan Strophantus kombe. Struktur glikosida jantung terdiri dari komponen karbohidrat (gula) yang mengandung tiga atau empat monosakarida dan steroid (genin atau glikon) yang mengandung cincin lakton dan teriikat pada C-17. Gula yang terdapat pada glukosida jantung antara lain β-D-digitoksoSa, β-D-glukosa, β-Lramnosa dan β-D-simaroda.

β-DDigitoksosa

β-DGlukosa

5

β-LRamnosa

β-DSimarosa

Strofantidin

Bufadenolida (Bufain) Untuk aktivitas kadiotonik, bagian struktur glikosida jantung yang berperan adalah :

6

1.

α-β-lakton tidak jenuh pada posisi 17β

2.

Gugus 14β-hidrolisis

3.

Konfigurasi cis antara cincin A dan B serta C dan D. Gugus gulameskipun kurang penting tetapi berperan dalam mengatur

aktivitas glikosida jantung. Thomass (1981), membuat sesuatu model interaksi gliosida jantung dan enzim Na+, K+, ATP-ase, cincin lakton, inti steroid, dan gugus gula akan mengikat enzim sehingga mencegah terjadinya ikatan ATP-enzim. Sistem steroid berinteraksi pada bentuk stereokimia optimalnya yaitu pada pengaturan cis-trans-cis.Interaksi pada reseptor ini terutamaa melibatkan ikatan hidrogen, ikatan hidrofob, daya tarik elektrostatik. Mekanisme kerja amrinon, sulmazol dan senyawa kardiotonik non steroid yang lain tidak berhubungan dengan penghambatan Na+, K+, ATP-ase maupun adrenergik, tetapi karena kemampuan senyawa untuk menghambat fraksi III enzim fosfodiesterase. Menurut Leclerc (1986), gambaran struktur dasar untuk

menimbulkan

inotropik positif dari obat jantung non steroid adalah daerah hidrofob aromatik dan daerah elektronegatif yang dihasilkan oleh gugus N-piridil atau sistem amida, membentuk tautomeri dengan jarak 5Å dari pusat aromatik dan pada ketinggian 0,5-0,9 Å dari bidang datar.

Obat kardiotonik dibagi menjadi 3 kelompok yaitu : 1. Turunan Kardeolida (Butenolida) Contoh: serbuk daun digitalis, digitoksin , digoksin, lanatosid C, deslanatosid C dan ouabain. a. Digitoksin, didapat dari Digitalis lanata dan Digitalis purpurea, digunakan untuk pengobatan payah jantung kongetif dan takiaritmia supraventrikular. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, 90% terikat oleh protein plasma. Di tubuh mengalami siklus enterohepatik sehingga masa kerjanya sangat panjang, waktu paro 4-6 hari. b. Digoksin (Lanoxin, fargoxin), didapat dari Digitalis lanata, digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif, sering dikombinasi dengan

7

diuretik,dan pengobatan takiaritmia supraventrikuler. Absorpsi obat dalam

saluran cerna cukup baik, 20-30% terikat oleh protein

plasma,dan 50-70% diekskresikan dalam bentuk tak berubah melalui urin. Mula kerja obat cepat dengan masa kerja yang relatif singkat. Batas keamanannya sempit dan toksisitasnya tinggi sehingga penggunaannya harus dikontrol secara ketat. c. Lanatosid C (Cedilanid), adalah glikosida digoksigenin yang didapat dari daun Digitalis lanata. Absorbsi obat dalam saluran cerna rendah. Deasetilisasi dalam suasana basa akan menghasilkan deslanatosid C (Cedilanid D). Lanatosid C digunakan untuk keadaan darurat pada payah jantung kongestif akut, karena mempunyai awal kerja cepat dan dapat diberikan secara intravena. d. Ouabain (G-strofantin), adalah glikosida yang didapat sari biji Strophantus gratus dan kayu Acokantera schimperii. Penggunaanya hampir sama dengan deslanatosid C. 2. Perangsang β-Adrenoreseptor Contoh: salbutamol, dobutamin HCL, dopamin HCL (Oridop), oksifedrin dan terbutalin sulfat. Oksifedrin (lidamen), merupakan agonis parsial β-adrenergik, dapat menimbulkan efek vasodilatasi koroner dan initropik positif.Senyawa ini mempunyai model kerja yang khas sebagai dasar pengobatan penyakit jantung iskemik, yaitu memperbaiki mikrosirkulasi miokardial.Fungsi ventrikular kiri dan mengurangi konsumsi oksigen.Oksifedrin digunakan sebagai antiangina dan pengobatan gangguan koroner. Dosis awal : 16 mg 3dd, pemeliharaan : 8 mg 3 dd.

Oksifedri n 8

3. Penghambat Enzim Fosfodiesterrase Contoh: amrinon laktat, sulmazol dan teofilin. 1. Amrinon laktat (Inocor), merupakan vasodilator inotropik yang kuat. Amrinon digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif kronik berat dan payah jantung akut yang disebabkan oleh kegagalan jantung. Pada pemberian secara oral, amniron mempunyai masa kerja ± 6 jam. Pemakaian jangka panjang menimbulkan efek samping cukup berat, seperti gangguan saluran cerna, trombositopenia, hipotensi dan menurunnya fungsi hati. Pemberian intravena memerlukan perhatian khusus untuk menghindari ekstravagasi. Dosis awal I.V. : 0,75 mg/kg bb, sampai 2-3 menit kemudian 5-10 µg/kg/menit, maksimal 10 mg/kg/hari. 2. Sulmazol mempunyai sifat inotropik positif dan vasodilator, sangat baik untuk pengobatan payah jantung kongetif karena reaksi sampingnya lebih ringan.

