La Place Des Nutraceutiques Dans La Prévention Du Cancer De La Prostate

UNIVERSITE DE MONASTIR FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR Année Universitaire 2008/2009 Nº d’Ordre : …/…

MEMOIRE DE FIN D’ETUDES PHARMACEUTIQUES

Place des nutraceutiques dans la prévention du cancer de la prostate Présenté et soutenu publiquement le : 14/03/2009 Par

Ourir Mohamed Bassem Né le 24/03/1984 à Tunis

JURY

DIRECTEURS

Président : Pr. Thabet Tabka Membres : Pr. Kacem Mahdouani Pr. Abderrahmen BOURAOUI Pr. Mehdi Dridi

Pr. Abderrahmen BOURAOUI Mr. Mehdi Dridi

C’est avec un grand plaisir que je réserve ces lignes en signe de gratitude et de reconnaissance à tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à l’élaboration de ce travail. Nul mot ne saurait exprimer ma reconnaissance et ma gratitude envers tous ceux qui m’ont aimée et soutenue.

A

Mes chers parents Pour tout l’amour que vous m’avez donné, pour tout ce que vous m’avez appris, pour tout ce que vous m’apprendrez encore… Aux parents si dévoués et généreux que vous êtes Aux deux personnes qui n’ont cessé de me soutenir et de m’épauler tout au long de mon parcours. A vous, papa et maman, qui avez tout fait pour que je réussisse, je dédie ce travail en témoignage de ma reconnaissance et de mon amour. Que ces mots puissent exprimer ma fierté d’être votre fille. Maman, papa, je vous aime

A

Mes frères Hemdene et Nawfel Au formidable frères que vous êtes et dont je suis fière A nos bêtises d’enfance, à nos souvenirs, à notre avenir, à nos rêves…je dédie ce travail

A

Ma sœur Sonia, le joyau et la fleur de notre famille. Pour les meilleurs moments qu’on a passés ensemble Je te dédie ce mémoire en témoignage de mon amour et ma reconnaissance.

A

Mon beau frère Lamjed Que ce travail te soit dédié comme l’expression de mon grand respect et de mon immuable affection fraternelle.

A

Mes oncles et mes tantes

A

Mes Adorables Cousins et Cousines

A

Tous ceux dont l’oubli n’est pas celui du cœur

A

Notre maître et président de jury Monsieur le professeur Thabet Tabka Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant de présider le jury de ce mémoire de fin d’étude. Nous avons eu la chance d’être parmi vos élèves et de pouvoir profiter de votre grand savoir et de la richesse de votre enseignement. Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de notre respect et de notre reconnaissance.

A

Notre maître et juge Monsieur le professeur Mahdouani Kacem Votre compétence professionnelle, votre gentillesse et votre modestie ont toujours suscité notre admiration. Nous sommes fiers de vous voir siéger parmi les membres du jury. Veuillez bien vouloir trouver dans ce travail l’expression de notre plus haute gratitude et notre estime.

A

Notre maître et directeur de mémoire Monsieur le professeur Bouraoui Abderrahmen Travailler sous votre égide, suivre vos instructions et m’instruire de votre savoir et précieuses connaissances, m’ont été du plus grand honneur. Votre aide à accomplir cet humble ouvrage n’a fait que renforcer mon estime pour votre personne. Veuillez trouvez dans ce travail le témoignage de nos remerciements les plus distingués et notre respect le plus vif.

A

Notre maître et directeur de mémoire Monsieur Dridi Mehdi Vous nous avez fait l’extrême honneur de nous confier le sujet de ce travail et espérons être dignes de votre confiance. Veuillez trouvez dans ce travail le témoignage de notre profonde gratitude et notre grand estime.

A

Mes amis Sans vous je ne serais jamais ce que je suis Emna Smaoui Ahmed Bachraoui Asma Touati Amine ben Abdennebi Emna Hnia Ben Ayed Amine Ghada Khmissi Hatem Rekik Hajer Hanene Rim Slouma Ahmed Mtibaa Zeineb Belaid Ahmed Ghdemsi Nedia Belhaj Ammar Slim Rjeb Mehrez El Beji

Manel Baccar Hama Rekik Balga Safwene Zahaf Mouna Amir Baneni Firas Nciri Nabih Youssef Mifdewi Monem Ahmed Kwais Jalel Tounsi

A

L’Espérance Sportive de Tunisie

Serment de Galien ]x }âÜx xÇ ÑÜ°áxÇvx wxá ÅtßàÜxá wx Ät ytvâÄà°? wxá vÉÇáx|ÄÄxÜá wx ÄËÉÜwÜx wxá Ñ{tÜÅtv|xÇá xà wx Åxá vÉÇáx|ÄÄxÜá M WË{ÉÇÉÜxÜ vxâå Öâ| ÅËÉÇà |ÇáàÜâ|à wtÇá Äxá ÑÜ°vxÑàxá wx ÅÉÇ tÜà xà wx ÄxâÜ à°ÅÉ|zÇxÜ Åt ÜxvÉÇÇt|áátÇvx xÇ ÜxáàtÇà y|w¢Äx õ ÄxâÜ xÇáx|zÇxÅxÇàA WËxåxÜvxÜ wtÇá ÄË|Çà°Ü£à wx Ät átÇà° ÑâuÄ|Öâx? Åt ÑÜÉyxáá|ÉÇ täxv vÉÇáv|xÇvx xà wx ÜxáÑxvàxÜ ÇÉÇ áxâÄxÅxÇà Ät Ä°z|áÄtà|ÉÇ xÇ ä|zâxâÜ? Åt|á tâáá| Äxá Ü¢zÄxá wx ÄË{ÉÇÇxâÜ? wx Ät ÑÜÉu|à° xà wâ w°á|Çà°ÜxááxÅxÇà Wx Çx }tÅt|á ÉâuÄ|xÜ Åt ÜxáÑÉÇátu|Ä|à° xà Åxá wxäÉ|Üá xÇäxÜá Äx ÅtÄtwx xà át w|zÇ|à° {âÅt|Çx XÇ tâvâÇ vtá? }x vÉÇáxÇà|Üt| õ âà|Ä|áxÜ Åxá vÉÇÇt|áátÇvxá xà ÅÉÇ °àtà ÑÉâÜ vÉÜÜÉÅÑÜx Äxá Å‚âÜá xà ytäÉÜ|áxÜ wxá tvàxá vÜ|Å|ÇxÄáA dâx Äxá {ÉÅÅxá ÅËtvvÉÜwxÇà ÄxâÜ xáà|Åx á| }x áâ|á y|w¢Äx õ Åxá ÑÜÉÅxááxáA dâx }x áÉ|á vÉâäxÜà wËÉÑÑÜÉuÜx xà Å°ÑÜ|á° wx Åxá vÉÇyÜ¢Üxá á| }Ëç ÅtÇÖâxA

Sommaire INTRODUCTION ............................................................................................... 1  Chapitre 1 : LE CANCER DE LA PROSTATE ................................................. 3  1.  La prostate ....................................................................................................... 3  2.  L’adénome de la prostate ................................................................................ 4  3.  Physiopathologie du cancer de la prostate : .................................................... 6  4.  Epidémiologie ................................................................................................. 7  5.  Facteurs de risque du cancer de la prostate ..................................................... 8  6.  Les conditions de découverte du cancer de la prostate ................................. 11  7.  Classification ................................................................................................. 12  8.  Le Traitement ................................................................................................ 14  Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate .............................................................................................................. 18  1.  La chimioprévention ..................................................................................... 18  1.1. Définition ...................................................................................................... 18  1.2. Les objectifs de la chimioprévention ............................................................ 18  1.3. L’importance de la chimio prévention .......................................................... 18  2.  Place de la chimioprévention dans le cancer de la prostate .......................... 19  3.  Les agents chimiopréventifs.......................................................................... 20  4.  Les essais cliniques incluant des agents de chimioprévention ..................... 23  Chapitre 3 : Evaluation pharmacologique des nutraceutiques dans la prévention du cancer de la prostate ..................................................................................... 24  1.  CURCUMIN ................................................................................................. 24  1.1. Introduction ................................................................................................... 24  1.2. Les potentialités pharmacologiques du curcumin ......................................... 25  2.  LE LYCOPÈNE ............................................................................................ 32  2.1. Les composés phyto-chimiques présent dans la tomate : ............................. 32  2.2. Epidémiologie .............................................................................................. 32  i

2.3. Biodisponibilité et chimie du Lycopène ....................................................... 33  2.4. Les potentialités biologiques et pharmacologiques des composés phytochimiques de la tomate ........................................................................................ 34  3.  LE RESVERATROL .................................................................................... 38  3.1. Introduction ................................................................................................... 38  3.2. Les potentialités biologiques et pharmacologiques du résvératrol ............... 38  4.  LE THE VERT .............................................................................................. 48  4.1. Epidémiologie .............................................................................................. 49  4.2. Potentialités biologiques et pharmacologiques du thé vert ........................... 49  5.  LE SOJA ....................................................................................................... 58  5.1. Introduction ................................................................................................... 58  5.2. Epidémiologie ............................................................................................... 59  5.3. Potentialités pharmacologiques du soja ........................................................ 60  CONCLUSION ................................................................................................ 65  Références ......................................................................................................... 66 

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La liste des abréviations AP-1 : Activator protein-1. AH : Hydrocarbures aromatiques. AA : Acide arachidonique. Bcl-2 : B cell leukemia. COX-2 : Cyclooxygénases 2. Cdk : Cyclin-dependent kinase. Cx-43 : Conexine-43. cGMP : Cyclin guanosine monophosphate. DHT : Dihydrotestostérone. DHEA : Dehydroepiandrosterone. DMBA : Dimethylbenz[a]anthracene. ER : Estrogene receptor. EGCG : Epigallocatechine gallate. EGF : Epidermal growth factor. EGFR : Epidermal growth factor receptor. ER stress : Endoplasmic reticulum oxydative stress. ER: Endoplasmic reticulum. Erk 2 : Extracellular regulated kinase. GTP : Green tea polyphenols. GH : Growth hormone. hTERT: Sous unité catalytique de la télomérase. iNOS : Inductible nitric oxide synthase. IGF-1 : Insulin growth factor-1. IGFBP-3 : Insulin like growth factor binding protein-3. IGF-IR : IGF-I receptor. IL-1 : Interleukine-1. IAR : Islet-cell antigenrelated. LOX : Lipooxygénases. MDR : Multiple drug resistance. mTOR: Mammalian Target Of Rapamycin. MMP : Matrix metalloproteinase NF-kB : Facteur nucléaire régulateur de l’expression de la chaîne κ dans les lymphocytes B NOS : Nitric oxide synthase. ODC : ornithine decarboxylase. PSA : Prostate specific antigen. PKC : protéine kinase C. PGs : prostaglandines. PLA2 : Phospholipase A2. PIR1 : Phosphate that interacts with RNA/RNP complex 1. ROS : Reactive oxygen species. iii

SPAK : Ste20-related proline-alanine–rich kinase. SHBG : Sex hormone binding globulin. STE-20 : sterile-20. TNF : Tumor necrosis factor. TGF-β : transforming growth factor. TPA : 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Trk E : Tyrosine receptor kinase type E. TRAMP : Transgenic adenocarcinoma of mouse prostate. u-PA : Urokinase-like plasminogen activator. VEGF : Vascular endothelial growth factor.

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La liste des tableaux Tableau I: Classification de Gleason, caractéristiques histologiques générales. Tableau II: Classification TNM (1992). Tableau III: Stades de Whitemore-Jewet. Tableau IV: Classification et traitement du cancer de la prostate. Tableau V: Composants chimiopréventifs potentiels du cancer de la prostate. Tableau VI: Différents essais cliniques menés sur les agents chimio préventifs. Tableau VII : Le contenu des tomates et ses produits dérivés en caroténoïdes. Tableau VIII : Résumé des cibles affectées par l’EGCG dans les cellules de cancer de prostate humaine. Tableau IX : Résumé des effets du GTP/EGCG dans des modèles animaux de cancer de prostate. Tableau X : Effets des phyto-œstrogènes sur la prolifération des cellules du cancer de la prostate in vitro.

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La liste des figures Figure 1 : Appareil reproducteur de l’homme. Figure 2 : Action de la testostérone sur les cellules de la prostate. Figure 3 : Coupe frontale de base d’un adénome de la prostate. Figure 4: Stades de la cancérogenèse. Figure 5: Cancérogenése de la prostate. Figure 6: Parties utilisées du curcuma. Figure 7: Parties utilisées de l'ail. Figure 8: Fruit de la tomate. Figure 9: Structure chimique de la vitamine C. Figure 10: Structure chimique du d-Alpha Tocophérol. Figure 11 : Différences en facteurs de promotion et d’inhibition du cancer de la prostate entre les pays de l’ouest et le japon. Figure 12: Agents chimiopréventifs connus pour leurs propriétés supprimant les tumeurs et leurs sources alimentaires. Figure 13 : Cancérogenèse : processus et stratégies de prévention. Figure 14 : Structure chimique du curcumin. Figure 15: Voie intrinsèque de l’apoptose. Figure 16 : Cibles moléculaires du curcumin conduisant à la mort cellulaire. Figure 17 : Structure chimique du Lycopène. Figure 18: Composants du système IGF au niveau de la circulation sanguine et des tissus. Figure 19 : Structure du résvératrol. Figure 20 : Illustration schématique des étapes d’activation de la voie de NFκB. Figure 22 : Représentation schématique des effets du résvératrol sur la cancérogenèse. Figure 23 : Effets d’EGCG sur l’EGFR, les cascades MAPK et l’activation des facteurs de transcriptions AP-1 et NF-κB. Figure 24 : Relation structure activité des polyphenols du thé. Figure 25 : Effets d’IGF et des récepteurs de l’IGF-I sur les cellules normales et cancéreuses, et leurs relations avec les molécules mitogènes et antiprolifératives, les produits des gènes suppresseurs de tumeurs et les modes de vie. Figure 26 : Les cibles sur lesquelles le thé vert exerce son effet chimio préventif pour prévenir le cancer de la prostate.

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Figure 27 : Comparaison des structures chimiques de certains exemples représentatifs des différentes classes d’estrogènes alimentaires avec l’estrogène endogène circulant chez les mammifères : l’œstradiol. Figure 28 : Structure chimique du génistèine et de ses conjugués indiquant les différentes étapes de la dégradation ou du métabolisme. Figure 29: les enzymes impliquées dans la biosynthèse et le métabolisme de l’œstrogène. DHEA : déhydroépiandrosterone.

