Hipertermia Maligna

Julio de 2005 Número 1

Boletín del Comité Nacional de

HIPERTERMIA MALIGNA Publicación Oficial de la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación SCARE

Editorial Con mucha alegría y esperanza sale este primer boletín de Hipertermia Maligna (HM). La idea es continuar editándolo con cada revista de la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación. Los objetivos del boletín son informar sobre la HM en todos los aspectos, bien sea el Dantroleno, el Registro Colombiano de Hipertermia Maligna, la Prueba Genética Molecular, la futura Sociedad de Familias y/o Enfermos Susceptibles a la HM o cualquier otro acontecimiento digno de contar.

J. Ernesto Rojas, MD Coordinador Comité Hipertermia Maligna SCARE

Contenido

2 Presentación Resumen de la literatura médica mundial

3 Informe del curso Precongreso

7 Prueba Cafeína Halotano y Análisis Molecular

8 Terapia de Urgencias en Hipertermia Maligna

En el presente boletín tendrá información sobre el dantroleno, las pruebas de cafeína halotano y la prueba genética y el curso precongreso de HM. Se tendrá siempre en la última hoja tanto el protocolo de tratamiento de la crisis como el manejo anestésico del susceptible. Debo agradecer el entusiasmo y empeño del Dr. Alvaro Hoffmann para sacar este boletín, así como a otras personas que pacientemente nos han ayudado tales como el Dr. Julio Enrique Peña, Carolina Villada y José Miguel Vargas, quienes desde sus respectivas posiciones han dado el impulso suficiente y necesario, bien sea como el Director de Publicaciones, o como la Jefe de Comunicaciones o como Jefe de Diseño respectivamente. Con motivo del reciente congreso de la SCARE, se hizo un curso precongreso en HM con la participación de la Dra. Dora Komar de la Argentina y el Dr. Henry Rosenberg de los EE UU, quien es el Presidente de la Asociación de HM de los EE UU (MHAUS) y probablemente el investigador más reconocido en HM en el mundo. La grabación de todo el curso se encuentra a disposición de quienes deseen ordenar copias. Encontrarán una gran actualización sobre el tema, especialmente en las pruebas diagnósticas y los mecanismos fisiopatológicos del síndrome. Hay un motivo de regocijo mesurado al ver que se acerca el momento de tener dantroleno en el país en forma clara y ordenada. Este boletín tiene un anuncio donde se ofrece a la venta dantroleno bajo pedido. Es decir solamente se podrá importar a quienes lo soliciten. Es un primer paso que veo con mucha cautela, pero con entusiasmo. Es posible que el “mercado” nos mantenga en el futuro con una buena reserva para cuando sea necesario y no estemos en las angustias y dolorosas consecuencias del pasado. Aún no lo tenemos, por eso la cautela; pero vemos una luz de esperanza, por eso la alegría. Ojala lo disfruten. Buena suerte.

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Presentación El Comité de Hipertermia Maligna de la Sociedad adelanta de un tiempo acá una intensa actividad científica dirigida a incentivar y difundir el conocimiento sobre el síndrome en si, los métodos terapéuticos, pero enfatizando entre la población y los anestesiólogos la sospecha preanestésica de los posibles susceptibles, encaminados a detectar la alteración genética y metabólica antes de llegar a un diagnóstico intraoperatorio de crisis fulminante y pronostico con mínima recuperación. Las últimas Juntas Directivas de la Sociedad han dado plena aprobación a los diversos programas expuestos por el Comité y autorizaron crear un fondo con recursos del Comité de Publicaciones para sustentar la implementación de la Prueba Cafeína-Halothane en la Facultad de Farmacia de la Universidad Nacional, en aspectos experimentales y luego en la población susceptible, como centro de referencia en el área latinoamericana carente de sitios de consulta e intercambio de información. Este boletín periódico que aparecerá en cada número de la Revista Colombiana de Anestesiología pretende dar información actualizada en el tema y anunciar los pasos y progresos en la investigación relacionada con la estandarización de la prueba. JULIO ENRIQUE PEÑA B. MD Director Nacional de Publicaciones -SCARE-

BOLETÍN DE HIPERTERMIA MALIGNA JULIO ENRIQUE PEÑA BAQUERO, MD Director Nacional de Publicaciones JESUS ERNESTO ROJAS ESCOBAR, MD Coordinador Comité Nacional de Hipertermia Maligna SCARE ALVARO HOFFMANN VALDERRAMA, MD Anestesiólogo Línea de urgencias de Hipertermia Maligna TAS- 618 7181 Código: Ernesto Rojas www.scare.org.co/comites_ocg/hipertemia_maligna www.mhaus.org Diseño DEPARTAMENTO DE DISEÑO SCARE Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación SCARE Transv. 17 No. 120-74 Piso 5 PBX. 619 6077 FAX: 6203230 e-mail:[email protected] www.scare.org.co Bogotá, DC Colombia ©2005 Derechos Reservados