Amrinon

Sulmazol 2.3.2

Obat Antiaritmia Obat antiaritmia adalah senyawa yang digunakan untuk memperbaiki atau

memodifikasi irama jantung sehingga menjadi normal.aritmia jntung disebabkan oleh kelainan pembentukan rangsangan elektrik dan gangguan konduksi rangsangan melalui miokardium.

9

Kerja obat antiaritmia adalah dengan memodifikasi secara langsung ataupun tidak langsung makromolekul yang mengontrol aliran ion dan transmembran miokardial. Berdasarkan kegunaannya obat antiaritmia dibagi menjadi 2 kelompok yaitu : 1.

Senyawa yang digunakan untuk pengobatan takiaritmia contoh : glikosida

digitalis,

disopramid,

prokainamin,

kuinidin,

lidokain,

verapamil, β-bloker, bretilium, penghambat kolinesterase dan vaso konstriktor. 2.

Senyawa yang digunakan untuk pengobatan bradiaritmia, contoh : atropin dan isoproterenol.

Berdasarkan tipe kerjanya obat aritmia dibagi 2 kelompok yaitu : 1.

Obat yang berstruktur khas,yaitu obat yang bekerja dengan membentuk kompleks dengan reseptor contoh : β-bloker.

2.

Obat yang berstruktur tidak khas, obat yang bekerja dengan cara berkumpul pada daerah tertentu membrane sel miokardial,menyebabkan peningkatan tekanan

dalam membran dan menghambat fungsi

biologis komponen membran normal, contoh : kuinidin dan prokainamid. Obat yang berstruktuk khas mempunyai struktur umum sebagai berikut :

Struktur umum diatas mirip dengan struktur obat anastesi setempat atau βbloker.Ar adalah cicin aromatik yang bersifat lipofil, dapat berinterkalasi dengan rantai alkil fosfolipid membran melalui ikatan hirofob dan van der Waals. Rantai alkil mengandung substituen bersifat lipofil, dapat membentuk ikatan hidrogen dengan bagian polar posfolipid membran.Gugus amino kationik yang terionisasi pada pH tubuh dapat berinteraksi dengan gugus anion fosfolipid atau polipeptida membran.Interaksi obat yang berstruktur tidak khas dengan bagian tetentu membran mikrokardial menyebabkan

10

berkumpulnya obat secara selektif pada membran, menyebabkan penekanan dan hambatan tidak khas beberapa fungsi membran. Kuinidin, bekerja secara langsung pada membran sel miokardial yaitu dengan mengurangi pemasukan Na+ dan pengeluaran K+ yang melewati membran.dan secara tidak langsung karena menimbulkan efek antikolenergik. Efek obat antiaritmia adalah menekan automastisitas, mengurangi kecepatan konduksi dan memperpanjang potensial aksi, dengan demikian efektif terhadap periode refraktori jaringan miokardial. Berdasarkan pengaruh pada potensial kerja jantung obat antiaritmia dibagi menjadi empat kelompok yaitu obat yang menstabilkan membran, senyawa pemblok β-adrenergik, obat yang memperpanjang potensial kerja dan antagonis kalsium selektif. 1.

Obat Yang Menstabilkan Membran Obat

yang

menstabilkan

membran

adalah

senyawa

yang

berstruktur tidak khas, bekerja dengan cara berkumpul pada daerah tertentu membran sel miokardial, menyebabkan peningkatan tekanan permukaan dalam membran dan menghambat fungsi biologis komponen membran normal. Contoh: glikosoda, digitalis, disopiramid fosfat, proksinamid HCL, kuinidin sulfat, prajmalium bitatrat, lidokain HCL dan toksinid HCL. 2. Senyawa Pemblok β-Adrenergik β-bloker menimbulkan efek antiaritmia dengan jalan memblok βadrenoreseptorjantung sehingga menghambat respon katekolamin pada miokardial. Pada dosis besar β-bloker menimbulkan efek stabilisasi membran.Efek pertama yang dihasilkan adalah menekan automatisitas, mengurangi

kecepatan

jantung

dan

kontraksi

miokardial,

dan

memperpanjang waktu konduksi atrioventrikular.Pada umumnya βbloker

lebih

banyak

digunakan

sebagai

antiangina

dan

antihipertensi.Contoh : asebutolol (corbutol, sentral), alpenolol (alpresol), atenolol

(betablok,

tenormin,

farnormin),

karteolol

(mikelan),

propranolol (blocard, inderal), metoprolol tatrat (cardiosel, lopresor,

11

seloken), nadolol (corgard, farmagard), oksprenolol (trasicor) dan pindolol (decreten, visken)

3. Obat Yang Memperpanjang Potensial Kerja Golongan ini menimbulkan efek antiaritmia dengan cara : a. Menekan sinus atrial dan fungsi atrioventrikular nodal dengan meningkatkan waktu konduksi sinoatrial dan waktu rekoveri sinus nodal. b. Meningkatkan periode refraktori atrial. c. Memperlambat konduksi atrioventrikular nodal. Contoh : amiodaron dan bretilium tosilat. 

