Intro

Immunologie fondamentale INTRODUCTION DR M.BENLAZAR 2007

Immunologie • Etude des mécanismes responsables de l’immunité • Immunité (munus : charge; immunitas : dispense ou exemption de charge) – Larousse médical 1866 (contre la variole)

Perspectives historiques • variole • vaccine • Pasteur

Fonctions du système immunitaire (Respect du Soi/ Reconaisance du non Soi)

• Protection contre les pathogénes • •

Intracellulaires ( virus, quelques bacteries et les parasites) Extracellulaires (la majorité des bacteries, champignons et les parasites)

• Eliminer le “Soi” altéré ou modifié.

Infection et Balance immunitaire infection

Maladie =

immunité

“Bolus”infectieux x virulence immunité

Deux types d’immunité • Immunité naturelle: innée , non spécifique de l’antigène ou du micro-organisme étranger • Immunité adaptive, acquise, spécifique de l’antigène. HUMORALE

CELLULAIRE

Lymphocytes B

Lymphocytes T

Vue d’ensemble du systéme immunitaire Systéme immunitaire

Innée (Non spécifique) 1o ligne de défense

Composants cellulaires

Composants humoraux

Adaptive (Spécifique) o 2 ligne de défense

Composants

Composants

cellulaires

humoraux

Interactions entre les deux systémes

Comparaison entre les systémes immunitaires innée et acquis Immunité Innée •

•

Immédiate Non spécifique de l’antigéne

. Abscence de mémoire immunitaire

Immunité adaptive •

Retardée

•

Spécifique de l’antigéne •

Développement d’une mémoire immunitaire

Effets du Systéme immunitaire • Bénéfiques:

•

•

Protection contre des germes pathogénes.

•

Elimination du “Soi” altéré.

Effets mal tolérés: •

Inflammation,fiévre, douleur, lésions tissulaires et tuméfactions.

•

Altérations du “Soi” (hypersensibilité ou autoimmunité)

Les défenses non spécifiques de l’hote contre les infections=Immunité non spécifique • Barriéres anatomiques – Facteurs mécaniques – Facteurs chimiques – Facteurs biologiques

• Composants humoraux – Complément - Systéme de la coagulation – Cytokines

• Composants cellulaires – – – –

Neutrophiles Monocytes et macrophages Cellules NK Eosinophiles

Immunité spécifique=immunité humorale et immunité à médiation cellulaire • Immunité humorale – qui peut être transmise par le transfert d’« humeurs » d’un patient à l’autre (ou d’un animal expérimental à l’autre)

• Immunité à médiation cellulaire (immunité cellulaire) – qui ne peut être transmise par le transfert de sérum mais nécessite le transfert de cellules

Immunité humorale • quelque chose présent dans le sérum (liquide acellulaire qui persiste après la coagulation du sang) a le pouvoir de neutraliser et de précipiter les toxines, d’agglutiner les bactéries – antitoxines, précipitines, agglutinines =

anticorps Immunoglobulines

Immunité humorale • Les anticorps (définition fonctionnelle) sont tous des immunoglobulines (Ig) – globulines = protéines globulaires, peu solubles dans l’eau, solubles dans les solutions salines et classées après électrophorèse en fractions α, β, et γ. Les immunoglobulines sont des γ-globulines

Immunité à médiation cellulaire • expériences de transfert de la protection contre la tuberculose chez le cobaye – identification du lymphocyte comme support de la protection transférée (fin des années 1950)

Lymphocyte T

Immunité humorale • Attention : l’immunité humorale est transmise par les immunoglobulines mais les immunoglobulines sont synthétisées par des cellules (qui participent donc aussi à la réponse humorale)

Lymphocyte B

Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire • Pour certaines maladies infectieuses : immunité humorale • Pour d’autres : immunité à médiation cellulaire

Antigènes et réponses immunitaires • Antigène : substance douée de la propriété de provoquer une réponse immunitaire – soit humorale : synthèse d’immunoglobulines ou anticorps – soit à médiation cellulaire

• Réponse immunitaire – reconnaissance : afférence – réponse sensu stricto : efférence ou fonction effectrice – mémoire

Immunité adaptative • Quatre propriétés fondamentales – – – –

spécificité antigénique diversité des antigènes reconnus mémoire discrimination du soi et du non-soi

Les cellules de l’immunité • Lymphocytes B

BCR

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Cellules naïves mais matures

Moelle osseuse

Plasmocytes Antigène

Cellules B naïves mais matures Cellules B mémoires

Lymphocytes T Les cellules qui quittent la moelle hématopoïétique sont des cellules immatures, des précurseurs! Les lymphocytes T naïfs matures sont formés dans le thymus (passage obligé)

Thymus

Lymphocytes T • Pas de sécrétion d’immunoglobuline s • Un récepteur membranaire pour l’antigène : le TCR – T cell receptor

Différence fondamentale entre la reconnaissance de l’antigène par les immunoglobulines et par le TCR!!!

