Halaman 1.docx

Halaman 1

Seminar www.thelancet.com Ditampilkan online 31 Juli 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 1 Thalassemia Ali T Taher, David J Weatherall, Maria Domenica Cappellini Gangguan hemoglobin yang diwariskan, termasuk thalassemia dan penyakit sel sabit, adalah monogenik yang paling umum penyakit di seluruh dunia Beberapa bentuk klinis α-thalassemia dan talasemia β, termasuk warisan bersama Thalassemia β dengan hemoglobin E menghasilkan hemoglobin E / βthalassemia, telah dijelaskan. Penyakit keunggulan meliputi ketidakseimbangan dalam rasio rantai α / β-globin, eritropoiesis tidak efektif, anemia hemolitik kronis, perluasan haemopoietik kompensasi, hiperkoagulabilitas, dan peningkatan penyerapan zat besi pada usus. Itu komplikasi kelebihan zat besi, yang timbul dari transfusi yang mewakili dasar penanganan penyakit paling banyak Pasien dengan talasemia berat, mungkin akan menyulitkan fenotipe klinis. Ini patofisiologis Mekanisme mengarah pada serangkaian manifestasi klinis yang melibatkan banyak sistem organ. Konvensional Manajemen terutama bergantung pada terapi transfusi dan terapi khelasi besi, serta splenektomi pada kasus tertentu. Peningkatan pemahaman akan faktor molekuler dan patogen yang mengatur proses penyakit rute yang disarankan untuk pengembangan pendekatan terapeutik baru yang mengatasi ketidakseimbangan rantai yang mendasarinya, eritropoiesis tidak efektif, dan disregulasi besi, dengan beberapa agen dievaluasi pada model praklinis dan uji klinis. pengantar Sejak pertama diterbitkan deskripsi thalass berat aemia lebih dari 90 tahun yang lalu oleh Cooley dan Lee, beberapa laporan penyakit telah dijelaskan dan a jumlah yang luas telah dipelajari. Meski seluler dan dasar molekuler dari kelompok penyakit ini pada awalnya Tidak diketahui, dalam 50 tahun terakhir jumlah yang cukup besar telah ditemukan untuk menciptakan sejumlah besar pekerjaan. 1

2-4

5

Dengan menggunakan sumber daya ini, kita sekarang memiliki kekurangan berdiri dari patofisiologi thalassemia sindrom Namun, terlepas dari pemahaman kita tentang patofisiologi, pengelolaan penyakit ini sudah kompleks dan berkembang secara bertahap. Selain itu, rute terapeutik yang tersedia untuk thalassaemia dan Komplikasi akibat pengobatan saat ini sedikit. Meski banyak kegembiraan telah berkembang pendekatan terapeutik yang lebih baru dan potensi penyembuhan strategi, masih banyak yang harus dipahami tentang variabilitas klinis kelainan ini, sejarah alamiah sindrom thalassemia, dan penggunaan optimal perawatan saat ini tersedia Dalam seminar ini, kami bertujuan untuk memberikan gambaran umum tentang sindroma talas thalasemia dan membahas secara komprehensif pendekatan kami saat ini terhadap pengelolaan klinis penyakit ini. Seperti akan menjadi Jelas, ini di bawah posisi penting untuk memastikan hal itu Terapi baru dapat diintegrasikan secara efektif ke dalam repertoar strategi manajemen yang ada. Thalassemia, sakit penyakit, dan lainnya diwariskan Kelainan hemoglobin adalah mono yang paling luas penyakit genetika di seluruh dunia Frekuensi tinggi di varian hemoglobin herit di daerah tertentu mencerminkan resistensi heterozigot mereka terhadap Plasmodium falciparum malaria, dan penelitian ekstensif telah menunjukkan hal ini Resistensi tentu saja terjadi pada αthalemiaemia, Thalassemia β, dan hemoglobin E. Diperkirakan 1-5% dari Populasi global adalah carrier untuk thalassemia genetik mutasi. Meski epidemiologi beragam Bentuk klinis tetap kurang dikenal, penyakitnya diketahui sangat umum di daerah membentang dari subSaharan Afrika, melalui wilayah Mediterania dan Timur Tengah, ke anak benua India dan timur dan Asia Tenggara. Jadi, lebih dari 90% pasien dengan ini Gangguan hidup di negara-negara rendah dan menengah. Jumlah pasien dengan penyakit ini diperkirakan meningkat di tahun - tahun mendatang seiring dengan kematian bayi Penyebab menular dan nutrisi menurun di banyak daerah di dunia. Alhasil, saat membahas manajemen 3,4