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Introduction

Introduction 

INTRODUCTION

E

n Amérique du Nord, 1 homme sur 7 sera touché par un cancer de la prostate au cours de son existence. Ces statistiques alarmantes sont

d’autant plus inquiétantes que le cancer de la prostate est en constante augmentation et est même devenu la deuxième cause de mortalité due au cancer chez les hommes occidentaux. A l’heure actuelle, près de 10000 Canadiens décèdent à chaque année des suites de cette maladie. La forte incidence du cancer de la prostate observée dans les pays industrialisés est cependant complètement différente de celle qui prévaut dans d’autres régions du monde, en particulier dans les pays asiatiques. Par exemple, les Indiens, les Japonais ou encore les Chinois ont des taux de cancers de la prostate plusieurs fois inférieurs à ceux des pays occidentaux : les hommes de ces pays sont dans certains cas jusqu’à 50 fois moins affectés par le cancer de la prostate qu’en Amérique du Nord ou encore en Europe. Deux principales observations montrent que ces écarts gigantesques ne sont pas principalement dus à des facteurs héréditaires : les hommes d’origine asiatique qui migrent en Occident voient leur risque d’être touchés par le cancer de la prostate se rapprocher de celui des habitants de leur pays d’accueil [1, 2]. Les études réalisées sur des jumeaux identiques montrent que près des deux tiers des cancers de la prostate sont causés par des facteurs associés au mode de vie, alors que le tiers de ces cancers seraient liés aux gènes [3]. Il est donc possible de réduire significativement le fardeau imposé par le cancer de la prostate en modifiant certains aspects du mode de vie occidental qui favorise le développement de cette maladie. Parmi ces facteurs, de nombreuses études ont montré que l’alimentation joue un rôle clé dans la progression du cancer de la prostate.

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Introduction 

L’utilisation de l’alimentation et des plantes pour faire face au cancer de la prostate a eu un large succès, surtout parmi les sujets atteints dont on a vu une augmentation de la consommation des suppléments botaniques [4]. Ainsi l’objectif de notre travail consiste à définir le cancer de la prostate ainsi que ces particularités et à présenter une revue bibliographique exhaustivesur les nutraceutiques utilisés pour la prévention du cancer de la prostate ainsi que les mécanismes d’action de ces substances.

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Chapitre 1 :

Le cancer de la prostate

Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Chapitre 1 : LE CANCER DE LA PROSTATE 1. La prostate La prostate est une glande de l’appareil génital masculin, qui joue un rôle dans la production du sperme. Elle est située sous la vessie en avant du rectum et entoure le début de l’urètre, canal qui permet d’éliminer l’urine de la vessie (figure1). La prostate a la forme d’une châtaigne d’environ 3 centimètres de hauteur et 4 centimètres de large, et est entourée d’une capsule. La prostate est composée d’une zone centrale autour de l’urètre et d’une zone périphérique, proche du rectum. Tout autour de l’urètre, un ensemble de fibres musculaires regroupées sous la prostate forment le sphincter urinaire qui contrôle le passage de l’urine en se contractant ou se relâchant, permettant ainsi la continence.

Figure 1 : Appareil reproducteur de l’homme.

La prostate produit une partie du liquide séminal. La majeure partie du liquide séminal est produite par les vésicules séminales. Ce liquide se mélange aux spermatozoïdes, qui viennent des testicules par les canaux déférents, dans une partie de l’urètre (urètre prostatique) au moment de l’éjaculation.

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

La fonction des cellules prostatiques : La plupart de la testostérone circulante dans le sang (97 %) est fixée sur une protéine soit la SHBG (sex hormone binding globulin) ou l’albumine. Un faible pourcentage de testostérone reste libre (2 à 3 %) et c’est cette forme libre qui agit sur les cellules glandulaires de la prostate. La testostérone libre passe à travers la membrane de la cellule prostatique ensuite elle est transformée en dihydrotestostérone (DHT) par la 5 alpharéductase (figure 2). La DHT est 2,5 fois plus puissante en tant qu’hormone sexuelle male que la testostérone. Cette DHT se lie aux récepteurs d’androgènes (AR), le complexe ainsi formé pénètre dans le noyau et il va agir sur des séquences d’ADN spécifiques qui activent la croissance et la prolifération cellulaire.

Figure 2 : Action de la testostérone sur les cellules de la prostate.

2. L’adénome de la prostate Un adénome de la prostate est une augmentation de volume du centre de la prostate (figure 3).

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Lorsqu’un homme consulte pour des troubles urinaires, la plupart du temps c’est lié à un adénome de la prostate. Il ne s’agit pas d’un cancer. On parle aussi d'hypertrophie bénigne de la prostate. L’adénome de la prostate comprime l’urètre et peut entraîner un certain inconfort et des difficultés à uriner. Le plus souvent, un adénome de la prostate ne nécessite aucun traitement, mais les symptômes qu’il entraîne doivent être régulièrement surveillés. Lorsqu’un adénome devient trop gênant pour le patient ou qu’il y a une complication (une rétention urinaire par exemple), l’adénome peut être traité par la chirurgie ou par des médicaments tels que les alpha-bloquants (tamsulozine, alfuzocine) ils agissent sur les récepteurs α1-adrénergiques de la prostate entrainant une diminution de l’obstruction infra-vésical. L’intervention chirurgicale consiste alors à enlever la partie centrale de la prostate où se trouve l’adénome en laissant le reste. Aujourd’hui, cette intervention est réalisée le plus souvent en passant par les voies naturelles : par l’urètre ; c’est ce qu’on appelle une résection transurétrale. Cependant, si l’adénome est trop volumineux, une opération plus importante est nécessaire ; on pratique alors une adénomectomie, c'est-à-dire qu’on enlève l’adénome de la prostate au cours d’une opération. Un cancer peut se développer dans la partie de la prostate non atteinte par l’adénome : même si l’adénome a été enlevé, une surveillance régulière de la prostate par un médecin reste nécessaire.

Figure 3 : Coupe frontale de base d’un adénome de la prostate. Page

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

3. Physiopathologie du cancer de la prostate : Un cancer de la prostate correspond au développement de cellules cancéreuses dans la prostate (figure 4). Le plus souvent, ces cellules se développent essentiellement dans la zone périphérique de la prostate, un peu moins dans la zone centrale. Il semblerait qu’un excès de la testostérone et de la DHT pendant plusieurs décennies soit à l’origine de ce cancer [5].

Figure 4: Stades de la cancérogenèse.

Différentes hypothèses ont été proposées pour expliquer le processus de cancérogenèse aux niveaux de la prostate : • Formation de tissu pré néoplasique sous l’influence de plusieurs facteurs tel que les androgènes, les œstrogènes ou encore l’inflammation. • La progression vers un carcinome se manifestant cliniquement sous l’influence de l’alimentation et le style de vie. • La progression vers un cancer métastasique.

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate ? : Mécanisme d’action non encore résolu. Inflammation

Style de vie et alimentation Œstrogènes ?

Dommages oxydatives de l’ADN

? ? Récepteurs d’œstrogènes ? - /?

Prostate Normal

Cancer prénéoplasique et histologique

Mutations ?

Dommage de l’ADN

Cancer métastatique et hormonoréfractaire

Cancer de la prostate Récepteurs des Androgènes

Androgène

Récepteurs d’androgènes indépendants

Androgène ?

Aromatase Œstrogène

Figure 5: Cancérogenèse de la prostate [6].

4. Epidémiologie En France, aujourd’hui, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme (40 000 nouveaux cas de cancer de la prostate en France métropolitaine) : En 2000, le nombre de nouveaux cas de cancer de la prostate, estimé par le réseau des registres du cancer (Francim), correspond à un taux d’incidence (standardisé sur la population européenne) de 118 cas pour 100 000 hommes. En Europe, c’est le cancer le plus courant chez les hommes avec une incidence de 190 000 cas par an [7, 8] et 80 000 morts par an [9].

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Le cancer de la prostate est devenu aux Etats Unis une majeur inquiétude de la santé publique car c’est la cause de décès la plus importante due aux cancers parmi les hommes [10, 11]. En Tunisie d’après le registre des cancers du Nord de la Tunisie qui regroupe les 4 gouvernorats du Grand Tunis ainsi que les gouvernorats de Bizerte, Béja, Jendouba, Nabeul, Zaghouan, Siliana et Le Kef, sur les 9000 cas de cancers diagnostiqués chaque année le cancer de la prostate représente 6,2 %. Il existe sans doute un nombre plus important de cancers de la prostate que ceux qui sont découverts. En effet, un certain nombre de cancers n’est pas diagnostiqué du fait de leur petite taille. Il est probable que plus de la moitié des hommes après 60 ans ont dans leur prostate au moins quelques cellules cancéreuses qui ne sont pas suffisamment développées pour nuire à leur santé. Les études scientifiques montrent qu’un cancer découvert tôt a de meilleures chances de guérison. Le rôle du médecin est d’établir le diagnostic de cancer, mais aussi d’estimer si le cancer diagnostiqué présente un risque pour la santé du patient et s’il est vraiment nécessaire de le traiter, ce qui n’est pas toujours le cas. 5. Facteurs de risque du cancer de la prostate Des études épidémiologiques ont cherché à savoir si certaines caractéristiques propres à l’individu ou des comportements et des habitudes de vie étaient observés plus fréquemment chez des hommes ayant développé un cancer de la prostate que chez les autres. Ces caractéristiques sont appelées des facteurs de risque. Même si la présence d’un ou plusieurs de ces facteurs peut favoriser le développement d’un cancer de la prostate, il faut savoir que certains de ces facteurs augmentent généralement assez peu le risque : un homme qui possède une ou plusieurs de ces caractéristiques peut ne jamais développer un cancer de

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

la prostate. En revanche, il est possible qu’un homme n’ayant aucune de ces caractéristiques développe quand même un cancer de la prostate. Les facteurs de risque qui semblent contribuer au développement du cancer de la prostate sont : • L’âge • Les antécédents familiaux • Les facteurs liés à l’origine ethnique et géographique • Les conditions de vie 5.1. L’âge L’âge est le facteur de risque le plus important. Comme la majorité des maladies cardio-vasculaires et la plupart des cancers, le risque d’avoir un cancer de la prostate augmente avec l’âge. Un cancer de la prostate est exceptionnel avant l’âge de 50 ans. 5.2. Les antécédents familiaux On distingue différentes formes de cancer de la prostate. Il arrive qu’un ou plusieurs membres d’une famille développent un cancer de la prostate. On parle alors de formes génétiques [12, 13]. Ces cancers sont dus à une anomalie d’un ou plusieurs gènes qui prédispose à développer la maladie dont les plus important sont EPAC2, RNASEL, MSR1, CHEK2, CAPZB, le récepteur de la vitamine D, et PON1 [14-16]. Les hommes ayant ces antécédents familiaux ont alors un risque plus grand que les autres de développer un cancer. Ils peuvent également développer un cancer de la prostate plus tôt que la moyenne. Même si ces formes génétiques de cancer de la prostate sont assez rares, il est important de signaler au médecin les antécédents de cancer de la prostate dans la famille, aussi bien du côté paternel que du côté maternel. Un dépistage précoce (dosage du PSA et toucher rectal annuels) à partir de 40 ans peut alors être proposé. C’est pourquoi il est important d’informer les membres de sa famille lors d’un cancer de la prostate. Page

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Le plus souvent, aucun facteur génétique ne peut être mis en évidence. Dans ce cas, on parle de forme sporadique. C’est la forme la plus fréquente du cancer de la prostate. Des recherches en oncogénètique en cours devraient permettre d’en savoir plus sur les facteurs familiaux du cancer de la prostate. 5.3. Les facteurs liés à l’origine ethnique et géographique Des études scientifiques américaines ont montré que le risque de développer un cancer de la prostate pourrait varier en fonction de l’origine ethnique et géographique des différents groupes de la population américaine [17]. En France, l’origine antillaise ou africaine apparaît comme un facteur de risque de cancer de la prostate. 5.4. Les conditions de vie Plusieurs études suggèrent que la consommation de graisses, de viande rouge, de certaines vitamines et de carotènes peuvent modifier le risque de cancer de la prostate [17]. Une alimentation riche en graisses et une consommation importante de produits laitiers ou de calcium seraient associées à un risque plus élevé. L'activité sexuelle, le tabac ou l'alcool n'ont pas d'effets démontrés sur le risque de cancer de la prostate. Au niveau professionnel, l'exposition au cadmium ou aux pesticides pourrait représenter un risque de cancer de la prostate. Il est possible que l’ensemble des conditions de vie du patient comme son alimentation, sa profession, ses habitudes de vie, etc., puissent contribuer au développement d'un cancer de la prostate. Mais l’analyse de tous ces facteurs est extrêmement complexe. À ce jour, aucun résultat certain n’existe pour permettre de donner des conseils précis aux patients. À la différence de l’âge ou du risque familial, l’influence de facteurs environnementaux reste mal établie.

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

6. Les conditions de découverte du cancer de la prostate Le cancer de la prostate n’engendre le plus souvent aucun symptôme au début de son évolution. C’est la raison pour laquelle il est le plus souvent diagnostiqué à l’occasion de l’une des trois situations suivantes. 6.1. Lors d’une consultation de dépistage Le médecin généraliste peut proposer au patient de rechercher s’il existe une anomalie de la prostate lors d'une consultation ou d’un bilan de santé après lui avoir expliqué les raisons et les conséquences éventuelles de ce dépistage. 6.2. Lors d’une consultation pour des difficultés urinaires Le patient peut être amené à consulter un médecin pour des difficultés urinaires. Le médecin peut alors rechercher la présence d’un éventuel cancer de la prostate. Le plus souvent, ces symptômes ne sont pas liés au cancer. 6.3. Après une opération pour un adénome de la prostate Lorsqu’un adénome de la prostate crée des symptômes gênants pour le patient (inconfort, difficultés à uriner), le médecin propose d’abord un traitement à l’aide de médicaments, puis une opération si les symptômes ne s’améliorent pas. Après une opération pour un adénome, il peut arriver que l’analyse des tissus enlevés révèle l’existence d’un cancer de la prostate de petite taille, même si les examens réalisés pour rechercher un cancer de la prostate étaient normaux avant l’opération. Les examens permettant de suspecter un cancer de la prostate : Deux examens permettent de rechercher un cancer de la prostate : le toucher rectal et un dosage du PSA [18, 19]. Ce sont les meilleurs moyens pour détecter le plus tôt possible un cancer de la prostate. Si une anomalie est retrouvée par l’un de ces deux examens, le patient doit consulter un urologue. D’autres examens peuvent également être envisagés, comme une échographie endorectale, mais ils ne permettent pas d’affirmer ou d’éliminer le diagnostic de cancer de la prostate. Ces examens ne sont donc pas proposés de façon systématique. Page

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

7. Classification 7.1. Le score de Gleason C’est le système le plus courant pour classer l’adénocarcinome de la prostate [20]. Un matériel de biopsie est nécessaire pour établir ce score. Il s’agit d’un score histopronostique. Tableau I : Classification de Gleason, caractéristiques histologiques [21]. Grades

Architectures

Stroma

1

Petites glandes claires de taille uniforme (acinus normal) étroitement groupées. Glandes claires 2 à 3 fois plus grande que le grade 1, groupées de façon plus lâches.