Amiodaron

HCl

(cordarone)

mempunyai

efek

antiadrenergik,

antiangina dan antiaritmia, digunakan secara oral untuk pengobatan aritmia ventrikular dan supraventrikular refraktori serta untuk profilaksis angina pektoris. Amiodaron bekerja sebagai antiangina karena dapat meningkatkan aliran darah koroner, mengurangi konsumsi oksigen dan mengontrol keluaran jantung. Setelah diabsorpsi dalam saluran cerna, obat didistribusikan ke seluruh tubuh, kadar plasma tertinggi dicapai dalam waktu 7 jam setelah pemberian oral. Obat terikat sangat kuat pada jaringan sehingga mempunyai awal kerja sangat lambat dan masa kerja yang panjang. Waktu paronya antara 2830 hari. 

Bretilium tosilat, adalah senyawa pemblok saraf adrenergik yang mulamula digunakan sebagai antihipertensi. Sekarang lebih banyak digunakan sebagai antiaritmia karena dapat memperpanjang periode refraktori efektifrelatif sehingga memperpanjang potensial kerja. Bretillium tidak menekan depolarisasi membran.

2.3.3

Obat Antihipertensi Mekanisme kerja antihipertensi Secara garis besar obat anti hipertensi dibagi menjadi lima kelompok

sebagai berikut :

12

1. Senyawa penekan simpatetik a. Senyawa dengan efek sentral,contoh : klonidin HCL, guanfasin HCL, 1-α-metildopa. b. Senyawa dengan efek sentral dan perifer, contoh : serbuk raulwolfia Serpentinae, reserpine dan reskinamin. c. Senyawa pemblok transmisi saraf efektor, contoh : bretillium tosilat, debrisokuin sulfat, dan guanetidin monosulfat. d. Senyawa pemblok β-adrenergik, contoh : asebutolol, atenolol, metoprolol tartat, nadolol, oksprenol dan pindolol. e. Senyawa pemblok α-adrenergik, contoh : doksazosin mesilat, prazosin HCL, terazosin, dan bunahosin HCL. f. Senyawa penghambat monoamine oksidase, contoh : pargillin HCL. 2. Vasodilator dengan efek samping a. Vasodilator arteri, contoh : hidralazin, dihidralazin sulfat. b. Vasodilator vena dan arteriola, contoh : natrium nitroprusid. 3. Antagonis

Angiotensin

(penghambat

angiotensin-converting

system)Contoh : kaptopril, enalamin maleat, lisinopril dihidrat, ramipril, kuinapril, benazepril dan delapril. 4. Antagonis kalsium selektif Contoh : diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, dan verapamil. 5. Diuretika Contoh : hidroklortiazid, politiazid, klortalidon, klopamid, indapamid dan xipamid. Berdasarkan mekanisme kerjanya obat hipertensi dibagi menjadi tiga kelompok yaitu obat hipertensi yang meknisme kerjanya pada saraf, pada vaskural dan humoral. 1. Antihipertensi yang Mekanisme Kerjanya pada Veskuler Obat antihipertensi yang mekanisme kerjanya pada veskuler dibagi menjadi lima kelompok yaitu senyawa pemblok β-adrenergik, senyawa

13

pemblok α-adrenergik, vasodilator arteri, vasodilator vena dan arteriola, serta antagonis kalsium selektif. a. Senyawa Pemblok β-adrenergik Mekanisme kerja antihipertensi dari senyawa pemblok βadrenergik (β-bloker) disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin pada β-adrenoreseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan β-reseptor sehingga mengurangi daya tahan vaskuler perifer dan menyebabkan penurunan tekanan darah. Contoh : asebutolol, atenolol, metoprolol, nadolol, oksprenolol, dan pindolol. b. Senyawa Pemblok α-adrenergik Mekanisme kerja antihipertensi α-bloker disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin pada α-adrenoreseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan α-reseptor dan penurunan daya tahan (menimbulkan vasodilatasi)

vascular perifer, sehingga tekanan

darah menurun. Struktur kimia golongan ini sangat bervariasi, salah satu banyak digunakan sebagai antihipertensi adalah turunan kuinazolin. Contoh : doksazosin mesilat, prazosin HCL, terazosin, dan bunazosin HCL. c. Vasodilator Arteri Mekanisme kerja vasodilator arteri adalah secara langsung mengadakan relaksasi otot polos arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh artreri perifer.Contoh : hidralazin HCL, dihidralazin sulfat, dan minoksidil. 1) Hidralazin (Aprsoli), digunakan untuk pengobatan hipertensi dan payah jantung kongesif kronik. Untk kasus berat dapat dikombinasikan

dengan

diuretic

Hidralazin diabsorbsi dengan baik

tiazid

atau

β-bloker.

dan sempurna dalam

saluran cerna dan diikat oleh protein plasma ± 90 % . kadar darah tertinggi dapat dicapai dalam ± 0,5-1,5 jam sesduah pemberian secara oral, dengan waktu paro plasma ± 2,3 jam.

14

Dosis hari 1-4 :10 mg 4dd. Hari 4-7 : 25 mg 4 dd dalam dan minggu selanjutnya : 50 mg 4dd. 2) Minoksidil, digunakan untuk penggunaaan hipertensi dapat dikombinaskan

dengan

obat

diuretic

tiazida

untuk

menghilangkan efek retensi Na dan air atau beta bloker untuk menghilangkan efek samping takikardia. Minoksidil cepat diabsorbsi oleh saluran cerna ± 90 %, kadar plasma tertinggin dicapai ± 1 jam setelah pemberian oral. Waktu paro plasma ± 4,5 jam dan efek antihipertensinya berakhir setelah 24 jam. Dosis awal 5 mg 1 dd dan kemudian ditingkatkan secara bertahap sampai 10-40 mg/hari. d. Vasodilator Vena dan Arteriola Mekanisme kerja vasodilator vena dan arteriola adalah secara langsung mengadakan relaksasi otot polos vena dan artreriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh vena dan arteri perifer yang menyebabkan