6

7

8-14

8-14

strategi, kita akan sering berfokus pada praktik terbaik saat ini, tetapi penting bagi dokter untuk menyadari hal tersebut keterbatasan substansial dalam menerapkan standar ini Terapi bawaan bagi banyak pasien di seluruh dunia. Karena itu kami akan memfokuskan pembahasan kami tentang perlunya perbaikan terapi, serta lebih standar dan easyto menerapkan strategi untuk digunakan di negara-negara miskin. Saya t Perlu juga dicatat bahwa karena migrasi terus berlanjut, penyakit ini sekarang menjadi semakin umum di kota multietnis besar di Eropa dan Amerika Utara, menjadikannya masalah kesehatan global. Bentuk molekuler dan klinis Pada tingkat molekuler, sintesis hemoglobin dikendalikan oleh dua kelompok multigene pada kromosom 16 (pengkodean Diterbitkan Online 31 Juli 2017 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736 (17) 31822-6 Departemen Internal Kedokteran, Universitas Amerika dari Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon (Prof AT Taher MD) ; MRC Weatherall Institute of Kedokteran Molekuler, Universitas dari Oxford, Oxford, Inggris (Sir DJ Weatherall MD) ; dan Departemen Ilmu Klinis dan Komunitas, Universitas Indonesia Milan, IRCCS Ca'Granda Yayasan Maggiore Policlinico Hospital, Milan, Italia (Prof MD Cappellini MD) Korespondensi ke: Prof Ali T Taher, Depdikbud Pengobatan Internal, Amerika Universitas Beirut Medis Pusat, PO Box 11-0236, Beirut 11072020, Lebanon [email protected] Strategi pencarian dan kriteria seleksi 15-18

Kami mencari PubMed dengan menggunakan istilah "thalassemia ATAU thalassemia "dikombinasikan dengan" molekuler "atau "Epidemiologi" atau "diagnosis" atau "patofisiologi" atau "Komplikasi klinis" atau "pengobatan ATAU manajemen". Kami membatasi pencarian kami ke publikasi dalam bahasa Inggris. Kami kebanyakan publikasi terpilih mulai Januari 2006 sampai Mei 2017, tapi tidak mengecualikan sering direferensikan dan sangat dihormati publikasi yang lebih tua Kami juga mencari daftar referensi artikel yang diidentifikasi oleh strategi pencarian ini dan memilih yang paling relevan Meninjau artikel dan bab buku adalah dikutip untuk memberi pembaca rincian lebih banyak dan lebih banyak lagi referensi dari yang bisa dialamatkan dalam Seminar ini. Halaman 2

Seminar 2 www.thelancet.com Ditampilkan online 31 Juli 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 globin αlike) dan pada kromosom 11 (pengkodean globins βlike; Gambar 1). Gen dalam kelompok tersebut adalah diatur sepanjang kromosom sesuai urutannya diungkapkan selama pengembangan menghasilkan berbeda tetramer hemoglobin selama embrio, janin, dan orang dewasa kehidupan. Tingginya homologi gen αglobin dapat terjadi dalam persilangan yang tidak setara, yang merupakan dasar bagi Penghapusan yang menyebabkan αthalassaemia dibahas di kemudian hari bagian ini. Dalam cluster gen βglobin, εgene adalah hanya diungkapkan pada embrio awal, dan hilir dari Gen ini adalah dua γgen, yang produknya ditemukan di dalamnya hemoglobin janin (Hb F, α γ ) - bentuk hemoglobin yang mendominasi sepanjang masa gestasi. Itu Produk δgene membentuk komponen hemoglobin kecil, Hb A2 (α δ ), yang berguna dalam diagnosis thalassaemias Produk βgene digabungkan dengan αglobin membentuk Hb A (α β ), hemoglobin utama komponen sel darah merah dewasa. Selama pertama bulan kehamilan, hemoglobin embrio β ε , α ε , dan β γ terbentuk pada sel erythroid yang terletak terutama di kantung kuning telur. Selama sisa kehidupan janin, situs dari eritropoies secara bertahap beralih dari hati dan limpa ke 19,20