Virtuel, glandes « dos à dos ».

2

3A

3B 3C

4A 4B

5A

5B

Plus abondant, intervalle du calibre d’une glande en moyenne.

Glandes de calibres variables dispersées, contours irréguliers. Très petites glandes dispersées. Massifs cribiformes/papillaires bien circonscrits Glandes fusionnées.

Fibreux, souvent important.

glandes fusionnées à grandes cellules claires « hyperméphroïdes ». Masses solides avec rares lumières glanduliformes, nécrose. Massifs et nappes anaplasiques.

Fibreux.

Fibreux, souvent important. Fibreux, souvent important. Fibreux.

Fibreux

Fibreux.

Limites de la tumeur Nodules bien circonscrits. Infiltration débutante, échappement de glandes sur les bords. Aspects infiltrant évidents avec bords déchiquetés. Bords déchiquetés. Massifs arrondis à limites nettes Infiltration avec bords déchiquetés. Infiltration avec bords déchiquetés. Massifs arrondis avec nécrose centrale (aspect de comédocarcinome). Massifs à bords très déchiquetés.

7.2. Classification TNM Proposé par I'UICC (Union internationale contre le cancer), il à la préférence des médecins oncologues. Son emploi est aussi recommandé par le Comité de cancérologie de l'Association française d'urologie. I1 n'est que partiellement

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superposable au système de Whitmore-Jewett, en ce qui concerne l'extension régionale et les métastases notamment. Dans le système TNM, T correspond à l'extension de la tumeur primitive, N aux métastases ganglionnaires (nodes), et M aux métastases à distance. Lorsqu'un paramètre a été vérifié par un examen histopathologique, T, Net M sont précédés de la lettre "p" (par exemple pT3) [21]. Tableau II : Classification TNM (1992) [21]. T. Tumeur primitive T1. Tumeur cliniquement inapparente, non palpable, ni visible en imagerie T1a : Tumeur de découverte fortuite dans 5 % ou moins du tissu réséqué. T1b : Tumeur de découverte fortuite dans plus 5 % du tissu réséqué. T1c : Tumeur découverte par ponction-biopsie à l’aiguille (par exemple pour élévation du taux de PSA) dans un lobe ou deux lobes. T2. Tumeur limitée à la prostate T2a : Tumeur intéressant la moitié d’un lobe ou moins. T2b : Tumeur intéressant plus la moitié d’un lobe mais pas les deux lobes. T2c : Tumeur intéressant les deux lobes. T3. Tumeur franchissant la capsule T3a : Extension extracapsulaire unilatérale. T3b : Extension extracapsulaire bilatérale. T3c : Tumeur envahissant la (ou les) vésicule (s) séminale (s). T4. Tumeur fixée ou infiltrant les structures adjacentes autres que les vésicules séminales T4a : Tumeur infiltrant une de ces structures : col vésical, sphincter externe, rectum. T4b : Tumeur infiltrant les muscles releveurs et/ou fixée à la paroi pelvienne. N. Ganglions régionaux N0. Absences d’adénopathies. N1. Adénopathie unique de 2 cm ou moins, de plus grandes dimensions. N2. Adénopathie unique de plus de 2 cm mais moins que 5 cm. N3. Adénopathie de plus de 5 cm. M. Métastases à distance M0. Absence de métastases à distance. M1. Présence de métastases à distance.

7.3. Le système de withmore-Jewett II est employé surtout par l'urologue. II classe les patients en quatre stades de A à D, dont certains sont subdivisés en sous groupes. Les travaux d'Epstein et Coll ont contribué à une meilleure détermination des groupes A1 et A2 en intégrant le pourcentage de tissu tumoral par rapport l'ensemble du matériel examiné [21].

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate Tableau III : Stades de Whitemore-Jewet. A. Tumeur non palpable, découverte à l’examen de copeaux de résection ou sur pièce « d’adénomectomie » (cancer fortuit) A1. Prolifération focale et limitée (moins de 5 % de la totalité du matériel, bien différenciée (microcarcinome). A2. Infiltration diffuse (plus de 5 % de la totalité du matériel) ou prolifération focale mais peu différenciée. B. Nodule tumoral palpable, localisé à la prostate (sans franchissement capsulaire) B1. Nodule occupant moins d’un lobe prostatique. B2. Envahissement d’un lobe entier ou d’un plus d’un lobe. C. Tumeur franchissant la capsule avec envahissement possible du col vésical ou des vésicules séminales. D. Tumeur avec métastases D1. Métastases ganglionnaires en dessous de la bifurcation aortique. D2. Métastases ganglionnaires au dessus de la bifurcation aortique ou métastases osseuses ou viscérales.

8. Le Traitement L’objectif du traitement du cancer de la prostate est de supprimer toutes les cellules cancéreuses ou d’empêcher leur prolifération. Un traitement est d’autant plus efficace que le cancer est détecté tôt. Cependant, le médecin doit estimer le risque que le cancer diagnostiqué présente pour la santé du patient et s’il est nécessaire ou non de le traiter [22]. Les études scientifiques ont permis d’acquérir certaines connaissances et de définir les meilleurs traitements pour soigner les patients aux différents stades de la maladie. Elles ont permis d’évaluer de nouveaux traitements ou de voir dans quel ordre ils étaient le plus efficaces. Ces études ont ainsi permis de comparer leurs avantages et leurs inconvénients par rapport aux traitements habituellement utilisés. Les traitements standards sont ceux qui sont reconnus comme les meilleurs et proposés de façon systématique dans une situation donnée. Il arrive cependant que le médecin ne puisse pas appliquer le traitement standard du fait de risques particuliers liés au patient ou à sa maladie ou du refus par le patient de certaines conséquences liées au traitement. Le médecin propose alors un ou plusieurs autres traitements mieux adaptés à la situation.

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Pour une même situation, il y a parfois plusieurs traitements possibles : ce sont des options. Il existe différents types de traitements qui peuvent être réalisés seuls ou être associés entre eux. Le traitement du cancer de la prostate est adapté à la situation du patient. 8.1. Prostatectomie totale La prostatectomie totale est un traitement local du cancer qui a pour but d’enlever toute la prostate, ainsi que les vésicules séminales lors d’une opération [23]. La prostatectomie totale est un traitement standard du cancer de la prostate non métastatique. Ce traitement est pratiqué par un chirurgien urologue. 8.2. La radiothérapie externe La radiothérapie externe est un traitement local du cancer qui a pour but de détruire les cellules cancéreuses localisées au niveau de la prostate au moyen de rayons. Ces rayons sont produits par une source radioactive externe et dirigés vers la prostate. La radiothérapie externe est un traitement standard du cancer de la prostate non métastatique [24]. Ce traitement est pratiqué par un oncologue radiothérapeute. 8.3. La curiethérapie La curiethérapie est un traitement local du cancer qui a pour but de détruire les cellules cancéreuses au moyen de rayons. Ces rayons sont produits par des sources radioactives (sous forme de grains ou de fils, par exemple) mises en place à l’intérieur de la prostate. Certains traitements de curiethérapie sont temporaires (fils d’Iridium), d’autres sont permanents (grains d’Iode 125 radioactifs), selon que les sources radioactives restent ou non à demeure dans l’organisme du patient. La curiethérapie est une option. Ce traitement est pratiqué par un oncologue radiothérapeute spécialisé (un curiethérapeute), souvent en collaboration avec un urologue.

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

8.4. Le traitement par ultrasons focalisés de haute intensité Le traitement par ultrasons focalisés de haute intensité (ablatherm®) est un traitement local du cancer de la prostate qui a pour but de détruire les cellules cancéreuses au moyen d’ultrasons. Ces ultrasons de haute intensité sont envoyés sur la prostate au moyen d’une sonde dans le rectum. Ces ultrasons produisent une forte chaleur dans une zone bien déterminée, ce qui détruit la tumeur [25]. Cette technique s’est récemment développée en France mais elle est en cours d’évaluation.

8.5. L'hormonothérapie La testostérone est une hormone masculine qui stimule la croissance de certaines cellules de la prostate, que celles-ci soient normales ou cancéreuses. L'hormonothérapie empêche la testostérone d’agir. C’est un traitement général qui agit sur l’ensemble du corps [26]. Parmi les spécialités utilisées on trouve : Casodex® bicalutamide, Eulexine® flutamide et Anandron® nilutamide [27].

8.6. Une simple surveillance (surveillance avec traitement différé) Certains cancers de la prostate peuvent évoluer très lentement, sans provoquer des symptômes gênant pour le patient, notamment chez les hommes âgés. Pour certains patients, le médecin peut donc proposer une simple surveillance de la tumeur, ce qui permet d’éviter les effets secondaires des traitements [28-30]. L’évolution du cancer est alors surveillée régulièrement par des examens cliniques et des dosages périodiques du PSA. En fonction de l’évolution et des préférences du patient, un traitement adapté peut être proposé par la suite au patient.

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Chapitre 1 : Le cancer de la prostate Tableau IV : Classification et traitement du cancer de la prostate [31].

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Chapitre 2 :

Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate 1. La chimioprévention 1.1.

Définition

La chimioprévention est définit comme étant l’utilisation d’agents chimiques naturelles ou synthétiques qui renversent, inhibent ou préviennent le développement du cancer, en ciblant n’importe quel étapes du long processus de la cancérogenèse [32, 33]. 1.2.

Les objectifs de la chimioprévention

La chimio prévention agit sur différents processus tel que la régulation de la croissance et de la différenciation des cellules, le renversement des lésions malignes au niveau tissulaire et une réduction du développement du cancer au niveau clinique. Ainsi le but de la chimioprévention serait définit comme étant le ralentissement du processus de la cancérogenèse. Donc elle a pour objectif la diminution de l’incidence du cancer de la prostate ce qui différencie la chimioprévention du traitement du cancer [34]. 1.3.

L’importance de la chimio prévention

Dans les études récentes, on se rend compte de plus en plus que la chimio prévention est une approche idéale pour le contrôle du cancer, car la thérapeutique et la chirurgie ne sont pas complètement efficaces contre la forte incidence ou le faible taux de survie de la plupart des cancers y compris le cancer de la prostate [35, 36]. Dans des études explorant les complications après une thérapie chirurgicale il a été montré que 8,4 % des sujets rapportent un problème d’incontinence urinaire et que 41,9 % disent qu’ils ont eu des troubles sexuelles [37]. Dans une autre étude relatant les complications de la thérapie chirurgicale ainsi que la

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Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

radiothérapie il a été montré que 61,5% souffraient de problèmes intestinaux [38]. Donc il est claire qu’une bonne stratégie de prévention permettrait d’éviter toutes ces complications [39]. 2. Place de la chimioprévention dans le cancer de la prostate Le cancer de la prostate est un excellent candidat pour la chimioprévention car c’est l’unique atteinte maligne qui, généralement, se développe très lentement, il faut une dizaine d’années avant que les symptômes n’apparaissent et que le diagnostic finale soit établit [34]. Ceci est confirmé par l’existence de cancers latents chez des sujets jeunes (<55 ans) suite à des autopsies de la prostate [33]. L’incidence des cancers de la prostate latents est identique au niveau des pays à forte incidence de cancer de la prostate tel que les Etats-Unis d’Amérique et les pays à faible incidence tel que le Japon [33], ce qui confirme que la chimioprévention (régime alimentaire des japonais) a une action importante sur ce type de cancer car l’alimentation n’est autre qu’un mélange de produits chimiques [34] (figure11). La connaissance de l’histoire naturelle de son développement, l’élucidation des voies génétiques ainsi que la présence de facteurs de risques permettant l’identification de populations cibles rendent aussi le cancer de la prostate une cible pour la chimioprévention[40]. La présence de beaucoup de facteurs de promotion et peu de facteurs d’inhibition dans l’environnement est supposée être la raison majeure du fort taux de cancers de la prostate qui se manifestent cliniquement dans les pays de l’ouest. Par contre, le nombre important de facteurs d’inhibition et le faite d’éviter les facteurs de promotion peut être très efficace dans la suppression du développement du cancer de la prostate comme c’est le cas en Japon (figure 11).

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Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

Pays de l’ouest > Japon Facteurs de promotion Lésions précancéreuses

Symptômes cliniques du cancer

Cancer latent

Facteurs d’inhibition

Pays de l’ouest < Japon

  Figure 1 : Différences en facteurs de promotion et d’inhibition entre les pays de l’ouest et le japon.

3. Les agents chimiopréventifs 3.1.

Caractéristiques d’un agent chimiopréventif

Pour que des recherches peuvent être menées sur un agent chimiopréventif (naturel ou synthétique), il faut qu’il soit dépourvu de toxicité et d’effets indésirables, pas cher et valable pour une utilisation par voie orale car leur utilisation se fera chez des personnes en bonne santé appartenant à la population générale [40]. Généralement ces agents chimio préventives sont appelés des agents phytochimiques vu qu’un nombre important de ces appartient aux règne végétales.

3.2.

Définition d’un agent phyto-chimique

Phyto du mot phyto-chimiques est dérivé du grec phyto qui signifie plante donc les composants phyto-chimiques sont les composants chimiques des plantes. Ils Page 20

Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

sont définit comme étant des agents bioactives non nutritifs présents dans les fruits, légumes, graines et autres plantes consommables qui ont été associé à une diminution du risque de survenu des maladies chroniques majeurs[41] . 3.3.