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Resumen de la literatura médica mundial Malignant hiperthermia Update on susceptibility testing Ronald S. Litman - Henry Rosemberg. Jama, june 15 2005-vol 293, No 23 - www.jama.com

De izquierda a derecha: Dr. Ernesto Rojas, Dr. Henry Rosemberg, Dr. Victor Manuel Neira, Dr. Manuel Galindo, Dr. Rafael Sarmiento.

La hipertermia maligna (HM) es un síndrome clínico fármaco genético que se manifiesta como una crisis hipermetabolica cuando un individuo susceptible es expuesto a un agente anestésico desencadenante. Los signos clínicos y de laboratorio incluyen elevación inexplicable del dióxido de carbono del final de la espiración durante anestesia general, incremento marcado de la ventilación minuto durante ventilación espontánea, rigidez muscular, acidosis, taquicardia, hipertensión, taquipnea, hipertermia, piel moteada, espasmo del músculo masetero, hiperkalemia, coagulación intravascular diseminada, incremento de la creatinin fosfato quinasa, mioglobina en sangre y orina pruebas de coagulación alteradas y evidencia de rabdomiolisis. Este proceso es el resultado de una anormalidad debida al incremento en la salida del calcio del retículo sarcoplasmico, el cual es frecuentemente causado por una mutación heredada en el gen receptor de la rianodina ( RYR1), que se encuentra en la membrana del retículo sarcoplasmico. La prueba ideal para la determinación de la susceptibilidad a la hipertermia maligna es la prueba de contractura a Cafeína-Halotano. Las mutaciones del gen de la rianodina se encuentran por lo menos en el 25 % de los individuos susceptibles a hipertermia maligna en los estados unidos. Los análisis de las mutaciones se encuentran disponibles recientemente en los estados unidos y se espera que jueguen un rol integral en el diagnostico de susceptibilidad a hipertermia maligna en el futuro. ALVARO HOFFMANN V. M.D [email protected]

Volumen I - Julio de 2005

Informe curso precongreso En las instalaciones de la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación (SCARE) se llevo a cabo el curso precongreso en Hipertermia Maligna, celebrado el día jueves 17 de marzo del año en curso. Uno de los objetivos de este curso se cumplió al tener asistencia de personas pertenecientes a los grupos de riesgo como las familias susceptibles a la HM, las personas pertenecientes a la Asociación Colombiana de Distrofia Muscular, las personas interesadas en la importación y distribución del dantroleno sódico, los miembros del grupo que están desarrollando tanto la prueba de cafeína halotano como la prueba molecular y un muy selecto grupo de anestesiólogos y residentes de anestesiología. En esta entrega estamos anotando lo que sucedió en la mañana y en la siguiente informaremos lo que sucedió en la tarde. Inscripciones y entrega de credenciales Para el curso se inscribieron 51 personas y asistieron aproximadamente 40, muy por encima de las expectativas; de ellas recibieron credencial 28 personas, las restantes asistieron a conferencias específicas, tales como la dictada por el Dr. Henry Rosenberg cuando se refería a “Qué es la MHAUS”. Bienvenida, introducción e informe del Comité El coordinador del comité dio la bienvenida tanto a los conferencistas y los asistentes deseando éxitos en el curso, mencionó la procedencia de los invitados destacando la presencia del Dr. Henry Rosenberg, presidente de la asociación de hipertermia maligna de los estados unidos (MHAUS), quien ha sido uno de los principales investigadores del síndrome y quien ha viajado por todo el mundo comunicando sus experiencias e investigaciones. La doctora Dora Komar procedente de la Argentina, profesora de anestesia pediátrica de la Universidad de Buenos Aires, en el Hospital Juan P. Garrahan, una de las principales investigadoras de la hipertermia maligna en Latinoamérica. El Dr. Jorge Eduardo Caminos, coordinador de la unidad de bioquímica en el departamento de ciencias fisiológicas de la facultad de medicina de la universidad nacional en Bogotá. El Dr. Víctor Manuel Neira, anestesiólogo cardiovascular en Bucaramanga y uno de los grandes impulsadores del Comité de HM e investigador del síndrome en Colombia. El Dr. José Francisco Valero, Jefe de Anestesiología de la Universidad Nacional y el Dr. Rubén Darío Pérez, residente de anestesiología de la misma universidad, quienes hicieron presentación casos.