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

sumsum tulang, dengan sel darah merah terutama mengandung Hb F (α γ ). Sebuah beralih dari γglobin ke βglobin ekspresi dimulai sebelum lahir dan selesai pada saat bayi mencapai usia 6 bulan. Setelah waktu ini lebih dari 95% dari Hemoglobin dalam sel darah merah normal dewasa Hb A (α β ), dengan hemoglobin yang tersisa terdiri dari dua komponen minor, Hb A2 dan Hb F. Hb F biasanya terbatas pada sejumlah kecil sel darah merah yang dikenal sebagai Sel f. Defek molekuler yang mendasari pada αglobin atau Kelompok gen βglobin membentuk dasar yang cacat sintesis hemoglobin dan berbagai bentuk warisan αthalassaemias atau βthalassaemias. Tipe dan tingkat keparahannya Bentuk klinis ini juga bisa mengandalkan tambahan dan faktor intrinsik dan ekstrinsik independen, yang akan terjadi dijelaskan di bagian ini. The thalassaemias juga bisa bermanifestasi dari coinheritance of βthalassaemia dan varian hemoglobin struktural seperti hemoglobin S, C, dan E. Beberapa bentuk klinis dikenali hemoglobin S / βthalassaemia dan hemoglobin C / βthalassaemia ada, masing-masing memiliki keunikan karakteristik karakter dan kekhasan manajemen; Namun, ini tidak akan dibahas dalam seminar ini. β - Thalassemia Pasien dengan βthalemiaemia biasanya memiliki riwayat gianonya kecil, besar, atau intermedia berdasarkan ketidakseimbangan rantai αglobin atau βglobin mereka, tingkat keparahannya anemia, dan gambaran klinis saat presentasi. Lebih 200 mutasi pada gen βglobin yang menyebabkan penyakit Telah dikenali, mulai dari silent mutations (silent β), terhadap mutasi ringan yang menyebabkan reduksi relatif dalam βglobin rantai produksi (β ), untuk mutasi parah itu mengakibatkan tidak adanya sintesis rantai βglobin (β ), dengan penghapusan gen yang jarang terjadi. βThalassaemia minor (sifat atau pembawa) mewakili pewarisan heterozigot dari mutasi βthalassaemia, dengan pasien sering memiliki klinis secara simtomatik anemia sitemia, walaupun yang lainnya tidak dapat diidentifikasi Kelainan hematologis - pembawa silent diam. Pasien dengan βthalassaemia mayor biasanya hadir dengan anemia berat pada masa bayi dan menjadi transfusi 2

2

2

2

19,20

11,21

20

+

0

22

tergantung pada kehidupan, sedangkan pasien dengan βthalemiaemia intermedia dapat hadir di kemudian hari dengan mildtomoderate anemia dan kebutuhan transfusi variabel. Keduanya βthalassaemia mayor dan intermedia dapat terjadi akibat pewarisan homozigot atau senyawaheterozigot mutasi pada gen βglobin. Beberapa modifikasi dapat menyebabkan pasien mengalami βthalassaemia intermedia bukan mayor, termasuk tingkat αglobin terhadap ketidakseimbangan rantai βglobin, ketidakefektifan eritropoiesis, dan akibatnya Gambar 1 : Globin sintesis pada tingkat molekuler (A) Organisasi keluarga α-globin pada kromosom 16 dan keluarga β-globin pada kromosom 11. (B) Situs erythropoiesis dan pola sintesis globin selama pengembangan. ψ menunjuk pseudogen yang tidak mengekspresikan. Tiga ekson gen globin ditunjukkan dengan warna biru pucat. Direproduksi dari Bunn dan rekan dengan izin dari McGraw-Hill Education. IVS = segmen intervensi (atau intron). 50 B SEBUAH 40 30 20 10 Situs erythropoiesis Sumsum tulang Hati Kantung kuning Limpa Kelahiran α γ β ε ξ β γ 6 12 30 23-25

19

24 18 6 36 12 1 18 24 30 36 48 42 Usia postconceptual (minggu) Usia pascakelahiran (minggu) Sintesis globin total (%) 5' 5' 3' 5 kb α α α ψξ ξ 5' 11 16 3' Gγ ε ψβ ψ 1 ψβ β δ Αγ 3' 5' IVS-I IVS-II 1