penurunan

tekanan

darah.contoh

:natrium

nitroprusid. Natrium Nitroprusid ,mudah teroksidasi, sehingga larutan harus dibuat baru dan tidak boleh digunakan lebih 4 jam setelah pembuatan. Dosis : 50 mg dalam 250 ml larutan infus dektrosa 5%, dengan kecepatan 0,5-10 µg/kgbb/menit. (struktur natrium nitroprusid) e. Antagonis Kalsium Selektif Antagonis kalsium bekerja secara selektif pada otot vascular, yaitu menurunkan tonus otot polos arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh arteri perifer yang menyebabkan penurunan darah. Contoh : diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, dan verapamil. 2. Antihipertensi yang Mekanisme Kerjanya pada Humoral Mekanisme antihipertensi pada humoral berhubungan dengan kerja obat sebagai antagonis angiotensin.Renin bekerja pada globulin darah yaitu pada angiotensinogen, menghasilkan angiotensin I, yang oleh angiotensin

15

converting enzim (ACE) dibah menjadi angiotensin II.Peredaran angiotensin II menyebabkan secara langsung konstriksi arteriola, menghasilkan secara cepat kenaikan tekanan darah.Angiotensin II dapat merangsang pengeluaran aldosterone, suatu hormone yang menimbulkan retensi Na, sehingga terjadi peningkatan volume cairan ekstra sel dan menyebabkan tekanan darah naik. Senyawa

antihipertensi

yang bekerja

pada

humoral

berdasarkan

mekanisme kerjanya dibagi menjadi dua kelompok, yaitu senyawa penghambat ACE dan antagonis reseptor angiotensin II. a. Senyawa Penghambat ACE Senyawa

penghambat

ACE

seperti

kaptopril,enalapril,lisinopril,perindopril,ramipril,kuinapril,benazep ril,fosinopril,silazepril, dan delapril merupakan antihipertensi yang kuat dengan efek samping yang relatif ringan, seperti kelesuan, sakit kepala, diare, batuk dan mual. Kaptopril

mengandung

gugus

SH

yang

dapat

berinteraksi

membentuk kelat dengan ion Zn dalam tempat aktif ACE, terjadi hambatan secara kompetitif ACE sehingga peredaran angiotensin II dan kadar aldosterone menurun. Akibatnya tidak terjadi vasokonstriksi dan retensi Na, sehingga tekanan darah menurun. Mekanisme lain dari senyawa penghambat ACE adalah menghambat pemecahan bradikin menjadi fragmen tidak aktif, sehingga kadar bradikin dalam darah meningkat, menyebabkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Hubungan struktur-aktivitas senyawa penghambat ACE Model tempat aktif pada ACE ditunjukkan oleh adanya : 1) Ion Zn++, yang dapat membentuk kompleks dengan ligas dengan gugus sulhidril(SH) dari kaptopril, gugus karbonil dari enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, deapril, kuinapril, benazepril, imidapril, dan silsazapril serta gugus fosforus dan fosinopril. 2) Gugus yang dapat membentuk ikata hydrogen dengan gugus karbonil.

16

3) Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion dengan gugus karboksilat yang bermuatan negative. Gugus karboksi yang mebentuk kompleks dengan Zn++ dapat berupa karboksilat bebas (lisinopril), tetapi dalam bentuk ester etil (enalapril, perindopril, ramipril, delapril, kuinapril, benazepril, imidapril dan silsazapril), untuk memperpanjang masa kerja obat. Bentuk ester dalam pra-obat, dalam tubuh akan terhidroliis menjadi bentuk asam yang aktif. Gugus lain pada umumnya untuk meningkatkan lipofiflitas senyawa, sehingga distribusi obat dalam tubuh menjadi lebih baik. 4) Contoh senyawa penghambat ACE : kaptopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, deapril, kuinapril, benazepril, imidapril, dan silsazapril. Contoh : 1) Kaptopril (capoten, captensin), digunakan untuk pengobatan hipertensi dan payah jantung, untuk kasus yang berat dapat dikombinasi dengan obat diuretic. Kaptopril diabsorbsi dengan cepat dalamsaluran cerna dan hanya 25-30% yang terikat oleh protein plasma, kadardarah tertinggi dicapai ± 1 Jam sesudah pemberian oral. Efek penurunan tekanan darah terjadi setalah 11,5 jam, waktu paro plasmanya ± 2 jam, dan waktu paro eliminasinya ± 4 jam. Adanya makanan dalam saluran cerna mengurangi absorbs obat 30-40%. 2) Enalapril Maleat (Tenace, inoprial), mempunyai masa kerja panjang digunakan untuk pengobatan hipertensi essensial dan hipertensi renovaskular. Enalapril di absorbs dengan cepat di saluran cerna, mengalami metabolisme di hati menghasilkan asam enalapril , suatu penghambat ACE yang lebih aktif dibanding enalapril. Awal kerja enalapril ± 1 jam setelah pemberian secara oral. Efek antihipertensi tertinggi dicapai 4-8 jam sesudah pemberian secara oral dan efek penurunan tekanan darah berlangsung selama ± 24 jam.