De la Página Internet se informó que con la colaboración de Diego Restrepo del departamento de diseño, se pasó el contenido de la página del comité que esta en Geocities a la de la SCARE, habiéndose cambiado su presentación y buscando fuera consultada rápidamente en casos de urgencia; también algunos archivos se pasaron al sistema pdf para ser copiados e imprimidos fácilmente. En cuanto al Dantroleno se mencionó que no se ha logrado importar a pesar de haber más de 5 casas farmacéuticas interesadas en el asunto y la ayuda de las directivas de MHAUS. La “Línea Hipertermia- TAS” recibió en el último año 9 llamadas: una paciente murió en una crisis fulminante, una consulta por fiebre de origen desconocido, no hubo consultas sobre el síndrome neuroléptico maligno y el resto fueron solicitando préstamo de dantroleno. El Registro Colombiano de Hipertermia Maligna ha continuado recibiendo los informes de los pacientes en la base de datos y se solicita continuar colaborando en la remisión de los informes. Con la Universidad Nacional, la Clínica de Marly y la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación se desarrolla la “Fase I del Proyecto Estudio Molecular de la Hipertermia Maligna en Colombia, Alteraciones Genéticas del Receptor Humano de Rianodina RYR1”. La SCARE aprobó un presupuesto de 10 millones de pesos para iniciar el estudio. Espectro Clínico de la HM La Doctora Dora Komar nos ilustró muy pedagógicamente, con “cuentitos”, el espectro clínico de la HM; inició su presentación recordando que el Dr. Rosenberg habló en Paris en el 2004 refiriéndose al síndrome como algo que se presenta dramático y sin duda o en forma sutil y confusa. Desarrolló muy adecuadamente la presentación del síndrome y tratamiento con el dantroleno, recalcando las dificultades que se tienen para diluirlo y la necesidad de tener un grupo que ayude en el manejo; también enfatizó la necesidad de advertir al laboratorio que se trata de una crisis de HM y que las lecturas de CPK muy elevadas (por encima de 1000 U, por ejemplo), no los debe hacer pensar que los aparatos se dañaron. Biología Molecular en la Era Postgenómica El Dr. Jorge Eduardo Caminos nos ilustró sobre el genoma y lo que viene después de el. Advirtió que el solo hecho de identificarlo, no es ningún adelanto, si no se estudia adecuadamente la transcriptómica, la proteómica y el metaboloma, es decir todo el proceso que se lleva a cabo en la célula relacionado con la genética y la transcripción de los códigos que es realmente el ADN. Pero todo este conocimiento hará cambiar la práctica clínica ya que a través

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del reconocimiento de las bases moleculares de las enfermedades estas se podrán predecir y ser entendidas mejor en sus mecanismos patológicos, serán diagnosticadas más rápido, con más seguridad y se podrá hacer un seguimiento de la terapia con pruebas para enfermedad mínima residual, como por ejemplo en el tratamiento del cáncer, su control y seguimiento; pero también se podrán diseñar mejores drogas para las enfermedades que son mejor entendidas en sus mecanismos. La biología molecular estudia los receptores como puede ser el receptor GABA o el de la rianodina en la HM. A pesar de todos estos beneficios, también trae riesgos ya que se puede afectar la privacidad de las personas, produciendo discriminación y desprotección a las minorías, así por ejemplo si se conoce tener una enfermedad puede no obtener un seguro o no recibir un trabajo. A través del conocimiento de todas estas divisiones de la genética se pueden desarrollar la farmacogenómica y la farmacogenética. El estudio de los genomas de diferentes animales nos ha llevado a ver las similitudes que hay, así por ejemplo, el 60% de los genes están conservados entre la mosca y el humano, por lo tanto la podemos usar como modelo experimental mejor que el humano. La genómica comparativa, a través del proyecto knockout, ha podido comparar lo que sucede en los organismos cuando por ejemplo se apaga un gen, como sucede en varias enfermedades estudiadas en el ratón. Actualmente se están desarrollando las bases de datos que tienen los cerca de 10 millones de SNPs o sean los polimorfismos de nucleótidos simples que hacen que cada ser tenga sus propias características como la propensión a un cáncer por ejemplo, o la variación en el receptor de la rianodina con la susceptibilidad a la HM. Conociendo todas estas variaciones se podrá llegar a la verdadera medicina personalizada. Biología Molecular e HM El Dr. Henry Rosenberg dice que básicamente la HM obedece a una alteración en la regulación del calcio en la célula muscular esquelética principalmente y luego en la cardiaca. Cuando se despolariza la membrana sale calcio del retículo sarcoplásmico a través de los canales del calcio y los receptores tipo 1 de la rianodina (RYR1). Este canal no es un canal sencillo y hay proteínas que regulan la apertura y cierre del canal. Además existe otro canal que es el canal receptor de la dehidropiridina (DHPR). El 70% de las mutaciones están en el RYR1, hay otros genes como el de la DHPR que ocupan el otro 30%. La historia del canal de la rianodina comenzó en 1990 cuando McLenan publicó en Nature que 5 razas de cerdos susceptibles a la HM portaban una anomalía en el gen del RYR1 con una mutación puntual Arg614Cis. En esta mutación se encontró que el canal del Ca++ permanecía abierto y este actuaba en la contracción muscular, activaba la descomposición del ATP y aumentaba la producción de calor, la bomba de