1

2

2

3' IVS-I IVS-II Halaman 3

Seminar www.thelancet.com Ditampilkan online 31 Juli 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 3 anemia. Pengubah utama adalah tingkat keparahan dari mutasi atau mutasi pada gen βglobin. Sekunder Pengubah termasuk kointegrasi αthalas saemia, dan peningkatan sintesis γchains dan hemoglobin janin produksi setelah masa kanak-kanak Beberapa bentuk langka β thalassemia hasil intermedia dari penghapusan penghapusan unsur-unsur pengatur hulu, tapi meninggalkan globin gen utuh Mutasi langka lainnya terkait pada hal yang sama Kromosom penting dalam pengembangan memahami bagaimana beralih dari γglobin ke βglobin Ekspresi gen diatur. Semua mutasi ini menghasilkan konsentrasi variabel ekspresi γglobin meningkat dan peningkatan konsentrasi hemoglobin janin, memimpin untuk apa yang dikenal sebagai ketekunan keturunan janin hemoglobin. Bentuk lain dari ketekunan turun temurun Hasil hemoglobin janin dari penghapusan mengeluarkan gen βglobin dan βglobin dewasa, tapi setidaknya sampai sekurangnya satu gen βglobin utuh (δβthalassaemia). Tersier Pengubah termasuk faktor genetik dan lingkungan yang mengubah tingkat komplikasi tertentu. βThalassaemia intermedia mungkin juga dihasilkan dari peningkatan produksi rantai αglobin oleh triplik atau quadruplicated αgenotipe yang terkait dengan βheterozygosity, atau bila a Locus βglobin tunggal terpengaruh dan yang lainnya benar-benar normal (inclusion body dominan βthalassaemia). Bila βthalemiaemia dikoordinasikan dengan struktur varian hemoglobin E (hemoglobin E / βthalassaemia), yang menghasilkan sintesis rantai βglobin yang serupa dengan yang ringan mutasi βgene, bentuk klinis yang dihasilkan juga bisa dari Tingkat keparahan bervariasi tergantung pada usia dan tingkat anemia saat presentasi Bentuk klinis hemoglobin 22-26

19,20

23-25,27

23-25

E / βthalemia umumnya diklasifikasikan sebagai ringan, sedang, dan parah, dengan bentuk parah yang serupa untuk βthalassaemia mayor, dan bentuk ringan dan sedang mirip dengan βthalassaemia intermedia. sama primer, sekunder, dan tersier genetik dan lingkungan Pengubah juga relevan dalam kasus hemoglobin E / βthalassaemia, dan mempengaruhi tingkat keparahan klinis penyakit. α - Thalassemia αThalassaemia memiliki dua bentuk utama, α thalassemia dan α⁰thalemiaemia, dan klasifikasi mereka tergantung pada apakah satu atau kedua gen αglobin terkait dihapus atau dikurangi aktivitas dengan mutasi. Keduanya Bentuk umum α thalassemia ditunjuk -α³ ⁷ dan -α⁴ ² untuk menggambarkan panjang yang mendasarinya penghapusan α Thalassemia memiliki beberapa bentuk yang hasilnya dari mutasi titik, penyebab paling umum terjadi oleh hemoglobin mutan rantai mantap Spring, ditunjuk α α. Dalam keadaan heterozigot mereka kondisi ini diam dan dalam keadaan homozigot mereka Mereka ditandai dengan anemia mildhypochromic. α⁰Thalassaemias biasanya disebabkan oleh penghapusan baik gen αglobin yang terhubung dan ditunjuk oleh tempat penemuan kasus pertama (misalnya, dan - , mencerminkan kasus pertama yang ditemukan di Wilayah Mediterania dan Asia Tenggara). Com pon keadaan heterozigot untuk α thalassemia dan α⁰ thalassemia, -α / - atau α α / -, menghasilkan kelebihan yang besar Produksi βchain dengan pembentukan β tetramer, ditunjuk sebagai hemoglobin H. Ini β tetramer adalah a varian yang sangat tidak stabil dari βchain dan endapannya Pada sel darah merah menyebabkan penyakit H hemoglobin, yang ditandai dengan hemolisis yang sangat bervariasi dan akibatnya anemia Kondisi homozigot untuk α⁰ thalassemia, - / -, menghasilkan produksi tetramer γchains (γ ) yang dikenal sebagai hemoglobin Bart's, dinamai menurut rumah sakit di London, Inggris, di mana tempatnya pertama kali ditemukan Ini adalah keadaan homozigot α⁰thalassaemia dikaitkan dengan kondisi yang disebut hemoglobin Bart's Hidrops fetalis, yang biasanya ditandai dengan kematian 28,29