17

3) Lisinopril dihidrat

(Zestril), digunakan untuk pengobatan

antihipertensi essensial, hipertensi renovaskuler dan payah jantung kongesif. Awal serum tertinggi dicapai dalam 6-8 jam setelah pemberian

secara

beralangsung selaama

oral,

kadar penurunan darah

± 24 jam. Dosis awal 5-10mg 1 dd,

pemeliharaan 10-20mg 1 dd. 4) Perindopril

t-butilamin

(Prexum),

digunakan

untuk

pengobatan hipertensi essensial. Perindopril diabsorbsi dengan cepat dalam saluran cerna, efek antihipertensi tertinggi dicapai dalam 4-6 jam setelah pemberian secara oral dan penurun tekanan darah bearlangsung ± 24 jam. 5) Ramipril (Triater), digunakan untuk pengobatan hipertensi ringan dan sedang. Ramipril diabsorbsi dengan cepat dalam saluran cerna di hidrolisis di hati, menghasilkan metabolit aktif asam ramiprilat, suatu penghambat ACE yang kuat. Efek antihipertensi terjadi 1-2 jam sesudah pemberian oral, efek tertinggi dicapai setelah 3-6 jam dan penurunan tekanan darah berlangsung selama ± 24 jam. 6) Kuinapril (Accupril), digunakan untuk pengobatan hipertensi essensial dan payah jantung kongesif. Kuinapril diabsorbsi ± 60% dalam saluran cerna, dan cepat mengalami hidrolisis menghasilkan asam kuinaprilat, suatu penghambat ACE yang kuat. Kadar darah tertinggi kuinapril dicapai dalam ± 1 jam sesudah pemberian oral, dengan waktu paro plasma ± 1 jam. Efek penurunan tekanan darah tertinggi terjadi setelah 1 jam, dengan kadar plasma tertinggi dari asam kuinaprilat ± 2-4 jam, dan waktu paro elimimasi ± 3 jam. Efek penurunan tekanan darah berlangsung selama ± 24 jam. Dosis awal 2,5mg-5mg 1 dd, pemeliharaan 10-40mg 1 dd. 7) Delapril HCL (Cupressin), digunakan untuk pengobatan hipertensi essensial. Delapril cepat diabsorbsi dalam saluran cerna dan cepat mengalami hidrolisis menghasilkan metabolism

18

M-1 dan M-III, suatu penghambat ACE yang kuat, dan metabolit tidak aktif M-II. Delapril mempunyai waktu paro plasma ± 1,1 jam. Efek penurunan tekanan darah terjadi setelah 1 jam, dengan kadar plasma tertinggi dari M-I ± 1,6 jam. Efek penurunan tekanan darah berlangsung selama ± 24 jam. 8) Benazepril (Cibacen), digunakan untuk pengobatan hipertensi. Benazepril cepat diabsorbsi dalam salura cerna (37%), 95% akan terikat oleh protein plasma, dan cepat mengalami hidrolisis menghasilkan asam benzeprilinat, penghambat ACE yang kuat. Kadar darah tertinggi benazepril dicapai dalam ± 0,5 jam sesudah pemberian oral, dengan waktu paro plasma ± 1,5jam. Efek penurunan tekanan darah terjadi setelah 1 jam, dengan kadar plasma tertinggi dari asam bnzeprilinat

± 2-4 jam

dengan waktu paro eliminasi ± 3 jam. Efek penurunan tekanan darah berlangsung selama ± 24 jam. 9) Imidapril (Tanapress), sifat dan kegunaan serupa dengan benazepril, hanya aktivitasnya lebih besar. Dalam tubuh di metabolism menjadi asam imidaprilat, yang mempunyai efek penghambat ACE yang kuat. Dosis 5-10mg 1 dd. 10) Fosionopril (Acenor M), merupakan ester pra-obat, dalam tubuh ester akan terhidrolisis secara pelan menjadi asam fosionoprilat aktif, sehingga masa kerja obat menjadi panjang. Senyawa mengandung gugus fosfinat yang mampu mengikat secara spesifik tempat aktif pada ACE. Fosionopril mempunyai kegunaan serupa dengan benazpril. Dosis 10mg 1 dd. #struktur fosionopril 11) Silazapril (Inhibace), sifat dan kegunaan serupa dengan benazepril, hanya aktivitasnya lebih besar. Dalam tubuh di metabolism menjadi senyawa dengan dua gugus asam, yaituasam silzaprilat, yang mempunyai efek penghambat ACE yang kuat. Dosis 2,5 mg – 5 mg 1 dd.

19

2.3.4

Vasodilator Vasodilator adalah senyawa yang dapat menyebabkan vasodilatasi buluh

darah.Efeknya ditunjukkan terutama pada buluh darah jantung atau pada bagian tertentu sistem vaskular. Mekanisme kerja vasodilator Vasodilator bekerja dengan menurunkan tonus otot polos vaskular sehingga terjadi dilatasi arteri dan vena. Sisi kerja beberapa vasodilator, sisi reseptor khas untuk nitrat dan nitrit (N), senyawa pemblok β-adrenergik (A) dan natrium nitropusid (S), menimbulkan efek vasodilatasi melelui sisi vasodilator yang umum (V). papaverin, teofilin dan turunannya, menghambat enzim fosfodiesterase (PDE), mengubah cAMP menjadi 5n-AMP. Asam etakrinat (EA), mencegah vasodilatasi oleh turunan nitrat, βblocker, turunan papaverin, teofilin dan natrium nitroprusid pada sisi vasodilator V. Relaksasi otot polos terjadi sebagai akibat peningkatan kadar siklik adenosin monofosfat (cAMP) didalam sel karena peningkatan aktivitas katalitik enzim adenilat siklase. Enzim ini diaktifkan oleh β-blocker yang berinteraksi

dengan

adrenoreseptor

pada

membran

otot

polos.Obat

vasodilator dibagi menjadi tiga kelompok yaitu vasodilator koroner, vasodilator sistemik serta vasodilator sereberal dan perifer. Vasodilator koroner dan sistemik juga digunakan sebagai obat antiangina, mekanisme kerjanya serupa dengan obat antiangina. 1.