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Ca++ trataba de meter lo que más podía, pero era como meter aire en un neumático con un roto, el aire continuaría saliendo. Se creyó que la mutación en el humano era igual, pero hay más mutaciones y más genes implicados. Las mutaciones en el RYR1 no son exclusivas de la HM, están también las relacionadas con la enfermedad del núcleo central que es una miopatía con debilidad muscular que se puede presentar temprano o tardíamente en la vida y obedece también a alteraciones en la regulación del Ca++. La Doctora Sambuughin en marzo de este año en Anesthesiology publicó un artículo donde hace la descripción completa de la secuencia del RYR1, se aprecia que es un gen muy grande, tiene más de 150.000 pares de bases, se estudiaron los 3 puntos calientes en los exones 2-17, 39-46 y 90104, los exones son puntos del gen que codifican las proteínas, se apreciaron algunas mutaciones y otros polimorfismos. En el cerdo hay una relación genética clara con el RYR1 siendo autosómica recesiva, pero en el humano es autosómica dominante y esta ligada en un poco más del 50% de las familias susceptibles. La HM en el cerdo es homogenética, en cambio la del humano es heterogenética. La HM se ha encontrado en otras especies como en el perro y el caballo y se presenta con otros disparadores diferentes de la anestesia. El control del Ca++ es muy complejo y obedece a los acontecimientos en la liberación y captación por el retículo sarcoplásmico, el acople de la excitación contracción que activa el RYR1, la liberación del Ca++ inducida por la liberación de ácidos grasos libres, del fosfato de inositol y la actividad mitocondrial que aunque no se ha estudiado adecuadamente en la HM, se debe recordar que almacena Ca++ y produce ATP. La Doctora Sambuughin encontró en el 2001 que 10 mutaciones explican la susceptibilidad de tan solo el 22% de la población Norteamericana susceptible a la HM, se aprecia que muchas de esas mutaciones son privadas de una familia; también en algunas áreas de Europa se encuentra que el 10% de los susceptibles tienen una misma mutación. Hay discordancia entre las pruebas de contractura y las mutaciones, ya que en un paciente dado o una familia dada puede haber más de una mutación. Sin embargo, el encontrar una mutación ayuda a otros miembros de la familia al reconocimiento del hallazgo; se encontró que todos quienes tenían mutación eran positivos en la prueba de contractura y se evidenció que los que tienen la mutación ya no necesitan la prueba de cafeína halotano. La prueba genética molecular es muy específica; si hay una mutación presente, existe una patología, pero la sensibilidad es muy baja, esta por el orden del 2530%, por el contrario la prueba de contractura es muy sensible y aunque pueden haber falsos positivos, los falsos negativos son poco menos del 5%. En