30,31

+

+

·

·

+

CS

Med

SEA

+

CS

4

4

4

dalam rahim atau sesaat setelah lahir Penyebab αthalassaema yang jarang terjadi termasuk delesi atau mutasi mutasi peraturan melibatkan cluster gen αglobin. Ada kelompok lain dari αthalassaemias yang, tidak seperti yang dijelaskan di atas, terjadi tanpa etnis tertentu kelompok. Mereka dijelaskan dengan judul umum αthalassaemia dan keterbelakangan mental. Satu thalassemia Pada kelompok ini dikenal dengan sindrom ATR16. Ini Sindrom melibatkan kompleks gen αglobin secara keseluruhan kromosom 16 dan berhubungan dengan mildtomoderate keterbelakangan mental. Anggota lain dari kelompok ini adalah dikenal sebagai αthalassaemia Xlinked intellectual disability (ATRX) dan hasil dari mutasi ATRX gen yang menyebabkan kelainan perkembangan parah, wajah dysmorphism, dan gangguan lainnya selain penyakitnya fenotip αthalassaemia. Akhirnya, ada bentuk lain dari Penyakit hemoglobin ringan H yang terjadi terutama di pria dan berhubungan dengan bentuk myelodysplastic sindrom dan preleukaemia, yang juga telah ditemukan dikaitkan dengan mutasi yang melibatkan ATRX . Skrining dan diagnosis Program skrining dan pencegahan talasemia sekarang tersebar luas, dengan adopsi mereka tergantung pada distribusi regional dan faktor budaya. Program skrining nasional, dan pranikah dan neonatal pemutaran telah diimplementasikan Konfirmasi a Diagnosis thalassemia memerlukan analisis darah merah sel dikombinasikan dengan hemoglobin elektroforesis, dengan Analisis DNA diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnosis αthalassaemia dan hemoglobin E. Pedoman khusus pada jalur untuk menegakkan diagnosis talasemia telah ditinjau di tempat lain dan tersedia dari yang baru-baru ini pedoman manajemen klinis Klasifikasi klinis Selama dekade terakhir, transisi bertahap dalam label dari thalassaemias telah terjadi, bergerak menjauh dari bentuk molekul ke kategorisasi yang lebih sederhana sebagian besar didasarkan pada kriteria pengelolaan klinis. Transfusi Terapi tetap menjadi dasar manajemen untuk ini gangguan, dan frekuensi dan besarnya transfusi 4,17

17

23,32,33

Halaman 4

Seminar 4 www.thelancet.com Ditampilkan online 31 Juli 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 persyaratan secara tidak langsung mencerminkan tingkat keparahan yang mendasarinya penyakit. Apalagi terapi transfusi tidak hanya mampu untuk mengendalikan sebagian besar patofisiologis yang mendasarinya mekanisme tapi juga berkontribusi besar morbiditas sekunder Dengan demikian, pasien saat ini adalah com secara monografis dikategorikan memiliki transfusi yang tidak tergantung thalassemia (TDT) - pasien yang tidak mampu menghasilkan hemoglobin yang cukup untuk bertahan hidup tanpa transfusi darah - atau nontransfusi yang tidak tergantung thalassemia (NTDT). Namun, beberapa poin Hati-hati harus disorot saat menggunakan kate tersebut gorisations. Misalnya, pasien dengan NTDT masih bisa memerlukan terapi transfusi secara sporadis, atau bahkan secara teratur, tapi tidak seumur hidup mereka. Pengobatan ini akan dilakukan untuk pencegahan atau penanganan penyakit tertentu manifestasi-dan akan diilustrasikan selanjutnya bagian-sedangkan pasien dengan TDT membutuhkan seumur hidup pengobatan transfusi untuk bertahan hidup. Pasien dengan βthalassaemia intermedia, penyakit hemoglobin H, dan bentuk hemoglobin ringan E / βthalassaemia sering berada di bawah klasifikasi NTDT; sedangkan pasien dengan βthalassaemia mayor dan parah hemoglobin E / βthalemiaemia diklasifikasikan sebagai memiliki TDT. Selain itu, perlu dicatat beberapa pasien yang dikategorikan memiliki TDT mungkin telah salah klasifikasi Misalnya, jika transfusi telah terjadi mulai mengobati konsentrasi hemoglobin rendah sebagai hasilnya dari komplikasi akut (misalnya infeksi) di masa kanak-kanak, dan persyaratan transfusi pasien belum ditinjau kembali dan transfusi sehingga tidak pernah berhenti. Juga, itu harus disorot bahwa TDT dan NTDT adalah cairan kategori berdasarkan variabel klinis dan pasien 23,33