Les agents potentiels de la chimioprévention du cancer de la prostate

Les agents chimio-préventives appartiennent à de nombreuses classes chimiques (tableau V). Ils sont issus généralement de l’alimentation (figure 12) et agissent par différents mécanismes sur les étapes de la cancérogenèse (figure 13). Tableau I : Composants chimiopréventifs potentiels du cancer de la prostate [40]. Groupes Les anti-androgènes Les Caroténoïdes Les tocopherols, les tocotrienols Les flavonoîdes, les polyphenols Les lipides Les vitamines Les minéraux Agents anti-inflammatoire : Inhibiteurs de cycloxygénase Inhibiteurs de lipoxygénase Agents antiproliférative Gamma agonistes PPAR Agents pro-apoptiques Autres

Composants Finastéride, bicalutamide, genistein Lycopène, phytoene, phytofluene, luteine, asthaxanthin Alpha-tocopherol, gamma-tocopherol, tocotrienols Genistein, quercetin, résvératrol, epigallactocatecingallate(EGCG) Acides gras ω3 Vit D et E Sélénium, Zinc Celecoxib, rofecoxib Zileuton, huile de poisson Inhibiteurs de l’ornithine décarboxylase Thiazolidinediones Exisulind Curcumin

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Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate Capsaicine (Piment)

Résvératrol (Vigne rouge)

Beta-carotènes (Carottes)

Curcumin (Curcuma) Acide ellagique (Grenade) Anethol (Coriandre)

Agents chimiopréventifs

6-gingerol (Gingembre) Lycopène (Tomate) Sulphoraphane (Légumes crucifères)

Acide caféique (Miel) Acide ursolique (Basilic et romarin) Genistein (Soja)

silymaine (Artichaud)

Catéchines (Thé) Emodine (Aloe)

Diallyl sulfide, ajoenne, sallyl cysteine, allicine (Ail)

Figure 2: Agents chimiopréventifs et leurs sources alimentaires[42].

Figure 3 : Cancérogenèse : processus et stratégies de prévention. La phase d’initiation est caractérisée par la conversion d’une cellule normale en cellule initiée sous l’action d’agents endommageant l’ADN (les dommages génétiques sont indiqués par un X). La phase de promotion est caractérisée par la transformation de la cellule initiée en une population de cellules pré néoplasiques, qui est le résultat d’altérations dans l’expression des gènes et la prolifération cellulaire. La phase de progression implique la transformation des cellules pré néoplasiques en une population de cellules néoplasiques, après avoir subit d’autres altérations génétiques [43]. Page 22

Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

4. Les essais cliniques incluant des agents de chimioprévention Les données épidémiologiques à travers le monde ont montré qu’il existe une relation entre la consommation de certaines substances chimiques ou naturelles et le taux survenue du cancer de la prostate, mais les essais cliniques conduits jusqu'à maintenant ne permettent pas d’établir clairement l’efficacité de ces agents de la chimioprévention sauf pour les anti-androgènes tel que le finasteride[33]. Vu que dans notre travail on s’intéressera surtout à la chimioprévention par les nutraceutiques, voici les essais cliniques les concernant : Tableau II : différents essais cliniques menés sur les agents chimio préventifs [33]. Composants Vitamine E

III

Le nombre de sujets 29133

Selenium

III

1312

Beta-carotène

III

22071

III

29133

Chimiothérapie neoadjuvante

32

Chimiothérapie neoadjuvante

26

Lycopène

Produits soja

Phase

du I

13

II

81

II

42

Vitamine C, E, II sélénium et coenzyme Q10

80

Thé vert

Résultat

Références

Réduction du risque du cancer de la prostate Réduction du risque du cancer de la prostate Pas d’influence

Heinonen et al. 1998[44] Clark et 1996[45]

al.

Hennekens et al.[46] Augmentation Heinonen et al. du risque du 1998[44] cancer de la prostate Réduction des Chen et al. 2001 dommages [47] oxydatives de la prostate Réduction du Kucuk et al. volume de la 2001 [48] tumeur Pas d’influence Takimoto et al.2003 [49] Pas d’effets sur Adams et al. le PSA 2004 [50] Pas d’effets sur Jatoi et al. 2003 le PSA [51] Pas d’effets sur Hoenjet et al. le PSA 2005 [52]

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Chapitre 3 :

Evaluation pharmacologique des nutraceutiques dans la prévention du cancer de la prostate

Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du  cancer de la prostate 

Chapitre 3 : Evaluation pharmacologique des nutraceutiques dans la prévention du cancer de la prostate 1. CURCUMIN 1.1.

Introduction

Depuis plusieurs siècles, le Curcuma était utilisé à travers l’Asie comme un additif

alimentaire

et

comme

plante

médicinale.

Le

curcumin

(diferuloylmethane), pigment jaune extrait du rhizome de Curcuma longa, est la substance pharmacologiquement active du Curcuma (figure 14).

Figure 1 : Structure chimique du curcumin.

Le curcumin est non toxique et possède plusieurs effets pharmacologiques : anti inflammatoire, antioxydant et antiseptique [53]. Le curcumin possède aussi plusieurs activités biologiques qui rendent cette molécule un médicament potentiel contre le cancer que se soit pour un but chimiopréventive ou chimiothérapeutique. En effet, beaucoup de preuves indiquent que ce dernier contribue à l’inhibition des différentes phases de la cancérogenèse : initiation, promotion, progression et dissémination [54]. En particulier, le curcumin peut inhiber l’initiation tumorale induite par le benzopyrene et le 7,12 dimethylbenzanthracene [55] ainsi que la phase de promotion tumorale induite par les esters de phorbol [56]. Dans l’ensemble, toutes ces preuves suggèrent fortement que le curcumin peut être considérer comme un outil prometteur dans la lutte contre le cancer et ces dernières années de nombreux essais cliniques de phase I chez les humains ont montré que ce composant est bien toléré [57, 58]. Page 24

Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du  cancer de la prostate 

1.2.

Les potentialités pharmacologiques du curcumin

1.2.1. Cibles moléculaires L’activité anticancéreuse du curcumin peut émaner de sa capacité à induire un effet antioxydant et à induire des enzymes de métabolisation phase II impliqués dans la détoxification [59]. Néanmoins, plusieurs autres effets pharmacologiques potentiels du curcumin ont été rapportés, en particulier l’effet anticancéreux. D’après Aggarwal et al, le curcumin supprime la prolifération d’une large variétés de cellules tumorales, diminue les facteurs de transcription comme le nuclear factor- kB (NF-kB), activator protein-1 (AP-1), diminue l’expression des cyclooxygénases 2 (COX-2), des lipooxygénases (LOX), nitrique synthase (ONS),

de l’oxyde

des matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), du

plasminogen activator type urokinase, du tumor necrosis factor (TNF), des chimiokines, des molecules d’adhésion aux surfaces cellulaires et cyclin D1 et il diminue l’expression des récepteurs des facteurs de croissance (tel que EGFR et HER2) et inhibe l’activité de c-Jun N-terminal Kinase, les protéines tyrosine kinase et les protéines serine/thréonine kinase [60]. De plus, le curcumin possède une activité anti-angiogénique [53] et il peut induire la mort cellulaire d’une large variété de cultures cellulaires cancéreuses ou non [54, 60]. Dans des études in vitro, il a été montré que le curcumin peut inhiber la prolifération et/ou induire la mort cellulaire de différentes cellules. Le processus de mort cellulaire le plus commun induit par le curcumin semble être l’apoptose même si d’autres processus (nécrose, catastrophe mitotique) ne peuvent pas être exclut [61]. Parmi les lignées cellulaires humaines ou animales sur lesquelles le curcumin peut être actif on trouve : les cellules de leucémies, de mélanome, du cancer du sein, cancer de la prostate, cancer des poumons, cancer du colon, cancer des reins, cancer du foie et des ovaires [62].

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Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du  cancer de la prostate 

1.2.2. Action sur l’apoptose • Le curcumin peut induire la voie de l’apoptose dépendante des mitochondries, à travers la libération du cytochrome c et d’autres facteurs mitochondriaux pro-apoptogéniques tel que AIF (figure 15), ceci a été démontré dans plusieurs études faites sur différents types de cellules humaines [63]. • L’apoptose induite par le curcumin a été rapportée comme étant dépendante de p53 [64] (p53 est le gène suppresseur de tumeur , c’est un gène qui est muté dans 50% des tumeurs, et le manque d’expression ou du fonctionnement est associé à un risque de cancer augmenté [65]). Cependant on a observé que le phénomène d’apoptose peut aussi se déclencher dans les cellules HL-60, déficitaires en p53, après un traitement par le curcumin [66]. L’action du curcumin sur la famille de protéines Bcl-2 (Bcl-2 : c’est un gène anti-apoptique qui fonctionne comme un signal de survie pour les cellules tumorales où il est largement surexprimé (voir figure 15) reste insaisissable [67]. L’action sur les espèces réactives de l’oxygène (ROS) est controversé depuis qu’il a était démontré que le curcumin peut exercer les deux effets pro et antioxydants [68].

Ainsi, la sensibilité de plusieurs cellules tumorales au

curcumin est corrélée avec la génération de ROS [69] et beaucoup d’antioxydants connues empêchent l’apoptose induite par le curcumin [70]. D’autre part le curcumin est un piégeur potentiel de ROS [71] et augmente le niveau de glutathion [72]. • Ces différents effets du curcumin peuvent être expliqués par son action au niveau de la régulation de la transcription des gènes [61]. En effet le curcumin inhibe le facteur de transcription AP-1, qui est impliqué dans l’apoptose et la régulation de la proliferation cellulaire [73], il inhibe aussi la transcription du facteur de transcription NF-kB, qui est impliqué dans les voies de l’apoptose [74]. • Le facteur p300 est un co-activateur de transcription qui joue des rôles critiques dans de nombreux phénomènes cellulaires incluant : le contrôle du Page 26

Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du  cancer de la prostate 

cycle cellulaire, la différentiation cellulaire et l’apoptose [75]. Récemment, on a montré que le curcumin réprime la transcription de chromatine dépendante de l’histone acétyl transferase en inhibant p300/CREB-binding protein [76].

Figure 2: Voie intrinsèque de l’apoptose. En réponse à une attaque chimique ou à une irradiation, les protéines BH3 agissent comme des détecteurs de dommages et induisent une perméabilisation mitochondrial en libérant Bax/Bak qui est une protéine antiapoptique ou en l’activant directement. Les protéines apoptogèniques sont libérées tel que : le cytochrome c, AIF et Endo G, Omi/HtrA2 et Smac/Diablo. Le cytochrome c forme un complexe avec APAF1 et la procaspase-9 menant à la formation de l’apoptosome et à l’activation de la caspase-9 qui provoque une activation de la cascade des caspases. Les caspases, AIF et l’EndoG permettent l’exécution de l’apoptose. Les thérapies, ciblant la famille des Bcl-2, cherchent à bloquer les membres antiapoptiques de la famille, donc de provoquer ou de faciliter la libération des protéines apoptogèniques mitochondriales [77].

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Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du  cancer de la prostate 

1.2.3. La mort cellulaire non apoptique : catastrophe mitotique • Clairement on est très loin d’avoir élucidé les mécanismes par lesquels le curcumin induit la mort cellulaire[61]. Le curcumin peut surmonter la résistance des cellules à plusieurs inducteurs d’apoptose en activant des voies d’apoptose alternatives ou un autre type de mort cellulaire nommé catastrophe mitotique [61]. Par example, il a été montré que le curcumin peut surmonter la résistance des cellules HL-60 de phénotype MDR (multiple drug resistance) [66], ainsi que la résistance à l’apoptose induite par dénaturation de l’ADN (dont les cellules HL-60 différenciées en calcitriol sont résistantes à ce types d’apoptose) et ce en activant d’autres voies de transductions conduisant à la mort cellulaire [78]. • Ces cellules, après un traitement par le curcumin, subissent une catastrophe mitotique qui se termine par une activation de caspase 3 et une dégradation de l’ADN. Le terme catastrophe mitotique indique une forme de mort cellulaire induite par une mitose aberrante [61]. La catastrophe mitotique est associée à la formation de cellules géantes multinucléés contenant des chromosomes décondensés et ces cellules sont morphologiquement différentes de ceux rencontrées dans l’apoptose [79]. Il parait que la cible du curcumin dans la catastrophe mitotique est la survivine, un modulateur de division cellulaire et de l’apoptose dans le cancer [61]. • Il est également possible que le curcumin peut inhiber l’induction des facteurs de pro-survie aux cours des chimiothérapies ou radiothérapies ce qui potentialise l’effet de ces dernières et inhibe la formation les métastases [80]. 1.2.4. Augmentation de la cytotoxicité •

Certaines études montrent que le curcumin accroît la cytotoxicité des agents

chimiothérapeutiques [81, 82], mais d’autres études montrent un effet protecteur du curcumin contre l’apoptose induite par d’autres facteurs donc diminution de leurs cytotoxicité [83]. Cependant les études ci dessus utilisent la dégradation de Page 28

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l’ADN pour détecter la mort cellulaire. Ceci peut être un concept trompeur depuis qu’il a été rapporté que la mort cellulaire peut survenir sans qu’il y est de dégradation de l’ADN [84]. Ainsi, il est possible que cette divergence s’explique par les différents moyens par lesquelles le curcumin peut provoquer la mort cellulaire [61]. 1.2.5. Activation du protéasome • Il faut savoir que l’inhibition du protéasome induit l’apoptose tandis que l’activation du proteosome promouvait la survie cellulaire. Ali et Rattan ont récemment rapporté que le curcumin possède, à différentes concentrations, une action bi-phasique sur l’activité des protéasomes dans les kératinocytes [85]. La divergence rencontrée ci-dessus peut être expliquée par la capacité du curcumin à exercer des effets contraires à différentes concentrations [61]. Dans leur étude, Ali et Rattan montrent que le traitement par le curcumin à une dose > 1 µM / 24 h augmente de 46% l’activité chymotrypsin-like du protéasome par comparaison avec des keratinocytes non traités. Cependant, les fortes concentrations de curcumin sont inhibitrices : à des doses de 10 µM l’activité de protéasome diminue de 46% par rapport à sa valeur initiale. Il est concevable que le comportement du curcumin sur le protéasome puisse conduire soit à l’apoptose [86] soit à la survie tout dépend de la dose utilisée. 1.2.6. Inhibition de l’hTERT Une autre activité du curcumin permettant d’induire le processus de mort cellulaire est l’inhibition de hTERT : sous unité active de la télomèrase. La télomérase est une enzyme nécessaire à la replication du télomère, surexprimée dans la majorité des cellules cancéreuses et qui participe au processus de tumorigenèse [87]. Dans les cellules MCF-7, l’activité de la télomèrase diminue avec l’augmentation des concentrations de curcumin, qui inhibe environ 93.4% de son activité à une concentration de 100 µM. L’inhibition de l’activité de la Page 29

Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du  cancer de la prostate 

télomèrase dans les cellules peut être due à la diminution de l’expression de hTERT, sachant que l’augmentation de la concentration du curcumin cause une diminution régulière du niveau d’ARNm du hTERT dans les cellules MCF-7 [61]. Ainsi le curcumin permet d’induire l’apoptose. • Parmi les cibles du curcumin il ya aussi la mammalian target of rapamycin (mTOR), qui est un important régulateur de la mort autophagique des cellules [88]. A une dose de 2.5 µM, le curcumin inhibe rapidement la phosphorylation du mTOR et ces molécules effectrices, p70 S6 kinase 1 (S6K1) et eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E) binding protein 1 (4E-BP1), ceci dans de nombreux lignées cellulaires (Rh1, Rh30, DU145, MCF-7 et HeLa). Depuis que mTOR c’est révélé comme un important acteur de l’autophagie, on spécule que le curcumin peut exécuter son activité sur la mort cellulaire par l’intermédiaire de ce type de mécanismes. • Finalement le curcumin peut induire l’apoptose par l’intermédiaire ER stress (stress oxydatif du réticulum endoplasmique) dans les cellules HL-60 [89]. Dans l’ensemble, toutes les données mentionnées indiquent que le curcumin peut induire la mort cellulaire par différentes voies moléculaires et avec différents mécanismes d’exécution : apoptose classique, catastrophe mitotique, nécrose et peut-être par autophagie (figure 16).