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los textos se puede leer que la incidencia de la HM es de 1:10.000 hasta 1:50.000 anestesias, pero en el laboratorio del Dr. Lunardi en Grenoble, Francia, se encontró que la prevalencia era de 1:2.000 a 1:3.000 personas. Esto nos hace pensar que la frecuencia del síndrome podría ser más de lo que se pensaba, pero la penetrancia del gen es baja, esto es así porque el gen que es muy grande, contiene más de 150.00 pares de bases, y en un paciente dado, para que se exprese se necesitan ciertas condiciones; el 99,9% de las personas afectadas no están en peligro, se necesita que se les administre anestesia, que esta se administre por el tiempo necesario para que se desarrolle el síndrome y que sean altamente susceptibles. Ya que la prueba cuesta dinero y no se le puede hacer a todas las personas, en Europa se practicará a aquellas personas que presentaron HM o que fueron diagnosticadas con la prueba de contractura, si son positivas se les practicará la prueba molecular, si esta es positiva se estudiará la familia con genética molecular; pero si no hay prueba de contractura no se hará la prueba genética; en los EE UU se hará la prueba genética a aquellas personas que tengan susceptibilidad por la prueba de contractura o que estén en un puntaje “muy probable” o “casi seguro” en la escala clínica de graduación para la susceptibilidad a la HM1. La prueba se puede hacer en el laboratorio del Dr. Lunardi, el estudio de 20 mutaciones cuesta 500 dólares y cuando se diagnostica una mutación, el estudio en los familiares cuesta 200 dólares cada uno. La ventaja de la prueba genética es que se puede hacer con una muestra de sangre y no de músculo. Se puede encontrar información sobre estas pruebas genéticas en www.genetests.org, donde hay artículos de revisión de cientos de pruebas2. Manual de Procedimiento Hospitalario Previo al video se hizo una presentación sobre manejo de la crisis en general, recalcando en el beneficio de planear con anticipación y recordando que en el manejo de la crisis se debe tener en cuenta tanto las habilidades técnicas y no técnicas como el papel que cada miembro del equipo juega. Este manual patrocinado por la MHAUS y hecho por la Doctora Darlene Mashman en Emory, Atlanta, Georgia, muestra como un equipo organizado y con funciones precisas puede salir adelante en el caos de una crisis de HM. Después de tener el dantroleno sódico, la importancia de esta presentación radica en la motivación para que en los sitios donde se administre anestesia tengan un programa de “educación

en el servicio” dedicado a la evaluación de un simulacro en HM, siguiendo pautas dadas en este manual, pero modificadas en la medida de las necesidades y capacidades de cada servicio. Este manual y video fueron repartidos en un CD a los asistentes al curso precongreso, el cual fue posible con la ayuda del Departamento de Diseño de la SCARE, de la OCG y el Dr. Oscar Pinzón quien es su Director. Presentación casos clínicos El primer caso clínico presentado fue el que se publicó en el periódico EL TIEMPO en días pasados, se trataba de una paciente a quien se le murió un hijo en crisis de HM cuando era sometido a una circuncisión, quien luego recibió anestesia para un legrado uterino, en ese momento le pareció que el anestesiólogo no le puso cuidado a la historia de la muerte del hijo y por lo tanto cuando se practicó la evaluación preanestésica para la colicistectomía no le advirtió al anestesiólogo el antecedente de la muerte del hijo. Durante el procedimiento de la colecistectomía la paciente hizo una crisis de HM la cual fue tratada con dantroleno sódico IV y medidas de soporte en la UCI, saliendo del hospital 10 días después de la cirugía en buenas condiciones, sin ningún déficit. El segundo caso, presentado por el Dr. José Francisco Valero, fue un paciente de 14 años quien estaba programado para lobectomía por una atelectasia crónica, se colocó catéter peridural torácico en la inducción con sevoflurano no hubo inconveniente y luego de colocar tubo de doble luz el paciente presenta hipercarbia y temperatura de 41°C. No hubo dantroleno y se iniciaron maniobras de enfriamiento con hielo superficial y SS fría IV, al cabo de 7 horas el paciente estaba sin temperatura, no elevó su CPK, ni la temperatura, ni el K+. Se considera que este paciente no es susceptible a la HM porque la elevación del CO2 pudo ser por su neumopatía así, como la elevación de la temperatura pude ser consecuencia de la neumopatía crónica. Tiene este caso la enseñanza de estar alerta a los cambios sugestivos de HM y la actuación para evitar el desarrollo de una crisis. El tercer caso presentado por el Dr. Rubén Darío Pérez, se trataba de una paciente de 15 años programada para una cirugía de ojos quien no tenía antecedentes personales, ni familiares que hicieran sospechar la HM, había sido operada de una cirugía ocular y había recibido anestesia para procedimien-

1. La escala clínica de graduación se puede encontrar en: http://www.scare.org.co/comites_ocg/hipertemia_maligna/escala.htm 2. Para información en HM pueden ir a: http://www.genetests.org/servlet/acc ss?db=geneclinics&site=gt&id=8888891&key=i2wu9 3JBYiTfW&gry=&fcn=y&fw=G24W&filename=/profiles/mhs/index.html