Vasodilator Koroner Vasodilator koroner digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif kronik yang sulit sidembuhkan, dengan cara mengembangkan fungsi miokardial tanpa meningkatkan kebutuhan energi. Beberapa diantaranya juga digunakan sebagai antiangina. Berdasarkan lama pengobatan vasodilator koroner dibagi menjadi dua, yaitu : a.

Untuk pengobatan jangka pendek, contoh : salbutamol, reritritil, tetranitrat, gliseril trinitrat dan natrium nitroprusid.

20

b.

Untuk pengobatan jangka panjang, contoh : kaptopril, diltiazem, dipiridamol, enalapril, hidralazin HCl, isosorbit dinitrat, minoksidil, nifedipin, oksifedrin, pentaeritritol tetranitrat, prazosin HCl, dan verapamil HCl.

2.

Vasodilator Sistemik Vasodilator sistemik atau vasodilator umum adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek vasodilatasi pada semua baian sistem peredaran darah.Contoh : amil nitrit, buflomedil diHCl, etofilin nikotinat, proksamin, naftidrofuril oksalat, dan pidolol. a. Isoksuprin HCl (Duvadilan, Vsoplex), Bekerja langsung secara selektif dengan cara relaksasi otot polos buluh darah. Isoksuprin dapat meningkatkan persediaan darah dan meringankan spasma vaskular sehingga diguanakan untuk pengobatan pada peredaran darah seperti ketidakcukupan persedian darah pada vaskular perifer. Isokpurin juga relaksan uterus yang kuat, digunakan untuk menurunkan

pergerakan

uterus

yang

berlebihan

dan

pada

dismenorhu. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 jam setelah pemberian oral. Dosis : 20 mg 3-4 dd, sesudah makan. b. Naftidrofuril oksalat (Dusodril), Dapat meningkatkan aliran darah serebral dan perifer, serta memperbaiki kondisi metabolik jaringan yang dipengaruhi oleh iskemia. Mekanisme kerjanya ada tiga yaitu neurotropik

ganglioplegik,

penghambatan

spasmolitik

postganglionik dan muskulotropik. Naftridrofuril digunakan untuk gangguan gangguan nutrisi serebral atau perifer atau gangguan pada aliran darah. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 30-45 menit setelah pemberian oral. Dosis: 50-100 mg 3 dd.

21

c.

Pentoksifilin (trental), Bekerja dengan meningkatkan kelenturan eritrosit sehingga memperbaiki mikrosirkulasi aliran darah yang meningkatkan oksigenasi dan nutrisi jaringan iskemik. Efek ini dapat digunakan untuk pengobatan penyakit arteri perifer dan gangguan peredaran arteri dan vena seperti arterosklerosis, kondisi distropik dan angioneuropati. Pentoksifilin juga meningkatkan 3’5’-siklik AMP jaringan otak sehingga dapat memperbaiki fungsi otak. Efek ini digunakan untuk pengobatan gangguan peredaran darah serebral. Waktu paro plasma pentoksifilin ± 1 jam. Dosis : 400 mg 2-3 dd.

3. Vasodilator Perifer dan Serebral Obat golongan ini dapatmenimbulkan dilatasi buluh darah kulit dan otak.Walaupun melalui mekanisme kerja yang berbeda, senyawa dapat mengurangi tonus otot polos vaskular sehingga meningkatkan aliran darah perifer serebral.Vasodilator perifer digunakan untuk pengobatan penyakit

vaskular

perifer

kronik,

seperti

aterosklerosis

obliterans.Vasodilator serebral digunakan untuk pengobatan gangguan serebral kardiovaskular.Pada dosis besar, obat golongan ini menimbulkan hipotensi postural.

22

Mekanisme kerja Obat golongan ini menimbulkan vasodilatasi perifer dan serebral melalui beberapa mekanisme berikut : a. Pemblokan α-adrenoreseptor yang terdapat pada buluh darah anggota badan dan otak, contoh : ergot alkaloida mesilat (Hydergin, Ergotika), hidroergotksin metasulfonat (Stofilan), nisergolin dan raubasin. b. Merangsang β-adrenoreseptor yang terdapat pada otot rangka, isokpurin (Duvadilan). c. Efek langsung pada otot polos vaskular, contoh : papaverin dan turunannya., niasin (asam nikotinoat), meso-inositol heksanikoninoat, nikotinil alkohol dan prazosin. d. Mekanisme lain-lain. Contoh vasodilator perifer dan serebral yang lain adalah bensiklan hidrogen fumarat (Fludilat), buflomedil HCl, kaptopril, sinarizin, sinepazid maleat, guanetidin monosulfat, flunarizin, nimodipin, piratekol diHCl, reserpin, pritinol HCl dan natrium nitroprusid. Struktur senyawa vasoilator perifer dan serebral dapat dilihat pada Tabel Struktur kimia

Nama obat

Nisergolin

23

Dosis

10-20 mg 3 dd

Sinarizin ( R1=R2=H )