Reconnaissance par les immunoglobulines (soit BCR ou anticorps solubles) Reconnaissance directe de l’antigène (protéique ou non protéique)

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène!

T

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène!

T

L’antigène (protéine) doit être coupé en petits morceaux (peptides) dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène! MHC

T

L’antigène doit être coupé en petits morceaux dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène!

T

MHC

Ce processus de découpage en peptides (apprêtement) et la présentation du peptide par la molécule MHC se déroule exclusivement dans un espace intracellulaire

Comment l’antigène entre-t-il dans la cellule?

T

MHC

Deux cas de figure!

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire

MHC MHC

T

Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale)

MHC MHC

T

Selon l’origine intracellulaire ou extracellulaire de l’antigène, le type de cellule présentatrice d’antigène, le type de molécule MHC et le type de lymphocyte T qui répond sont différents!

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire = antigène exogène MHC II

T

MHC II CD4 Cellules capables de phagocytose ou d’endocytose macrophages, cellules dendritiques ou lymphocytes B

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire

Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) = antigène endogène MHC I MHC I CD8 Toutes les cellules capables de synthétiser des protéines (les cellules nucléées)

T

Deux types de lymphocytes T

Deux fonctions différentes

T helper ou auxiliaire

T cytotoxique ou tueur

Lymphocytes T CD4 (auxiliaires) • Initient et amplifient l’activation des autres cellules du système immunitaire – adaptatif • lymphocytes B (réponses humorales) • lymphocytes T CD8 (réponses cytotoxiques)

– naturel • macrophages, cellules natural killer (NK)

Le lymphocyte T CD4 est la clé de voûte du système immunitaire • Le virus VIH tue sélectivement les lymphocytes T CD4 et provoque un déficit majeur de toutes les fonctions immunitaires, c’est le SIDA

La fonction auxiliaire du lymphocyte T CD4 dépend à la fois de facteurs solubles sécrétés (les cytokines) et d’interactions directes de cellule à cellule

Les cytokines • Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de l’organisme • Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires • Il existe de multiples cytokines différentes • Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles n’ont intrinsèquement aucune spécificité antigénique – l’interleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...

Les interactions directes de cellule à cellule • Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire • Elles sont souvent bidirectionnelles

Les interactions directes de cellule à cellule • Elles sont souvent bidirectionnelles

Les interactions directes de cellule à cellule • Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire • Elles sont souvent bidirectionnelles • Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes

Deux fonctions différentes

T helper ou auxiliaire

T cytotoxique ou tueur

Lymphocyte T cytotoxique (CD8) • la reconnaissance de l’antigène+molécule MHC I induit la mort de la cellule qui présente l’antigène

Lymphocyte T cytotoxique (CD8) • rôle fondamental dans l’élimination des cellules infectées par des virus

La spécialisation des différents bras de la réponse immunitaire • Immunité naturelle – première ligne de défense, présentation des antigènes aux lymphocytes auxiliaires CD4

• Immunité humorale – défense contre les antigènes extracellulaires (bactéries, toxines, stade précoce de certaines infections virales)

• Immunité à médiation cellulaire – défense contre les antigènes endogènes (virus, bactéries intracellulaire, cellules cancéreuses)

Les interactions directes de cellule à cellule • Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire • Elles sont souvent bidirectionnelles • Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes

Les organes lymphoïdes • Primaires : là où se différencient les lymphocytes jusqu’au stade mature – lymphocytes B : moelle hématopoïétique des os – lymphocytes T : thymus

Thymus • différenciation de lymphocytes T matures à partir de précurseurs hématopoïétiques • acquisition d’un TCR (phénomène de recombinaison aléatoire) • sélection des lymphocytes T dont le TCR reconnaît les peptides présentés par les molécules MHC • élimination des lymphocytes T dont le TCR reconnaît des antigènes du soi.

Thymus

Les organes lymphoïdes • Secondaires : là où les lymphocytes matures vont entrer en contact avec l’antigène et où les interactions entre les différentes cellules immunitaires vont être favorisées pour permettre le développement des réponses (humorales ou à médiation cellulaire)

D’où vient l’antigène? • des espaces interstitiels – récupération par la lymphe et « filtrage » par les ganglions lymphatiques

• du sang – filtrage dans la rate

• du tube digestif ou des voies respiratoires – filtrage dans les tissu lymphoïdes mucosaux (MALT)

D’où vient l’antigène?

Que trouve-t-on dans les organes lymphoïdes secondaires? • des lymphocytes T et B • des cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques) • des cellules qui contribuent à l’architecture de l’organe et facilitent les interactions cellulaires (cellules du stroma) – cellules folliculaires dendritiques

Les organes lymphoïdes secondaires sont très compartimentés... • les follicules sont les zones où les réponses humorales sont élaborées (avec l’aide des lymphocytes T auxiliaires)