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tos dentales, sin complicación, el examen físico era normal, recibió sevoflurano como agente disparador y después de 30 minutos de cirugía desarrolla una crisis, con aumento de la temperatura por encima de los 40°C, recibe las medidas de sostén con enfriamiento el cual logra bajar la temperatura hasta 37°C y tan solo 6 horas después de iniciado el cuadro recibe dantroleno sódico, la paciente desarrolla una CID, inestabilidad hemodinámica y muere. El comentario del Dr. Rosenberg se refiere al caso clásico al que no se le administra dantroleno a tiempo, que presenta estado febril incontrolado, que sube a más de 42°C y desarrolla la CID la cual es mortal, por eso el dantroleno debe estar siempre disponible. El cuarto caso, presentado por la Doctora Jimena Martínez Pérez, residente de 2º. año de anestesiología en Bucaramanga, se trata de un paciente de 44 años, sexo masculino, con trauma cráneo encefálico moderado a severo, con fractura de malar derecho, que ingresa con Glasgow 10-11/15, el TAC muestra edema cerebral con contusión biparietal. Evoluciona satisfactoriamente en los siguientes tres días y se le da salida programándolo en los días siguientes para osteosíntesis del malar. Tiene el antecedente de herniorrafia inguinal con anestesia general en la cual “casi se muere”, pero no supo por qué; en la inducción recibió succinilcolina, isoflurano y presentó inestabilidad hemodinámica, taquicardia supraventricular, sudoración profusa, movimientos tónicos e hipertonía, espasmo del masetero y rash tóracoabdominal e hipertermia al tacto, posteriormente hace bradicardia que cede espontáneamente. Los laboratorios son normales con CPK de 173 y MB de 8, evoluciona satisfactoriamente y tres días después tiene CPK 1.518, con MB 9, GOT 80, GPT 64 y LDH de 188. Se programa varios días después, se le administra TIVA con remifentanil y la cirugía transcurre sin problema. El Dr. Rosenberg hace el comentario que hubiera sido mejor observar al paciente por más tiempo en el hospital después de la crisis para monitorizar la rabdomiolisis y la función renal, menciona que la CPK pico se aprecia 24 horas después del episodio. La Doctora Komar esta de acuerdo y dice que una paciente que mencionó en su conferencia anterior después de un espasmo del masetero y que se le dio salida muy rápidamente, está en diálisis peritoneal. El Dr. Valero llama la atención que el

paciente fue operado de nuevo sin dantroleno y sin capnografía. La Doctora Komar, presenta el quinto y último caso, refiriéndose a él como un caso bastante raro, es niña de 6 años de edad, 14 kilos de peso, llega en coma superficial, con contracciones tónicas en las 4 extremidades, antecedente de cirugía HAVA 16 horas antes. Se hizo diagnóstico diferencial con: 1. Antecedente hipóxico transanestésico, 2. Tétanos agudo, 3. HM. La madre menciona que la paciente no se ha despertado completamente como lo hizo el hermano en una cirugía igual anteriormente. Al revisar la ficha anestesiológica, se aprecia que fue hecha 5 minutos después de la cirugía, no reporta por lo tanto adecuada información, era un mamarracho, no hay nota postoperatoria del anestesiólogo después de la cirugía y se entera del evento por la llamada de anestesia de este hospital donde llega. Consultada infectología descarta tétanos ya que era una paciente con todo su programa de vacunación y el tétanos tiene como característica que los pacientes se despiertan entre convulsión y convulsión y esta paciente no ha despertado adecuadamente. Respecto a la HM, la paciente tiene el 28 de Abril, a las 14:00H CPK 320, 17:00H 975, 20:00H 3.800, el 29 a las 9:40H 4600 (el pico), el 30 de Abril 1.250 y el 4 de Mayo 232. En el examen físico se apreciaba deterioro del sensorio, con temperatura de 39°C, FC: 180, sudorosa y rigidez de los 4 miembros, se notó que la CPK pasó de 320 a 975 en tres horas. Se le administró una dosis de 2,5 mg/kg de dantroleno en 10 minutos y revierte totalmente la sintomatología, la paciente solicita que la peinen cuando se despierta, se deja con goteo para las siguientes 24 horas. A las 4 horas hace un pico de 38°C que revierte espontáneamente. No se le practicó biopsia porque se espera que los pacientes tengan más de 40 kilos de peso, sin embargo en otro hospital se le practica, da una miopatía indeterminada; la Madre que es muy insistente y al ver que sus dos hijos presentan problemas en la cintura escapular, vuelve a practicar otra biopsia en Mar del Plata que es informada como una enfermedad del núcleo central. El Dr. Rosenberg comenta que es una caso muy raro, aunque es posible.