25-50 mg 1-3 dd

Flunarizin

5-10 mg 1 dd

(R1=R2=F )

a. Nisergolin

(Serimon),

dapat

Buflomedil

150 mg 3-4 dd

Sinepazid

200 mg 3 dd

Piritinol

100 mg 3 dd

Nikotinil alkohol

25-50 mg 3 dd

mengurangi

daya

tahan

vaskular,

meningkatkan aliran darah arteri dan meningkatkan konsumsi oksigen dan glukosa. Nisergolin digunakan untuk pengobatan gangguan metabolik vaskuloperifer dan serebral yang akut dan kronik, seperti osteosklerosis, trombosis dan emboli serta lain-lain gejala pada gangguan aliran darah

24

serebral dan perifer. Untuk meningkatkan absorbsi obat, lebih baik diberikan pada waktu perut kosong. Dosis : 10-20 mg 2-3 dd. b. Sinarizin (Cinnipirine, Stugeron, Vertizine), dapat meningkatkan aliran darah arteri dan secara cepat meringankan berbagai gejala gangguan peredaran darah perifer dan serebral, gangguan keseimbangan, mencegah mabuk dan serangan migrain. Absorbsi sinarizin dalam saluran cerna cukup baik, kadar darah tertinggi obat dicapai dalam waktu 2,3 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma ± 5 jam. Dosis : 25-75 mg dd. c.

Flunarizin (Sebelium), adalah pemblok pemasukkan kalsium secara selektif mempunyai masa kerja panjang dan tidak menimbulkan efek terhadap kontraksi dan konduksi jantung. Flunarizin dapat mencegah serangan migrain, meringankan gejala gangguan perifer dan sserebral serta untuk pengobatan gangguan keseimbangan. Dosis : 5-10 mg 1 dd.

d. Blufomedil HCl (Loftyl), adalah senyawa vasoaktif yang dapat meningkatkan aliran darah serebral dan perifer dengan cra menghambat efek pada agregasi platelet dan memperbaiki fleksibilitas eritrosit. Blufomedil digunakan untuk meringankan gangguan peredaran perifer dan serebral. Obat cepat diabsorbsi dalam saluran cerna, kadar serum tertinggi dicapai ± 1,5-3 jam setelah pemberian oral, dengan waktu pao biologis plasma ± 1,91-3,65 jam. Dosis : 150 3-4 dd, selama 3- dd. e. Sinepazid maleat (Vasodistal), dapat meningkatkan aliran darah arteri (vasodilator artei),

digunakan untuk meringankan berbagai gejala

gangguan peredaran perifer dan serebral serta gangguan keseimbangan. Dosis : 200 mg 3 dd. f. Piritinol HCl (Enchephabol), merupakan vasodilator yang digunakan untuk pengobatan gangguan peredaran dan metabolik serebral serta trauma kranioserebral. Dosis : 100 mg 3 dd, selama 2-3 bulan. g. Meso-inositol heksanikotinat (Hexanicit), merupakan vasodilator yang digunaknan untuk pengobatan buluh perifer ringan karena aterosklerosis, hipertensi dan gangguan pada peredaran serebral. Dosis : 400 mg 3 dd.

25

h. Nikotinil alkohol (Ronicol), merupakan vasodilator yang digunakan untuk pengobatan gangguan peredaran pada buluh perifer dan serebral. Dosis : 25-50 mg 3 dd.

2.3.5 Obat Antiangina Antagonis Kalsium Membran (Turunan Verapamil) Antagonis kalsium membran menghambat secara selektif pemasukan ion kalsium luar sel ke dalam membran sel miokardial, melalui saluran membran. Golongan ini efektif untuk pengobatan angina pektoris karena stress dan angina varian. Beberapa diantara juga digunakan untuk pengobatan aritmia jantung tertentu dan hipertensi.Pada angina klasik, golongan ini dapat mengurangi kebutuhan oksigen miokardia.Meskipun demikian turunan nitrat dan b bloker tetap merupakan obat pilihan pertama.Pada angina varian, obat golongan ini dapat meringakan gejala memperbesar pasokan oksigen miokardia dan efek nya lebih baik dibanding β-bloker. Efek samping yang ditimbulkan antara lain takikardia atau bradikardia, sakit kepala, lesu, lelah, mual, pusing, hipotensi, kram kaki, gangguan lambung dan reaksi dermatologis.

2.3.6 Obat Antilipemik Obat antilipemik digunakan untuk pengobatan aterosklerosis, suatu penyakit yang disebabkan oleh endapan plasma lipid, terutama ester kolesterol, yang terlokalisasi pada dinding arteri membentuk plaque ateromateus

atau

ateroma,

aterosklerosis.Aterosklerosis

dapat

suatu

karakteristik

menyebabkan

luka

penyakit

pada jantung

koroner.Faktor-faktor yang dapat meningkatkan aterosklerosis antara lain adalah hipertensi, merokok, kurang gerak badan, diabetes melitus, kegemukan, alkohol, keturunan, dan hiperlididemia. Diagnosis hiperlipidemia berdasarkan pada adanya ketidaknormalan lipoprotein yang khas.Karena lipoprotein berbeda pada komposisi, ukuran,