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Figure 3 : Cibles moléculaires du curcumin qui mènent à la mort cellulaire, les éclaires indiquent le point final précédant la mort cellulaire. hTERT: telomerase catalytic subunit; ER: endoplasmic reticulum; mTOR: mammalian Target Of Rapamycin, Survivine: IAP family member involved in cytoskeleton stability [61].

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2. LE LYCOPÈNE  2.1.

Les composés phyto-chimiques présent dans la tomate :

On trouve dans la tomate des caroténoïdes et des polyphenols. Dans la tomate et ces produits dérivés renferment une forte concentration de lycopène et de phytoène [90], et la tomate contient également d’autres caroténoïdes tels que phytofluène et la provitamine A (tableau VII). Il y’a d’autres sources de lycopène tels que la pastèque (45.3 µg/g) et le pamplemousse rose (14.2 µg/g) mais 85% de lycopène nous provient des produits à base de tomate comme la sauce de tomates en conserve (287.6 µg/g) [91, 92]. Tableau I : Le contenu des tomates et ses produits dérivés en caroténoïdes [90]. 100g de produits à base de tomate Caroténoïdes (µg) Tomates Jus Ketchup crues tomate 449 560 270 β –carotène 101 0 0 α –carotène 0 60 Luteine+zeaxanthine 123 1860 3390 1900 Phytoène 2573 17007 9037 Lycopène 820 1540 830 Phytofluène

de Sauce aux Soupe aux tomates tomates 290 75 0 0 0 1 2950 1720 15152 5084 1270 720

2.2. Epidémiologie : Au niveau de la tomate, la molécule active est un caroténoïde appelé Lycopène [93]. Les études épidémiologiques ont montré que l’incidence des cancers agressifs de la prostate diminue avec l’augmentation de la concentration de Lycopène dans le plasma chez les humains [94]. Une étude épidémiologique prospective conduite par l’HPFS (health professionals follow-up study) sur 47 000 hommes, s’est déroulée de 1986 jusqu’à 1992 a permis de diagnostiquer 773 cas de cancer de la prostate [92]. Les analyses statistiques indiquent que la consommation de 2 à 4 portions de tomates par semaine crues est associée à une réduction significative de 26% du

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risque de cancer de la prostate comparée aux personnes ne prenant aucune portion par semaine. En plus, les produits à base de tomates tels que la pizza et la sauce tomate sont également associées à une réduction significative du risque de cancer de la prostate respectivement de 15% et 26% quand ils sont consomés 2 à 4 fois par semaine. Lorsque toutes les sources de tomates sont combinées, la consommation de plus de 10 portions par semaine est associée à une réduction significative de 35% du risque de cancer de la prostate. Cette étude a été récemment réévaluée pour confirmer l’association entre la consommation de produits à base de tomate et la diminution du risque de cancer de la prostate [95]. Toutes ces études ont été mis et examinées dans une méta-analyse [96] qui a confirmé le rôle du lycopène dans la diminution du risque du cancer de la prostate. 2.3.

Biodisponibilité et chimie du Lycopène

La biodisponibilité du lycopène est augmentée par la cuisson [97] et la présence de matières grasses dans la même ration, ces deux facteurs favorisent la formation de micelles contenant des caroténoïdes facilitant ainsi leur absorption intestinale [98]. Ces observations semblent être le résultat de l’affaiblissement thermique et la perturbation des complexes Lycopène-protéine, la rupture du mur cellulaire et /ou la dispersion d’agrégats de caroténoïdes cristallins [99]. Plus de 600 caroténoïdes ont été caractérisé, ils partagent les mêmes caractéristiques structurelles telle que la structure isoprenoïde et la série de doubles liaisons centrale [100]. La couleur et les propriétés photochimiques des caroténoïdes sont déterminé par leurs structures [100]. De plus, la structure contribue à la réactivité chimique des caroténoïdes envers les radicaux libres et les agents oxydants, qui peuvent influencer les fonctions biologiques in vivo [100]. Le Lycopène est un caroténoïde acyclique de 40 carbones (C40H56) [99].

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Figure 4 : Structure chimique du Lycopène [41].

Le lycopène ne possède pas un cycle β-ionone donc il est dénué d’activité provitamine A. A cause de sa structure hautement conjuguée, le lycopène est particulièrement sujet à la dégradation oxydative et à l’isomérisation [99]. 2.4.

Les potentialités biologiques et pharmacologiques des composés phyto-chimiques de la tomate Beaucoup de mécanismes d’action plausibles ont été proposés pour expliquer l’action anti-cancérigène des composés phyto-chimiques de la tomate et surtout ceux concernant le lycopène. Parmi ces mécanismes on trouve : la modulation des protéines régulatrices du cycle cellulaire, action sur le système IGF1/IGFBP-3 (insulin growth factor-1/ insulin like growth factor binding protein3), le signal redox, l’augmentation de l’expression de la protéine Conexine-43 (Cx-43), réduction des dommages oxydatives de l’ADN et par l’action sur les enzymes carcinogènes de métabolisation [101]. 2.4.1. Action sur le système IGF-1/IGFBP-3 IGF-1 a été identifié comme étant un facteur de risque pour le cancer de la prostate [102, 103] stimulant la prolifération et augmentant la résistance à l’apoptose [90] (figure 18). Le lycopène, en culture cellulaire, inhibe fortement la prolifération induite par IGF-1 des cellules humaines cancéreuses de l’endomètre, des seins et des poumons [104]. La stimulation de la croissance des cellules du cancer du sein MCF-7 par l’IGF-1, est inhibée par le lycopène [105]. Cet effet inhibiteur sur les cellules MCF-7 est dû à une action au niveau de la voie de transduction des récepteurs IGF-1 et la suppression du cycle cellulaire. Le traitement par le lycopène induit aussi une diminution de la stimulation par IGF-1 de la phosphorylation de la Tyrosine du substrat du récepteur insuline 1 et de limiter la capacité du complexe de transcription AP-1 [104]. Dans une étude Page 34

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pilote étudiant les effets biologiques et cliniques de la supplémentation en lycopène sur le tissu prostatique chez des patients atteint d’un cancer de prostate localisé [48], il a été montré une diminution de IGF-1 plus prononcée chez le groupe recevant le lycopène que chez le groupe de contrôle. Une autre étude a montré une diminution significative de l’expression tumorale d’IGF-1 chez les rats [106]. Une tendance significative vers une diminution sérique d’IGF-1 et un taux élevé IGFBP-3 a été trouvé chez 344 hommes sains et consommant de façon hebdomadaire du ketchup et du jus de tomate [107]. Une diminution similaire du ratio IGF-1/IGFBP-3 a été trouvée chez des furets alimenté par du Lycopène [108]. Un ratio d’IGF-1/IGFBP-3 faible est considéré comme bénéfique vu qu’IGFBP-3 s’attache à IGF-1 et prévient la stimulation de la prolifération cellulaire (figure 18 [109]).

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Figure 5: Composants du système IGF au niveau de la circulation sanguine et des tissus. Les hormones de croissance (GH) stimulent la production d’IGF-1, IGFBP-3 (sa principale protéine de liaison au niveau de la circulation) et l’ALS (acide labile subunit) par le foie. Environ 90% d’IGF-1 dans la circulation est lié à IGFBP-3 et l’ALS formant un complexe trop large pour passer l’endothélium capillaire. L’IGF-1 libre (<1%) se lie à IGFBP-1 ou IGFBP-2 et peut être transporté à l’extérieur du flux sanguin et atteindre des tissus cibles spécifiques. La famille d’IGFBP, que ce soit au niveau de la circulation ou des tissus, est dégradable par les protéases, rendant IGF-1 libre d’interagir avec l’IGF-1R (récepteur). Les résultats de la liaison aux récepteurs IGF-1R sont : la phosphorylation de ces derniers, l’activation des cibles en aval, et la stimulation de la prolifération et l’inhibition de l’apoptose.

2.4.2. Action antioxydante La capacité du lycopène à agir comme un antioxydant et de piéger les radicaux libres est considérée par la plupart des chercheurs comme le mécanisme le plus probable pour expliquer les effets bénéfique de cette substance sur la santé de l’homme [110]. Lorsqu’il est comparé avec les autres caroténoïdes communément consommé, le lycopène est le plus puissant antioxydant in vitro [111]. Cette propriété du lycopène est le résultat du système chromophore étendu formé de doubles liaisons conjuguées carbone-carbone, ainsi le lycopène peut Page 36

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accepter de l’énergie depuis une grande variété d’espèces électriquement excité [99]. Le lycopène a la capacité de piéger .O2 [111]. L’ .O2 est une espèce d’oxygène très réactive, hautement énergique et de courte durée de vie, produit dans les systèmes biologiques et qui peut réagir avec les biomolécules [99]. Le lycopène semble interagir aussi avec d’autres espèces d’oxygène comme le peroxyde d’hydrogène et le dioxyde nitrogène (NO2.) [112]. Le lycopène peut prévenir les altérations oxydatives des lipoprotéines ainsi que celle de l’ADN [110, 113]. 2.4.3. Action sur le cycle cellulaire Le lycopène induit l’arrêt du cycle cellulaire dans de nombreuses lignées de cellules cancéreuses en bloquant la transition du cycle de la phase G1 à la phase S. Dans des cellules épithéliales normales de la prostate, le traitement par le lycopène conduit à une diminution dose dépendante de la cycline D1 qui est une protéine qui régule la transition de G1 à S dans les cellules [114]. Dans les cellules du cancer du sein MCF-7 et T-47D et dans les cellules du cancer de l’endomètre, on a trouvé que le lycopène induit aussi une diminution du taux de cycline D1 et de conserver le taux de p27 [115]. P27 est une kinase inhibitrice dépendante des cyclines qui prévient la transition de G1 à S, causant l’arrêt du cycle cellulaire. 2.4.4. Action sur la communication intercellulaire Le Lycopène et ces métabolites semblent aussi induire un renforcement de la communication (gap-junction) entre les cellules en augmentant le taux de la connexine-43 [116-118]. La formation des jonctions gap permet la communication entre les cellules et éviter ainsi la croissance cellulaire rapide et incontrôlée.

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3. LE RESVERATROL 3.1.

Introduction

Le résvératrol C14H12O3 (trans-3,4’,5-trihydroxystilbène) (figure 19) appartient au groupe des phytoalexines. Ce groupe comprend des substances produites par les plantes lors d’un stress environnementale ou une attaque pathogénique [119]. Le résvératrol a était trouvé au moins dans 72 espèces de plantes, dont certaines font partie de l’alimentation de l’homme tels que : cacahuète, raisins et vin rouge [120]. La découverte de l’activité chimio-préventive du résvératrol [121], à renouveler l’intérêt pour le raisin, les produits dérivés et les suppléments alimentaire à base de résvératrol [122].

Figure 6 : Structure du résvératrol [121].

3.2.

Les potentialités biologiques et pharmacologiques du résvératrol 3.2.1. Effet antioxydant

• Les accepteurs d’électrons tels que les molécules d’oxygène réagissent aisément avec les radicaux libres, pour devenir des ROS (reactive oxygen species) comme : O2-. , H2O2 et .OH [123]. Ces ROS sont constamment générés dans les cellules exposées à un environnement aerobique et ils sont associés à la genèse des tumeurs [124]. Les dommages subits par les protéines et l’ADN au contact avec les ROS, peuvent moduler les 3 phases de la cancérogenèse [125, 126] d’où le rôle chimiopréventif des agents antioxydants. • Le résvératrol a été décrit comme une molécule facilitant les mécanismes antioxydatifs [127]. On a montré que le résvératrol peut inhiber la formation des radicaux libres induite par le 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) sur des cultures de cellules HL-60[128]. Dans la lignée de cellules de cancer de prostate DU145, le résvératrol inhibe effectivement la croissance, ceci est accompagné par une Page 38

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diminution de la production de l’oxyde nitrique (NO) et une inhibition de l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) [129]. Dans une étude apparentée, il a été montré que le résvératrol supprime la formation du radical super oxyde (O2.) et H2O2 produits par les macrophages stimulés par les lipopolysaccharides (LPS) ou les esters de phorbol (TPA) [130]. Manna et al ont montré que le résvératrol est capable d’inhiber la génération des réactifs oxygénés intermédiaires (ROI) et la peroxydation des lipides induite par le facteur de nécrose tumorale (TNF) dans de très nombreux types cellulaires [131]. • In vivo, les preuves des capacité antioxydantes du résvératrol sont illustrées par la protection qu’il peut procurer contre les dommages de l’ADN au niveau rénal induits par le carcinogène du rein KBrO3 [132]. 3.2.2. Effet sur le cytochrome P450, l’acide arachidonique et les voies des protéines kinases • Les Cytochromes P450 (CYP450) forment une large famille d’enzymes constitutives ou inductibles qui joue un rôle très important dans le métabolisme des xénobiotiques [133]. Les CYP450 sont capables de métaboliser une large variété de carcinogènes tels que les hydrocarbures polycycliques aromatiques et les amines hétérocycliques [133]. Cependant une plus grande attention a été donnée aux CYP1A1, CYP2A6, CYP3A4 qui sont sélectivement impliqués dans le métabolisme de ces cancérigènes [134]. Ces métabolites sont généralement des formes actives des pro-cancérigènes qui par la suite vont interagir avec l’ADN des cellules cibles. Les CYP450 sont surexprimés dans certains nombre de tumeurs [135-137]. La présence de CYP450 tumoro-spécifique possède une implication thérapeutique qui peut offrir une protection contre le cancer. Le résvératrol est un inhibiteur de certains iso-enzymes du CYP450. Beaucoup d’hydrocarbures aromatiques (AH) sont connus comme étant des inducteurs de la transcription du gène du CYP1A1, en se fixant sur les récepteurs Ah ils provoquent ainsi la translocation de ce complexe à l’intérieur du noyau, l’interaction avec le promoteur du gène CYP1A1 entraine une augmentation de Page 39