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Hipertermia maligna: Prueba Cafeina Halotano y Análisis Molecular La Hipertermia Maligna es un síndrome hipermetabólico del músculo esquelético que se desarrolla en los pacientes susceptibles cuando son sometidos a anestesia con agentes inhalatorios (sevoflurano, desflorano, isoflurano, enflurano, halotano) y/o succinilcolina. El mecanismo de acción obedece a una regulación alterada y liberación aumentada del calcio procedente del retículo sarcoplásmico en el sarcoplasma. La presencia aumentada del calcio intracelular lleva a un aumento del consumo de oxígeno y del metabolismo anaeróbico, causa la rigidez muscular y el escenario clínico conocido por todos. En la gran mayoría de los casos asociado a polimorfismos en el receptor de la rianodina, la isoforma 1 (RYR1). La incidencia de la susceptibilidad a la hipertermia maligna se ha estimado tan baja como 1 en 250.000 o tan alta como 1 en 200 dependiendo de las regiones geográficas. La verdadera prevalencia es difícil de definir porque hay muchas reacciones medias no reconocidas o abortadas, el rasgo heredado tiene penetrancia variable y son muchas las personas de la población que no son sometidas a anestesia. En Colombia se desconoce la prevalencia, ya que aunque el Registro Colombiano de Hipertermia Maligna recibe informes de un promedio de cuatro crisis fulminantes por año, se identifica un gran subregistro. El estándar de oro para el diagnóstico de la Hipertermia Maligna es la prueba de cafeína halotano que se practica tomando una biopsia de músculo vasto lateral de los pacientes susceptibles y debe ser sometido en un período no mayor a 5 horas a dosis progresivas de cafeína (de 0,5 mM a 32 mM) o tomando otra muestra de músculo de esta biopsia para someterlo al halotano (3%), se registra la respuesta de tensión del músculo y se considera positiva si alguna de las 6 muestras (tres de cada uno) es positiva, llamándose positiva cuando al agregar 2 mM de cafeína, presenta una tensión por encima de 0,2 gr. o en la prueba de halotano por encima de 0,7 gr. Existen 2 protocolos uno norteamericano y otro europeo, el protocolo norteamericano es el mencionado anteriormente; el europeo se diferencia de este por utilizar dosis diferentes de halotano y que solamente acepta como positivos aquellos que desarrollan alteración tanto en la prueba de cafeína como con el halotano; aquellos que son solo positivos a una, se les llama equívocos. La sensibilidad de la prueba es de 97% y la especificidad del 88% en el protocolo americano, en el europeo la sensibilidad es de 99% y la especificidad del 94%; estas diferencias obedecen a una consistencia metodológica mayor al

recoger los datos en Europa. En Colombia no hay centros donde se realice esta prueba. Desafortunadamente esta prueba es invasiva, costosa y tiene riesgos cuando se administra anestesia para la biopsia a un paciente susceptible. Se ha buscado un sustituto que no sea invasivo, que cueste menos y sea más fácil de practicar. Se ha demostrado una asociación de la hipertermia maligna con el gen de la rianodina (RYR1) el cual se codifica en el cromosoma 19, en la posición 19q13.1, que se transcribe en un mRNA de 15.359 bases, constituido por 106 exones y el cual codifica para una proteína de 5.038 amino ácidos. También se ha encontrado alteración en el gen del receptor de la dihidropiridina (DHPR) y en otros genes localizados en los cromosomas 1, 3, 5, 7 y 17; sin embargo el 70% de las alteraciones encontradas se asocian con el gen de la rianodina (RYR1). Tanto en Europa como en los Estados Unidos de Norteamérica se han encontrado tres zonas de alta frecuencia de mutaciones localizadas en zonas que codifican para la región amino comprendida entre los exones 2 al 17, la región intermedia entre los exones 39 al 46 y en la región carboxilo entre los exones 90 a 104. El estudio de estas mutaciones en el gen de la rianodina en nuestra población, podrían asociar los pacientes susceptibles al síndrome y permitir la creación de técnicas moleculares para su diagnóstico. Actualmente se vienen implementando estas técnicas, tanto la prueba de cafeína halotano como la prueba genética molecular, en un grupo multidisciplinario que involucra diferentes facultades de la Universidad Nacional de Colombia, la Clínica de Marly y la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación. Se desarrolla la primera fase donde la prueba de contractura se ha estandarizado con músculo de rata y próximamente iniciaremos la estandarización con músculo de cerdo. El proyecto tiene como objetivo investigar el aspecto genético al tiempo que se realicen las pruebas de contractura.