26

muatan elektrik dan kerapatan maka dapat dipisahkan dengan elektroforesis, sentrifuge ultra atau pengendapan kimia. Lipoprotein dibagi menjadi lima kelompok besar, yaitu : 1. Chylomicrons. 2. Very Low Density Lipoprotein (VLDL = pra-β-lipoprotein). 3. Intermediate Density Lipoproteins (IDL = broad β-lipoproteins). 4. Low Density Lipoproteins (LDL = β-lipoprotein). 5. High Density Lipoproteins (HDL = α-lipoprotein). Kelebihan chylomicrons, VLDL, IDL dan LDL dapat menimbulkan beberapa tipe hiperlipoproteinemia, sebagai dasar timbulnya aterosklerosis. Mekanisme kerja obat antilipemik Secara teoritis obat antilipemik kemungkinan mempunyai satu atau lebih dari mekanisme kerja berikut ini : 1. Menghambat biosintesis kolesterol atau prekursornya. 2. Menurunkan kadar trigliserilida dan menghambat mobilisai lemak, dengan cara : a. Menghambat

aktivitas

enzim

trigliserilida

lipase

sehingga

menurunkan kecepatan hidroisis trigliserilida, b. Memblok kerja hormon pelepas asam lemak bebas, c. Menghambat pengikatan asam lemak bebas pada albumin. 3. Menurunkan tingkat β-lipoprotein dan pra-β-lipoprotein. 4. Menghilangkan plaque. 5. Mempercepat ekskresi lipid dan menghambat absorpsi kolesterol. Berdasarkan perbedaan struktur kimia obat antilipemik dibagi menjadi lima kelompok yaitu turunan asam klofibrat, turunan asam nikotinat, kopolimer, serat dan golongan lain-lain. 1. Turunan Asam Klofibrat Turunan

asam

klofibrat

terutama

menimbulkan

efek

hipotrigliseridemia.Mekanisme kerjanya beum begitu jelas, kemungkinan adalah menghambat sintesis trigliserilida hepatik sehingga menurunkan produksi trigliserilida atau meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase sehingga meningkatkan kecepatan pengeluaran lipoprotein serum yang

27

kaya trigliserilida.Contoh : klofibrat, beza fibrat, simfibrat (Cholesovin), fenofibrat (Lipantyl) dan gemibrozil. 2. Asam Nikotinat dan Turunannya Turunan asam nikotinat dapat menghambat lipolisis jaringan adiposa sehingga menurunkan aliran asam lemak bebas ke hati, kecepaan biosintesis trigliserilida dan menurunkan sintesis serta sekresi VLDL. Mekanisme yang lain secara langsung menghambat biosintesis VLDL hati, menghambat biosintesis kolesterol hati, meningkatkan katabolisme kolesterolatau VLDL sehingga menigkatkan pembebasan chylomicron dan VLDL. Contoh : Niasin, Asipimoks, dan DL-α-tokoferil nikotinat. 3. Kopolimer Kopolimer tidak diabsorbsi dalam saluran cerna, dapat mengikat asam empedu dalam usus kecil dan mencegah absorbsi kembali asam tersebut dari perdaran enterohepatik, akibatnya kecepatan biosintesis hepatik asam empedu dari kolesterol meningkat sehingga kadar lemak sterol (kolesterol) menjadi turun. Contoh : Resin kolestiramin dan Kolestipol. 4. Serat Serat adalah senyawa dengan berat molekul tinggi, digunakan sebagai antihiperlipidemia karena mempunyai sifat melarutkan asam empedu dan sterol netral pada saluran usus.Contoh : selulosa, dekstran, pektin dan lesitin kedelai. 5. Penghambat HMG-CoA Reduktase Lovastatin (Lipovas, Lovatrol, Lipostat, Mevacor) dan senyawasenyawa analognya seperti simastatin (Zocor), dan mevastatin adalahpraobat dalam tubuh segera terhidrolisis menghasilkan senyawa aktif yang dapat menghambat secara bersaing HMG-CoA (hidroksimetilglutarilCoA) reduktase, enzim yang mengkatalisis perubahan HMG-CoA menjadi asam mevalonat, salah satu tahap penting dalam jalur sintesis kolesterol. Hambatan enzim menyebabkan peningkatan densitas reseptor LDLkolesterol dan trigliselida. Pravastatin (Pravachol, Mevalotin), fluvastatin (Lescol) dan trovastatin (Lipitor) adalah senyawa analog dalam bentuk aktif. Dosis fluvastatin : 40

28

mg 1 dd, dan dosis atrovastatin : 10-80 mg 1 dd. Turunan ini umumnya diberikan malam hari, pada waktu makan. 6. Golongan Lain-lain Contoh : norentindron asetat, oksandrolon, probukol, neomisin sulfat, asam salisilat, sitosterol dan dekstrotiroksin Na.

29

BAB III PENUTUP Kesimpulan Penyakit kardiovaskular adalah istilah luas yang digunakan untuk sekelompok penyakit yang mengenai jantung dan pembuluh darah.Penyakit kardiovaskular masih menjadi penyebab utama kematian di dunia.Pada tahun 2008 ada lebih dari 17 juta kematian akibat penyakit kardiovaskular.Dari data yang terkumpul didapatkan sebuah kecenderungan peningkatan penyakit kardiovaskular di negara berpendapatan rendah dan sedang (low- and middleincome countries (LMIC)). Obat-obat penyakit kardiovaskular dapat digolongkan sebagai berikut : 1. Obat Kardiotonik 2. Obat Aritmia 3. Obat Antihipertensi 4. Obat Antiangina 5. Vasodilator 6. Obat Antilipemik

30

DAFTAR PUSTAKA Bustan M. 2007. Epidemiologi Penyakit Tidak Menular. Jakarta: PT Rineka Cipta. World Health Organization.2011. Global status report on noncommunicable diseases: World Health Organization. Mendis S, Puska P, Norrving B. 2011.Global atlas on cardiovascular disease prevention and control: World Health Organization. Siswandono dan Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal. Surabaya :Airlangga University Press. Hal : 309-351 Bueger A, Ed. 1970. Medicinal Chemistrypart I and II, 3rded. New York, London, Sydney, Toronto : Wiley Interscience.

31