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l’expression de l’ARNm du CYP1A1 et du taux de ces protéines [134]. Il a été rapporté que le résvératrol inhibe l’expression du CYP1A1 induite par les récepteurs Ah et leur activité qui est provoquée par de nombreux AH tels que benzo[a]pyrene (B[a]P), 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) et le dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) [138, 139]. En effet, il a été montré par Casper et al que le résvératrol agit comme un antagoniste des récepteurs Ah [140]. Ce composé permet la translocation du récepteur Ah vers le nucleus mais inhibe la transactivation des gènes qui répondent à la dioxine comme CYP1A1 et ILβ. • L’acide arachidonique (AA) est métabolisé par la voie des COXs en prostaglandines

(PGs),

qui

sont

à

l’origine

de

nombreux

réponses

physiologiques ou pathologiques [141]. Les cyclooxygénases existent sous deux isoformes : une constitutive la COX1, elle est importante dans le maintien de l’intégrité de la muqueuse, la microcirculation gastrique, l’autre isoforme est la COX2 inductible elle est stimulée par les cytokines et les endotoxines et elle est impliquée dans les réactions inflammatoires [141]. Les COX2 jouent aussi un rôle important dans la tumorogenèse en augmentant le taux des cellules atteintes par le cancer [141]. Une autre voie par laquelle l’AA est métabolisé est celle de la lipoxygénase (LOX) produisant l’acide hydroxyeicosatetranoique (HETE) ou les leucotriénes [141]. Le rôle exacte de la LOX n’est pas exactement connu mais les métabolites dérivés de cette enzyme ont une influence indirecte sur le développement et la progression des cancers humains [142]. Certaines études ont montré que le résvératrol, isolé à partir des racines d’espèces de polygonum, inhibe l’activité des produits de 5-LOX et COXs [143]. Dans d’autres études il a été démontré que le résvératrol possède une activité chimiopréventive contre le cancer dans des essais incluant les trois phases majeurs de la cancérogenèse. Ils ont conclu que cette action est du à la capacité du résvératrol à inhiber les COXs et l’activité hydroperoxydase de Page 40

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COX1 [121]. Sur la base de ces données il ya eu des études sur le pouvoir anti inflammatoire du résvératrol qui a été étudié sur l’œdème au niveau des pattes de rats. Le résvératrol supprime d’une manière significative les phases aigue ou chroniques de l’œdème. En plus, il a été prouvé que le résvératrol supprime le développement des lésions pré néoplasiques, dans les glandes mammaires des souris traitées par le DMBA. Dans d’autres études, il a été montré que le résvératrol inhibe l’activité de la COX-1 extraite à partir de vésicules séminales de moutons [144]. Il a été aussi prouvé que le résvératrol supprime l’activation de l’expression des gènes de COX-2 et leurs activités en interférant avec la voie de transduction de la protéine kinase C (PKC) [145]. Le résvératrol inhibe PKC, ERK1 et c-Jun inducteur de l’activité de COX-2 [145]. De plus, le résvératrol supprime le taux basal et l’activité de transcription du COX-2 dans les cellules du cancer du colon [146]. Moreno a montré que le résvératrol inhibe la production de ROS, l’activité de la phospholipase A2 (PLA2), la libération de l’acide arachidonique (AA) et la synthèse de prostaglandines E2 dans les fibroblastes 3T6 [147]. La protéine COX-2 induite par ces agents est ainsi diminuée conduisant à la réduction de la croissance et de la synthèse d’ADN [147]. • La transformation de cellules initiées pour former une population de cellules pré-malignes se manifestent par des changements des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur [148]. La PKC est un élément régulateur dans la modulation de nombreux processus cellulaires comme les voies de signal des cellules et la promotion tumorale [149]. Stewart et al ont rapporté que le résvératrol inhibe la phosphorylation catalysée par le PKC de substrats de protéines riches en arginine d’une manière non compétitive [150]. • La communication intracellulaire Gap junction (GCIC) est très importante pour la croissance des cellules normales et leur suppression peut conduire à la Page 41

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transformation de ces cellules. Beaucoup de promoteurs tumoraux sont connues pur leur pouvoir inhibiteur des GCIC et Nielsen et al ont montré que le résvératrol antagonise l’inhibition des GCIC induit par le TPA [151]. 3.2.3. Effet sur le cycle cellulaire et l’apoptose • L’apoptose est un processus physiologique normal au cours duquel les cellules subissent une mort cellulaire programmée avec des changements morphologiques et biochimiques considérables au niveau de la structure cellulaire [152]. L’apoptose est requise pour maintenir l’équilibre entre la prolifération des cellules et leurs pertes. Depuis que la dérégulation de cet équilibre peut conduire à des transformations malignes, l’induction de l’apoptose dans des populations de cellules transformées supprime le développement du cancer [153]. Une grande variété de composés phytochimiques ont été montré comme des inducteurs de l’apoptose dans les cellules malignes et cette voie fournit une stratégie prometteuse dans la protection contre le cancer [154]. Le résvératrol induit l’apoptose au niveau des cellules HL-60 ce qui est démontré par la fragmentation de l’ADN, une augmentation de la proportion de cellules subdiploïdes (malformées) et une diminution de l’expression de Bcl-2 [155]. Le médiateur le plus important de l’apoptose est le gène suppresseur de tumeur p53, c’est un gène qui est muté dans 50% des tumeurs, et le manque d’expression ou de fonctionnement est associé à un risque de cancer augmenté [65]. Il a été démontré que le résvératrol supprime la transformation cellulaire et induit l’apoptose d’une manière dépendante de p-53 sur les cellules JB6 C1 41 [156]. De plus, le résvératrol induit l’apoptose dans les cellules exprimant le type sauvage de p-53 et non dans les cellules déficientes en p-53 [156]. • Le gène Bax, en association avec le gène anti-apoptique bcl-2, est une cible de transcription pour le p-53 [157]. Bax-bax sont des homodimères qui fonctionnent comme des inducteurs d’apoptose tandis que bcl2-bax qui sont des Page 42

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hétérodiméres fonctionnent comme des signaux de survie pour les cellules [157]. Il a été montré que le résvératrol, dans le colon de rat atteint de cancer, induit l’expression de bax pro-apoptique [158]. • De nombreuses preuves suggèrent que les générateurs de formaldéhyde (HCHO) ou ces capteurs peuvent jouer un rôle dans la prolifération des cellules, la différenciation et l’apoptose [159]. Szende et al ont montré que plusieurs composants méthylés endogènes et exogènes (incluant le résvératrol dans sa forme methylé) sont de potentiels générateurs de formaldéhyde qui peuvent induire l’apoptose [160]. De plus, il a été rapporté que le résvératrol et le formaldéhyde se trouvent d’une manière simultanée dans les grappes de raisins et que l’interaction entre ces substances peut avoir un rôle dans l’apoptose [161]. Les preuves de l’induction de l’apoptose in vivo par le résvératrol sont obtenues après injection de ce dernier à des rats inoculés par un hépatome à croissance rapide, cette injection entraine une diminution significative des cellules tumorales, une augmentation de l’accumulation de cellules en phase G2/M et un pic de cellules aneuploïdes [162]. • Le résvératrol a été aussi montré comme affectant la croissance et le potentiel tumorogénique de nombreuses lignées de cellules cancéreuses, prouvé par l’inhibition de l’expression et le fonctionnement des récepteurs d’androgènes (AR) dans les cellules LNCaP (de cancer de la prostate) [163]. Le résvératrol diminue l’expression des gènes, induit par les androgènes, tels que p21 [163]. Sur la même lignée cellulaire il a été démontré que le résvératrol entraine de nombreux effets anti androgéniques comme la réduction des taux de PSA secrété dans le plasma et au niveau intracellulaire [164]. Dans une étude associée, il a été montré que le résvératrol entraine une inhibition de la croissance et une induction de l’apoptose dans les cellules LNCaP [165]. • Un nombre important de travaux a été réalisés pour évaluer l’action du résvératrol sur le cycle cellulaire. Il apparaît que le résvératrol agit surtout au niveau de la phase de synthèse S avec des conséquences sur la transition S/G2. Page 43

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Dans les cellules HL-60 le résvératrol cause une accumulation des cellules dans la phase G1/S avec l’absence des pics de G2/M [166]. Après un traitement de 24h, le résvératrol entraine une augmentation significative des taux des cyclines A et E ainsi qu’une accumulation de cdc2 sous la forme phoshorylée inactive [166]. Hsieh et al ont noté que le résvératrol induit la NO synthase dans les cellules de l’épithélium pulmonaire en culture avec la suppression de la progression du cycle cellulaire. Ceci est accompagné par une augmentation concomitante de l’expression de p53, p21 et de l’apoptose [167]. En plus de son effet sur la prolifération cellulaire, le résvératrol a été montré comme inhibiteur de l’activité de l’ADN polymérase qui est une enzyme importante dans la réplication de l’ADN [168]. 3.2.4. Effets sur les facteurs de transcription : NFκB et IκB Le NFκB a été décrit au milieu des années 1980 comme un facteur nucléaire régulateur de l’expression de la chaîne κ dans les lymphocytes B d’où son nom. Il s’agit en fait d’une classe de facteurs de transcription inductibles dimériques retrouvés dans pratiquement tous les types cellulaires et impliqués dans l’activation d’un grand nombre de gènes en réponse à une infection ou à une inflammation [169]. Normalement séquestré dans le cytoplasme des cellules non stimulées (voir figure 20), il doit parvenir dans le noyau pour exercer ses fonctions. Cette localisation subcellulaire est contrôlée par une famille de protéines inhibitrices IκB qui se lient à NFκB et empêchent sa translocation au niveau nucléaire [169]. Caractéristiques générales du système NFκB et de sa régulation : La forme active de NFκB liant l’ADN est une série d’hétérodimères de protéines de la famille NFκB/Rel. Ces protéines sont au nombre de 5 chez les mammifères: NFκB1 (ou p50 et son précurseur p105), NFκB2 (ou p52 et son précurseur p100), c-Rel, RelA (ou p65) et RelB [169]. L’hétérodimère p65-p50 Page 44

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est le plus abondant dans la plupart des types cellulaires. IκB en se liant à NFκB masque le site de localisation nucléaire d’où sa séquestration cytoplasmique (la figure 20) [169]. Différents stimuli tels que les cytokines TNFα et IL-1, les esters de phorbol, les lipopolysaccharides (LPS), les infections virales, les rayonnements ultra-violets et les radicaux libres induisent la dégradation de IκB et la translocation de NFκB dans le noyau [170]. La terminaison du signal se fait par reséquestration cytoplasmique de NFκB selon un mécanisme dépendant d’une synthèse d’IκB induite par NFκB. Ce dernier présente en effet une plus grande affinité pour IκB que pour les sites κB sur l’ADN ainsi, IκB peut entrer dans le noyau, lier NFκB et être réexporter dans le cytoplasme grâce à sa séquence d’export [169]. NFκB et expression des gènes : Le facteur de transcription NFκB occupe une place centrale dans la régulation de la réponse inflammatoire et immune en induisant l’expression de différents gènes dont ceux codant pour de nombreuses cytokines, des récepteurs intervenant dans la reconnaissance immune, des protéines impliquées dans la présentation des antigènes ou encore des récepteurs nécessaire pour l’adhésion et la migration des neutrophiles, il intervient également dans la survie des lymphocytes B, leur réponse proliférative aux mitogènes et la production d’IL-2. En retour, comme nous l’avons déjà mentionné, certaines cytokines dont la synthèse est stimulée par NFκB sont également des activateurs de celui-ci [170]. NFκB stimule aussi l’expression de différentes enzymes qui peuvent contribué à la pathogenèse du processus inflammatoire telles que les NO synthases (NOS) ou la COX2 [170]. Les effets anti-inflammatoires et immunosupresseurs des glucocorticoïdes dépendraient largement de leur capacité à réprimer ce facteur de transcription. Enfin, il joue un rôle important dans le contrôle de la croissance cellulaire et de l’apoptose en activant directement différents gènes antiapoptotiques [170]. Parmi les gênes antiapoptiques activés par le NFκB on Page 45

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trouve les inhibiteurs cellulaires de l’apoptose (c-IAP1, c-IAP2 et IXAP), les facteurs associées aux récepteurs du TNF (TRAF1 et TRAF2) et les homologues de bcl-2 [171, 172]. Le système NFκB est associé aussi à l’oncogenèse dans un certains type de cancer [173]. La voie de transduction NFκB est constitutivement activée dans le cancer de prostate [174]. Il a été montré aussi que le blocage de cette voie augmenterait la sensibilité des cancers à la chimiothérapie [175].

Figure 7 : Illustration schématique des étapes d’activation de la voie de NFκB [170]. Page 46

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Action du résvératrol sur le système NFκB : La première preuve de l’action du résvératrol sur le facteur de transcription NFκB a été tirée du travail Draczynska-Lusiak et al. Dans leur étude, ils ont démontré que le traitement par les lipoprotéines de densité faible (LDL : low density lipoproteins) oxydées et par les vLDL (very low density lipoproteins) entraine une activation du NFκB et que le résvératrol attenue l’activation de NFκB dans les cellules PC-12 [176]. Il a été démontré que le résvératrol inhibe l’activation de NFκB induite par le TNF dans de nombreuses cellules telles qu’U-937, Jurkat et Hela [131]. La suppression de l’activité de NFκB par le résvératrol coïncide avec l’inhibition d’AP-1, un autre facteur de transcription qui participe aux processus d’invasion et de tumorogenèse. De plus, le résvératrol inhibe l’activation induite par le TNF d’AP-1, MAPK kinase, c-JNK, la génération de ROS, la peroxydation des lipides et l’activation des caspases [131]. Il a été montré que le résvératrol est un puissant inhibiteur de la translocation nucléaire de NFκB et de la dégradation d’IκB [177]. De plus, les effets du résvératrol se manifestent aussi par l’inhibition des IKK, qui sont des complexes clefs dans la régulation du NFκB, ils phosphorylent IκB en serines 32 et 36 et bloquent l’expression d’un gène de régulation de NFκB [177]. La figure 21 résume les différents effets du résvératrol par lesquelles il agit pour prévenir le développement du cancer de la prostate (ces actions sont représentées par les flèches).