Jorge Eduardo Caminos, MSc, PhD Coordinador Unidad Bioquímica, Departamento de Ciencias Fisiológicas Universidad Nacional de Colombia, Bogotá

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Hipertermia Maligna

Terapia de urgencias en Hipertermia Maligna

REVISE SI HAY: *taquicardia *rigidez *hipercarbia *taquipnea *arritmias cardíacas *acidosis respiratoria y metabólica *fiebre *presión arterial inestable/hipertensión *cianosis/piel moteada *mioglobinuria TRATAMIENTO DE LA FASE AGUDA 1. Inmediatamente descontinúe todos los anestésicos volátiles inhalatorios y la succinilcolina. Hiperventile con 100% de oxígeno con flujos altos; por lo menos 10 L/min. No es necesario cambiar el sistema circular y el absorbedor de CO2. 2. Administre Dantroleno Sódico 2-3 mg/kg en bolo inicial rápidamente con incrementos hasta de 10 mg/kg en total. Continúe administrando Dantroleno hasta que los signos de la hipertermia maligna (taquicardia, rigidez, aumento del etCO2, y elevación de la temperatura) se controlen. Ocasionalmente se puede necesitar una dosis total mayor de 10 mg/kg. Cada frasco de Dantroleno contiene 20 mg de Dantroleno y 3 gramos de manitol. Cada frasco debe ser mezclado con 60 cc de agua estéril sin agente bacteriostático. 3. Administre bicabonato para corergir la acidosis metabólica guiado por el análisis de los gases sanguíneos. En su ausencia, administre 1-2 mEq/kg. 4. Simultáneamente con lo anterior, enfríe activamente el paciente hipertérmico. Use solución salina fría IV (No use Lactato Ringer) 15 cc/kg cada 15 minutos por 3 veces.a. Lave el estómago, la vejiga, el recto y las cavidades abiertas con solución salina fría en forma apropiada.b. Haga enfriamiento superficial con hielo y sábana hipotérmica.c. Monitorice cuidadosamente ya que un tratamiento muy vigoroso puede conducir a la hipotermia. 5. Las arritmias usualmente responden al tramiento de la acidosis y la hipercalemia. Si persisten o ponen en peligro la vida, se pueden usar los agentes antiarrítmicos comunes, con excepción de los agentes bloqueadores del calcio (pueden causar hipercalemia y colapso cardiovascular). 6. Determine y monitorice el etCO2, el CO2 arterial, los gases sanguíneos venosos centrales o femorales, el potasio sérico, el calcio, las pruebas de coagulación y la diuresis. 7. La hipercalemia es común y debe ser tratada con hiperventilación, bicarbonato, glucosa intraveno-

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sa e insulina (10 unidades de insulina regular en 50 cc de glucosa al 50% adecuándolo con el nivel de potasio o 0,15 u/kg de insulina regular por 1 cc/kg de glucosa al 50%). La hipercalemia que pone en peligro la vida se puede tratar con la administración de calcio (2,5 mg/kg de cloruro de calcio). 8. Asegure una diuresis mayor de 2 cc/kg/hora hidratando y/o administrando manitol o furosemida. Considere la posibilidad de monitorizar la presión venosa central o la presión pulmonar por los grandes cambios de líquidos y la inestabilidad hemodinámica que puedan ocurrir. 9. Paro Cardiaco Súbito e Inesperado en los Niños: Los niños menores de 10 años de edad quienes experimenten paro cardíaco súbito después de la succinilcolina en ausencia de hipoxemia y sobredosis de anestesia deben ser tratados primero por hipercalemia. En esta situación el cloruro de calcio se debe administrar con otros medios para reducir el potasio sérico. Estos pacientes pueden tener una distrofia muscular subclínica y se debe consultar un neurólogo. FASE POST-AGUDA A. Observe el paciente en la UCI por lo menos 24 horas ya que puede ocurrir una recaída, particularmente después de un caso fulminante resistente al tratamiento. B. Aministre Dantroleno 1 mg/kg IV cada 6 horas por 24-48 horas después del episodio. Después se puede dar Dantroleno oral 1 mg/kg cada 6 horas por 24 horas, si es necesario. C. Controle gases arteriales, CK, potasio, calcio, mioglobina urinaria y sérica, pruebas de coagulación, temperatura corporal central hasta cuando regresen a lo normal (cada 6 horas). La temperatura central (rectal, esofágica) debe ser monitorizada contínuamente hasta que sea estable. D. Refiera el paciente al Comité de Hipertermia Maligna de la Sociedad Colombiana de Anestesología. Llene el informe de la Reacción Metabólica Adversa a la Anestesia que se puede solicitar a la Sociedad Colombiana de Anestesiología, Bogotá, teléfono 6196077. e-mail: [email protected] http://www.scare.org.co/comites_ocg/ hipertemia_maligna PRECAUCIÓN: Este protocolo no se puede aplicar a todos los pacientes y puede requerir alteración de acuerdo a las necesidades específicas de cada uno.