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Figure 8 : Représentation schématique des effets du résvératrol sur la cancérogenèse[122]. ( : Induction, : inhibition)

4. LE THE VERT Le thé est une boisson préparée à partir des feuilles de Camellia sinensis appartenant à la famille des theaceae. Cette boisson est trés ancienne et elle est la boisson la plus largement consommée dans le monde après l’eau. A partir des feuilles ont fait principalement le thé vert et le thé noir, ce dernier représente approximativement 80% du thé consommé. Le thé vert est le produit non oxydé ni fermenté et contient plusieurs composants polyphénoliques comme l’épicatéchine, épicatéchine gallate, épigallocatéchine et épigallocatéchine gallate (EGCG) [178].

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Des études conduites sur des systèmes de cultures cellulaires et sur des modèles d’animaux ainsi que des études épidémiologiques humaines ont montré que les polyphenols présents dans le thé vert présentent une protection contre de nombreux types de cancers [179-182]. 4.1.

Epidémiologie :

Il existe de nombreux facteurs qui sont en faveur d’une relation entre la consommation du thé vert et le risque de cancer de prostate. Le plus important est le faite que l’incidence de cette maladie est très faible dans les populations asiatiques qui en plus d’une alimentation pauvre en matières grasses et riche en fibres, ils consomment régulièrement du thé vert [183]. La plupart des observations nutritionnelles épidémiologiques sont peu concluantes mais il existe des données moléculaires en faveur d’un effet chimiopréventif des polyphenols présents dans le thé vert contre le cancer de prostate. Au moins deux études épidémiologiques montrent que les personnes qui consomment régulièrement du thé ont une faible incidence de cancer de prostate [184, 185]. Une étude prospective incluant 8552 individus d’un âge supérieur à 40 ans et vivant dans la préfecture de saitama au Japon a été entreprise pour étudier cet effet. Durant les 9 années de suivie, 384 cas de cancer de prostate ont été diagnostiqué. Une association négative entre la consommation du thé et l’incidence du cancer de la prostate a été rapporté [186]. 4.2.

Potentialités biologiques et pharmacologiques du thé vert 4.2.1. Etude in vitro a. Les études sur les cultures cellulaires

Les études sur les cultures cellulaires ont montré de nombreuses cibles d’action pour les polyphenols du thé vert (GTP) ou EGCG. Les études majeures qui montrent les cibles de la chimio-prévention du cancer de la prostate sont résumées dans le tableau VIII.

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Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du  cancer de la prostate  Tableau II : Résumé des cibles affectées par l’EGCG dans les cellules de cancer de prostate humaine [35]. Système de culture cellulaire DU145 LNCaP et DU145 LNCaP, DU145 et PC-3 LNCaP et DU145 LNCaP et DU145 LNCaP LNCaP LNCaP et PC-3

Cible/résultat

Références

Induction de l’apoptose Induction de l’apoptose Induction de l’apoptose Induction de l’arrêt du cycle cellulaire en G0/G1 Induction de l’inhibiteur de la cycline kinase WAF1/p21 Induction de p53 Induction de la protéine kinase C-α et suppression de TrkE Inhibition de l’activité du protéasome

[187] [188] [188] [188] [188] [188] [189] [190]

b. Action du thé vert sur la régulation du cycle cellulaire et l’apoptose L’action des androgènes est intiment associée avec la différentiation et la prolifération du cancer de la prostate [191]. Donc, les cellules du cancer de prostate répondent à la suppression des androgènes et subissent rapidement une apoptose [192, 193]. Le cancer de la prostate est connu de subir une transition de la forme sensible aux androgènes à une forme métastasique insensible aux androgènes. Au moment du diagnostic clinique, le cancer de la prostate représente un mélange de cellules sensibles et insensibles aux androgènes. Donc, la clef pour un contrôle efficace du cancer de la prostate consiste dans l’élimination des deux types de cellules. Dans une étude il a été démontré que le traitement par l’EGCG des cellules DU145 du carcinome de la prostate entraine l’induction de l’apoptose de ces derniers [194]. Chung et al et Paschka et al ont confirmé ces observations en utilisant les cellules LNCaP, DU145 et PC-3 [195, 196]. Dans d’autres études, le traitement par l’EGCG des cellules LNCaP sensibles aux androgènes et les cellules DU145 insensible aux androgènes induisait l’apoptose [188]. Dans cette étude l’apoptose a été évalué par la fragmentation de l’ADN. D’autres part, le traitement par l’EGCG a été démontré

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comme inducteur de l’arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1 des cellules LNCaP et DU145 [188]. c. Action du thé vert sur l’ornithine décarboxylase Des études ont démontré que la prostate contient l’une des plus fortes concentrations de polyamines et d’enzymes de métabolisation de polyamines [197]. Ces polyamines sont associées à un effet prolifératif sur différents types de cellules cancéreuses [198]. L’ornithine décarboxylase (ODC) est l’enzyme limite de la voie des polyamines, elle peut servir comme cible pour la prévention et la thérapie du cancer de la prostate. Dans la prostate, l’activité de l’ODC est régulée par les androgènes [199]. Lorsque les cellules LNCaP sont traitées par la testostérone, une augmentation significative du niveau d’activité de l’ODC a été observée [188]. Le traitement préalable des cellules par le GTP (polyphenols du thé vert) inhibe l’augmentation de l’activité de l’ODC médié par la testostérone et de l’ARNm de l’ODC, ce qui suggère que l’ODC peut être une cible pour le thé vert provoquant une inhibition de la croissance cellulaire. Dans la même étude, les chercheurs ont trouvé que la testostérone augmentait significativement la capacité des cellules a formé des colonies et que cette augmentation est inhibée par le GTP d’une manière dose dépendante. d. Action du thé vert sur l’activité des protéasomes Le protéasome 20S qui est un complexe multi-catalytique, constitue le composant

catalytique clef de la machine protéolytique omniprésente du

protéasome 26S [200]. Il ya 3 activités proteasomales majeures : chymotrypsinelike, trypsine-like et l’activité de l’hydrolyse du peptide peptidyl-glutamyl. Ce système ubiquitine-protéasome joue un rôle critique dans la dégradation spécifique des protéines de cellulaires [201] et deux des fonctions de ce système permettent la progression du cycle cellulaire tumoral et la protection des cellules tumorales contre l’apoptose [202]. Seule l’activité chymotrypsine-like et pas l’activité trypsine-like est associé à la survie des cellules tumorales [203]. Le cycle cellulaire et beaucoup de régulateurs de la mort cellulaire ont été identifiés Page 51

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comme étant des cibles de la voie de dégradation médié par l’ubiquitineprotéasome. Les inhibiteurs des protéasomes sont capables d’induire l’arrêt de la croissance tumorale. Nam et al ont montré que la liaison ester contenu dans les polyphenols du thé tel que dans l’EGCG, inhibe fortement et spécifiquement l’activité chymotrypsine-like du protéasome in vitro [190]. Une fois l’activité des protéasome est inhibée par l’EGCG, on assiste à une accumulation de deux substrats : p27/Kip1 et IκB-α. Cette accumulation entraine l’inhibition du facteur de transcription NF-κB et l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1 (figure 22).

Figure 9: Effets d’EGCG sur l’EGFR, les cascades MAPK et l’activation des facteurs de transcriptions AP-1 et NF-κB [204].

Les analyses de l’énergie atomique orbitale et les résultats de CLHP (chromatographie liquide à haute performance) ont suggéré que le carbone de la Page 52

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liaison ester présent dans les polyphenols est essentiel pour le ciblage et par conséquent l’inhibition du protéasome dans les cellules cancéreuses (figure 23).

Figure 10 : Relation structure activité des polyphenols du thé. A : la structure et la puissance des polyphenols, N/A : indique que l’activité inhibitrice du polyphenol correspondant est inférieure à 10% pour une concentration de 50µM. B : inhibition concentration dépendante de l’activité chymotrypsine-like du protasome 20S par l’EGCG, EGC et la β-lactone. C : la susceptibilité de l’EGCG, EGC et la β-lactone aux attaques nucleophiles [190].

e. Action du thé vert sur l’ADN

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Les études ont évalué 250 gènes associés avec des kinases et des phosphatases et possédant des fonctions biologiques qui sont en relation avec de nombreuses voies de transduction connues tels que le cycle cellulaire, l’apoptose et la biosynthèse métabolique. Ces études ont été menées sur les cellules LNCaP qui ont été traité avec et sans 12µmol/L d’EGCG [35]. Parmi ces 250 gènes, seulement 25 on donné une réponse significative au traitement par l’EGCG. Parmi ces 25 gènes, 16 ont vue leurs expressions augmenté d’une manière significative suite au traitement par l’EGCG et 9 ont été significativement réprimés [189]. Tous ces gènes appartiennent à différentes voies de régulation, ce qui suggère que l’EGCG affecte de multiples événements cellulaires. Parmi les 9 gènes réprimés, 6 appartiennent au réseau de signal de la protéine G. Parmi ces gènes, la répression de la protéine kinase C-α (PKC-α) est la plus éminente. L’EGCG diminue l’expression du gène du PKC-α au tier de sa valeur initiale. Cette répression du PKC-α est intéressante car cette dernière participe à diverses fonctions comme la différentiation, le contrôle de la croissance, la promotion des tumeurs et la mort cellulaire [205] (figure 22). La PKC participe aussi à la régulation du cycle cellulaire pendant la progression de la phase G1et la transition G2/M [206]. Dans la même étude, il a été suggéré que l’inhibition de PKC-α peut inhiber la prolifération cellulaire dans des modèles de tumeurs chez des animaux ainsi qu’au niveau des cellules cancéreuses humaines [206]. On a aussi identifié grâce à ces études 16 gènes dont l’expression est induite par l’EGCG. L’induction du gène Protéine tyrosine phosphatase-γ type récepteur qui est un gène suppresseur de tumeur qui est fréquemment supprimé dans certains cancers humains [207, 208]. 4.2.2. Les études in vivo Les études in vivo montrent l’utilité des polyphenols du thé vert dans la chimioprévention du cancer de la prostate. Ces études identifient les cibles pour

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la chimioprévention du cancer de la prostate par le thé vert dans des situations in vivo. Tableau III : Résumé des effets du GTP/EGCG dans des modèles d’animaux de cancer de prostate. IGF-I : insulin-like growth factor-I, MMP : matrix metalloproteinase, ODC : ornithine decarboxylase, TRAMP : transgenic adenocarcinoma of mouse prostate, u-PA : urokinase-like plasminogen activator, VEGF : vascular endothelial growth factor [35]. Agent Cible/résultat chimiopréventif de la Souris nu EGCG, epicatechin Inhibition gallate croissance tumorale athymique Inhibition de 0.2% GTP l’activité de l’enzyme Rats Cpb : WU ODC Inhibition de 0.2% GTP l’activité de l’enzyme Souris C57BL/6 ODC Augmentation des 0.1% GTP taux d’absences de Souris TRAMP tumeurs et de survie Induction de 0.1% GTP Souris TRAMP l’apoptose Augmentation d’IGF0.1% GTP Souris TRAMP I dans le sérum Augmentation dans le 0.1% GTP sérum IGF binding Souris TRAMP protéine Diminution des antigènes nucléaires 0.1% GTP Souris TRAMP de prolifération cellulaire Inhibition de MMP-2 0.1% GTP Souris TRAMP et MMP-9 0.1% GTP Inhibition de VEGF Souris TRAMP 0.1% GTP Inhibition d’u-PA Souris TRAMP Animal de l’étude

Références [209] [210] [210] [182] [182] [182] [182]

[182] Etude non publiée Etude non publiée Etude non publiée

a. Action du thé vert sur la 5 α-reductase Cette

enzyme

catalyse

la

conversion

de

la

testostérone

en

5α-

dihydrotestostérone. Chez les humains, l’activité de 5α-reductase est cruciale pour certains aspects de la différentiation sexuelle male et pourrait être impliqué dans le développement de l’hypertrophie bénigne de la prostate, l’alopécie, hirsutisme et le cancer de la prostate. Liao et al ont montré que l’EGCG est un puissant inhibiteur de la 5α-reductase au niveau de cellules libres mais pas au Page 55

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niveau des tissus [211]. Une étude faite par Hiipakka et al montre que le remplacement de l’ester gallate dans l’EGCG par un acide gras à longue chaîne produit un effet inhibiteur de la 5α-reductase qui est actif sur des cellules libres ainsi que sur un ensemble de cellules [212]. b. Action du thé vert sur l’IGF et l’IGFbp-3 Une concentration circulante élevée d’IGF-1 dans le sérum est associé à un risque accru de nombreux cancers y compris le cancer de la prostate (figure 24) et la présence d’IGFbp-3 supprime l’effet mitogène d’IGF-1 [213]. Des études épidémiologiques indiquent une dérégulation du niveau d’IGF-1 lors de la progression du cancer de la prostate [213]. L’effet de la consommation des GTP sur le système IGF-1/IGFbp-3 a été mesuré sur les souris TRAMP (The transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate), l’infusion de GTP donnée à ces souris a causé une inhibition significative d’IGF-1 et une restauration du taux IGFPB-3 [182]. Ces données suggèrent que l’IGF-1 et IGFBP sont des cibles de la chimioprévention par le thé vert.

Figure 11 : Effets d’IGF et des récepteurs de l’IGF-I sur les cellules normales et cancéreuses, et leurs relations avec les molécules mitogènes et antiprolifératives, les produits des gènes suppresseurs de tumeurs et les modes de vie [213]. Page 56

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c. L’action du thé vert sur la matrice métalloprotéinases (MMP) La MMP est une métalloendopéptidase dépendante du zinc qui appartient à la famille collagénase supergène et qui est impliquée dans la régulation de la matrice extracellulaire [35]. Les MMP sont fréquemment surexprimée dans les cancers [214]. Des études ont montré que les inhibiteurs synthétiques des MMP réduisent l’invasion tumorale et l’angiogenèse [215]. Certains inhibiteurs synthétiques de MMP sont déjà étudiés dans des essais cliniques mais ils exercent des effets secondaires indésirables [216]. En utilisant les échantillons archivés de l’étude [182], il a été démontré par des analyses immunoblot que la consommation orale de GTP inhibe significativement l’expression de MMP-2, MMP-9, VEGF (vascular endothelial growth factor) et l’u-PA (urokinase-like plasminogen activator) [35]. Il a été démontré que le thé vert et ses constituants inhibent la gélatinase des tumeurs et par conséquent préviennent l’invasion et l’angiogenèse qui sont associés à la propagation métastatique du cancer [217]. L’EGCG est montré aussi comme un inhibiteur de la croissance tumorale en inhibant VEGF [218]. La figure 24 montre quelques cibles du thé vert permettant la prévention du cancer de la prostate.

Figure 12 : Cibles par lesquelles le thé vert exerce son effet chimiopréventif sur le cancer de la prostate [35]. Page 57

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5. LE SOJA 5.1.

Introduction

Les isoflavones du soja font partie des phyto-œstrogènes qui sont des composés naturels hormone-like qu’on trouve dans les aliments d’origine végétale. Ces composés possèdent une structure diphénolique unique qui leurs fournisse une stabilité exceptionnelle [219]. Grâce à leur similarité structurale avec l’hormone femelle humaine 17-β œstradiol (figure 26), les phyto-œstrogènes possèdent la capacité de se lier aux récepteurs des œstrogènes (ER) [220], avec une grande affinité pour ERα et ERβ [221]. Cependant, ce n’est pas le seul mécanisme par lequel les phyto-œstrogènes exercent leurs effets. Beaucoup de ces mécanismes n’ont pas de relation avec les propriétés œstrogèniques de ces composants.

Figure 13 : Comparaison des structures chimiques de certains exemples représentatifs des différentes classes d’estrogènes alimentaires avec l’estrogène endogène circulant chez les mammifères : l’œstradiol [222].

Les principaux glycosides trouvés dans les graines de soja sont le daidzine, genistine et glycitine. Ces composés conjugués au glucose sont inactives de point de vue œstrogènique [223]. Après consommation, ces composés sont hydrolysés par les enzymes des mammifères et la microflore intestinale ce qui entraine la formation d’isoflavones aglycones : daidzèine, génistèine et glycitèine [224] (figure 27).

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Figure 14 : Structure chimique du génistèine et de ses conjugués indiquant les différentes étapes de la dégradation ou du métabolisme [222].

Le métabolisme des phyto-œstrogènes est différent d’un individu à un autre ce qui rend l’action des phyto-œstrogènes chez l’homme variable [222]. La découverte des effets œstrogèniques des phyto-œstrogènes s’est faite dans les années quarante lorsque un mouton est devenu infertile après avoir consommé du trèfle dans un pâturage en Australie [225]. Cette maladie du trèfle avait comme origine une grande quantité de formononétine présente dans le trèfle et qui est convertit en daidzéine dans le rumen (première partie de l’estomac du mouton) [226]. Cependant, il n’y a pas d’effets sur la fertilité exercés par la consommation des isoflavones du soja sur les animaux [227] ou sur l’homme [228]. 5.2.

Epidémiologie

L’incidence des carcinomes de prostate latents et non infiltrés, qui est presque la même entre les pays asiatiques et les pays de l’ouest, ainsi que la forte incidence de la mortalité du cancer de la prostate des pays de l’ouest [229] laissent supposer que l’alimentation joue un rôle primordiale dans la prévention de ce type de cancer. Les taux d’isoflavonoïdes dans le sang sont beaucoup plus supérieurs chez les hommes des pays asiatiques, où la mortalité due à ce cancer est la plus faible, en comparaison avec ceux vivant dans les pays de l’ouest. Par exemple les taux plasmatiques d’isoflavonoïdes chez les hommes japonais sont Page 59

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de 7 à 110 fois plus supérieur à ceux des hommes finlandais [230], ceci suppose que les isoflavonoïdes et notamment ceux du soja font partie des aliments participant à la prévention du cancer de la prostate. Dans une étude prospective sur des hommes, ayant des ancêtres japonais, vivant à Hawaii, la consommation du tofu (dérivé de fèves de Soja) est associée à une diminution du risque de cancer de la prostate [231]. Une autre étude prospective sur des hommes californiens a montré que la consommation fréquente du lait de soja est associé à une réduction de 70% du risque de cancer de la prostate [232]. Par contre une étude menée par Urban et al, n’a montré aucun effet protecteur des boissons de soja dans l’abaissement des taux du bio-marqueur sérique du cancer de la prostate (PSA) chez les hommes âgés [233]. Dans cette étude la période d’exposition était très courte (seulement 6 semaines) ce qui peut expliquer pourquoi il n’y a pas eu de diminution significative des taux de PSA. Probablement, l’étude la plus prometteuse est celle qui a été mené par Hussain et al. Leur étude pilote a démontré que les suppléments d’isoflavonoïdes (100 mg deux fois par jour pendant au mois 3 mois) diminuent l’augmentation linéaire des taux de PSA chez des hommes traités mais avec un cancer de prostate non contrôlé (pour les deux types sensible et réfractaire aux hormones) [234]. 5.3.

Potentialités pharmacologiques du soja

Beaucoup de mécanismes d’action proposés pour expliquer l’action des phytoœstrogènes sur le cancer de la prostate, sont similaires à ceux développés pour le cancer du sein. 5.3.1. Les études sur les animaux Les études sur les animaux ont montré aussi un effet protecteur contre le développement du cancer de la prostate. Onozawa et al ont étudié l’effet d’une alimentation contenant un mélange d’isoflavonoïdes (génistèine : 74% et daidzéine : 21%) sur le développement d’adénocarcinomes de la prostate et des vésicules séminales des rats F344 induits par le 3,20-dimethyl-4-aminobiphenyl

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et la propionate testostérone. Les rats nourrit par le mélange d’isoflavonoïdes ont significativement développé moins d’adénocarcinomes [235]. Chez les rats Lobund-Wistar, le développement spontané du cancer de la prostate est significativement prévenu par la consommation d’isoflavones isolés partir du soja [236]. Le régime alimentaire riche en soja possède aussi un rôle protecteur contre le développement des prostatites chez les rats [237]. Sur les modèles de souris transgéniques de cancer de la prostate (TRAMP) nourrit par un régime supplémenté avec le genistein (0, 250 et 500 mg/kg) , le pourcentage de souris ayant développées un cancer de la prostate a été réduit d’une manière dosedépendante en comparaison avec les souris de contrôle [238]. Cependant, les carcinomes invasifs qui se développent dans la prostate antérieure et les vésicules séminales suite à l’action de la testostérone, ne sont pas affecté par les isoflavones, suggérant que les phyto-œstrogènes offrent une protection seulement durant les premiers stades de développement du cancer de la prostate. Cette théorie est supportée par le travail de Bylund et al qui ont rapporté que chez les souris témoins, sur qui on a transplanté au niveau souscutané des cellules LNCAP et chez qui il a été administré des protéines de soja, il y a un développement tumorale plus au souris de contrôle [239]. Dans l’étude de Bylund et al, les tumeurs qui atteignent une taille palpable chez les souris témoins sont plus petites et secrètent moins de PSA que ceux du groupe de contrôle. Cependant une fois les tumeurs deviennent palpables, leur taux de croissance devient le même dans tous les groupes, ce qui suggèrent que l’effet bénéfique qui fait suite à la consommation du régime basée sur le seigle ou le soja est exercé durant les premiers stades de développement de la tumeur.

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5.3.2. Les études in vitro • Effet sur la prolifération Les études ont montré que les isoflavonoïdes inhibent la croissance des lignées de cellules de cancer de la prostate sensibles ou réfractaire aux androgènes (tableau X). Tableau IV : Effet des phyto-œstrogènes sur la prolifération des cellules du cancer de la

prostate in vitro [240]. Phyto-œstrogènes testés Génistèine Génistèine Daidzéine, biochanine A, genistine, génistèine, acide nordihydroguaiaretique Biochanine A, génistèine Génistèine, daidzéine, coumestrol, equol Génistèine, daidzéine Génistèine Enterolactone Enterodiol Génistèine,

Lignée cellulaire

Effet sur la prolifération ↓

Références

PC-3, LNCaP, DU-145 PC-3, LNCaP, DU-145, ND1, AWA31, JCA1 PC-3, DU-145

↓ (jusqu'à un degré intermédiaire) ↓

[242]

LNCaP, DU-145

↓

[243]

PC-3, LNCaP

↓

[244]

PLS10 MAT-LyLu, PC-3 DU-145, PC-3, LNCaP PC-3, LNCaP LNCaP, VeCaP

↓ ↓

[245] [246] [247]

↓ ↓

[248] [249]

[241]

• Effet sur la phase d’invasion : Une seule étude a été menée pour explorer l’effet du génistèine sur le pouvoir invasif des lignées de cellules de cancer de prostate in vitro. Santibanez et al [241] ont trouvé que le génistèine (30 µm) était capable d’inhiber l’invasion du matrigel par les cellules PC-3. Cette inhibition de l’invasion ne résulte pas d’un effet secondaire du génistèine sur la prolifération cellulaire. Santibanez et al ont proposé que l’invasion est inhibée à travers l’inhibition de la phosphorylation de la tyrosine appartenant aux protéines attaché à la membrane des cellules

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transformées, ce qui permet de prévenir la formation d’invadopdia laquelle permet le contact cellulaire et la dégradation de la matrice extracellulaire [250]. • Effets sur la production du PSA (prostate-specific antigen) : Le PSA est une protéine de 33 kDa qui est produit essentiellement par l’épithélium de la prostate et la muqueuse épithéliale de la glande periurétrale [251]. Le taux de PSA au niveau du sérum c’est le seul bio-marqueur accepté pour la détection et la surveillance du cancer de la prostate. Davis et al, ont démontré que le génistèine (0.1-5 µM) diminue la sécrétion du PSA dans les cellules LNCaP [249]. Cependant, une plus forte concentration est requise (1050 µM) pour inhiber cette sécrétion dans les cellules VeCaP qui exprime le PSA d’une manière androgènes indépendante. Par conséquent, l’effet du genistein sur l’expression du PSA et la croissance des cellules du cancer de la prostate sont peut être régulé par des mécanismes différents. L’effet du génistèine sur le niveau de PSA intracellulaire a était aussi investigué et l’action du génistèine entraine une diminution du taux de PSA intracellulaire. Cette réduction de PSA corrèle aussi avec une diminution du taux d’ARNm du PSA. De plus Rosenberg Zand et al ont trouvé que 17 flavonoïdes, incluant le génistèine, inhibent la production de PSA induite par la dihydrotestostérone dans les cellules PC-3 [252]. • Effets sur le cycle cellulaire et l’apoptose Shen et al ont rapporté que le génistèine, à des concentrations faibles (< 20µM), peut induire l’arrêt du cycle cellulaire à la phase G1 dans les cellules LNCaP et augmente l’expression des régulateurs du cycle cellulaire p27KIP1 et p21WAF1 [253]. L’induction de l’apoptose nécessite une forte concentration de génistèine (> 20µM). Le génistèine (60 µM) peut aussi arrêter le cycle cellulaire à la phase G2/M dans les cellules LNCaP [254] ces résultats sont associé aussi à la suppression de l’expression de la cycline B. De plus, Zhou et al ont aussi Page 63

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rapporté que le génistèine, a une concentration de 50 µM et non 10 µM, peut affecter la progression du cycle cellulaire en l’arrêtant à la phase G2/M [255]. Dans la même étude on a également trouvé que le génistèine (50 µM) entraine une augmentation de la fragmentation de l’ADN (2 fois supérieure au groupe de contrôle), qui est marqueur de l’apoptose. Une autre étude a trouvé que le génistèine (50 µM) entraine l’apoptose sans affecter la transition du cycle cellulaire [256]. • Effets sur l’angiogenèse Zhou et al ont rapporté que les composés phyto-chimiques du soja exercent un effet anti-angiogènique sur les cellules humaines du cancer de la prostate implantées chez les souris. Les cellules ont été inoculées au niveau sous-cutané à des souris atteint de déficience immunitaire sévère combinée (severe combined immune deficient : SCID) dont certains ont été nourrit par un régime de contrôle ne contenant pas d’isoflavones et d’autres avec régime contenant des quantités variées d’isoflavones (341–2120 mg/kg) pendant 21 jours. Une évaluation in vivo de la densité des micros vaisseaux au niveau de la tumeur de la prostate (marqueur de l’angiogenèse tumorale) a montré une réduction de la vascularité chez les souris nourrit par le régime riche en isoflavones [255]. L’IGF-1 (Insulin-like growth factor-1) est associé à une augmentation de l’angiogenèse [257] et il est positivement associé avec le risque de cancer de prostate chez l’homme [102]. Dans l’étude de Zhou et al, chez des souris nourrit par un régime contenant 20% de protéines isolées du soja avec une concentration de composés phytochimiques du soja de 1%, il ya une diminution significative d’IGF-1 dans le sérum comparé aux groupe de contrôle. Ces résultats suggèrent que les isoflavones du soja inhibent l’angiogenèse en réduisant la concentration circulante des facteurs de croissance critiques [255].

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Conclusion             

  

Conclusion   

CONCLUSION  

L

a prévention du cancer de la prostate par les nutraceutiques constitue une voie de prévention prometteuse qui permettra de diminuer le coût et la

toxicité des thérapies traditionnelles et améliorer leur efficacité. De nombreuses études épidémiologiques et clinques ont montré que la consommation d’une alimentation d’origine végétale réduisait le risque de plusieurs types de cancers et notamment le risque de cancer de la prostate. Cet effet préventif est en relation avec la forte concentration de ces plantes en phytochimiques possédant des potentialités anticancéreuses et anti-inflammatoires. Ces propriétés potentielles bloquent le développement des cellules précancéreuses et ceci en agissant directement sur les cellules tumorales et en empêchant le développement d’un microenvironnement inflammatoires qui supporte la progression tumorale. Contrairement aux molécules de synthèse dont la toxicité limite leurs utilisations dans la prévention (comme les inhibiteurs de la COX-2), les molécules anticancéreuses présentes naturellement dans l’alimentation ne possèdent pas d’effets nocifs. La consommation journalière d’aliment riche en molécules potentiellement anticancéreuses pourrait être comparée à une chimiothérapie préventive, non toxique et qui empêche les microtumeurs d’atteindre des stades qui peuvent avoir des conséquences pathologiques. Sur la base de ces considérations, les pharmaciens doivent encourager les patients, surtout ceux qui ont dans leur famille des antécédents de cancers, à changer leurs habitudes alimentaires et inclure au moins 5 à 10 portions d’aliments à base de plantes par jour, spécialement les plantes riches en agents phytochimiques anticancéreux. Ces changements accompagnés du maintien d’une activité physique, un indice de masse corporelle approprié, la réduction de la consommation des fritures peuvent réduire considérablement le risque de cancer de la prostate.

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