23,33

23,24,33

34

mungkin berpindah dari satu kelompok ke kelompok lain sebagai hasil dari variasi dan kemajuan dalam manajemen klinis, atau Karena perubahan pengubah penyakit lainnya-dengan demikian sebutan ini terutama harus mewakili pasien status klinis saat ini dengan pengertian bahwa kategori saling dipertukarkan Patofisiologi dan morbiditas terkait Proses penyakit yang mendasari pada pasien dengan thalass Anemia tetap sama untuk pasien yang dikategorikan sebagai memiliki NTDT atau TDT, dan peran terapi transfusi di ameliorating banyak mekanisme patogenik ini (sambil memperkenalkan komplikasi sekunder lainnya) adalah yang terbaik diilustrasikan dalam penelitian yang menunjukkan morbiditas yang berbeda profil antara dua kategori. keunggulan dari Penyakit-dengan atau tanpa pengobatan-adalah αglobin atau ketidakseimbangan rantai βglobin yang menyebabkan eritro tidak efektif poiesis, susunan mekeman patofisiologis berikutnya nisma, dan profil multimorbiditas (gambar 2). Di βthalemiaemia, akumulasi rantai αglobin yang tidak stabil tetramer pada sel erythroid menyebabkan kematian sel prematur di dalam (eritropoiesis tidak efektif) dan luar (perifer hemolisis) sumsum tulang, difasilitasi oleh reaktif formasi oxygenspecies dan structuralmembrane de Formities yang mengarah ke paparan senescenceantigen. Manifestasi langsungnya adalah chronichaemolytic anemia yang dapat menyebabkan komplikasi akut seperti cholelithiasis dan shortterm dan merugikan jangka panjang efek pada pertumbuhan, organ, dan fungsi vaskular. Di berkerut proliferasi prekursor eritroid di tulang sumsum menyebabkan ekspansi meduler dan selanjutnya deformitas tulang dan massa tulang rendah. Sbg pengganti haemo poietic menunjukkan sisi sumsum tulang juga diaktifkan, terutama di limpa (splenomegali) dan hati (hepatomegali), tapi bisa juga diaktifkan di badan manapun jaringan dengan potensi haemopoietik, mengarah ke pembentukan pseudotumours extramedullary di highrisk Lokasi anatomis seperti kanal tulang belakang. Mantan 23,24,33,34

24,35

24,36

37,38

39

37

40

Sikap sel erythroid untuk antigen penuaan, semacamnya sebagai phosphatidylserine, selama poiesis eritro yang tidak efektif memberi mereka potensi protrombotik. Di samping yang lainnya kelainan pada platelet dan sistem koagulasi, hiper koagulabilitas dan manifestasi vaskular vaskular seperti trombosis vena dan hipertensi pulmonal Umumnya terlihat pada pasien dengan thalassemia, terutama pada pasien yang telah splenectomised dan di antaranya spidol tersebut ditinggikan lebih lanjut. Akhirnya, tidak efektif eritropoiesis menyebabkan penyerapan besi meningkat dan Kelebihan zat besi primer dimediasi oleh hormon hati hepcidin Faktor eritroid telah didalilkan sebagai Mengomunikasikan kepada hati kebutuhan zat besi untuk sel darah merah masuk Faktor ini akan diproduksi Gambar 2 : Patofisiologi pasien dengan sindrom thalassemia Marrow ekspansi dan penyakit tulang Haemopoiesis extramedullary dan organomegali Hemolisis perifer dan batu empedu Kerusakan organ (jantung, hati, endokrin) Hiperkoagulabilitas dan penyakit vaskular α / β-Rantai ketidakseimbangan Eritropoiesis tidak efektif Besi berlebihan Anemia 41

Halaman 5

Seminar www.thelancet.com Ditampilkan online 31 Juli 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 5 oleh sel erythroid, terutama di bawah kondisi poistion eritro yang tidak efektif, dan tindakan untuk menekan hepcidin sintesis di hati, menyebabkan peningkatan zat besi intestinal penyerapan dan peningkatan pelepasan besi daur ulang dari retikulo sistem endotel. Berbagai faktor eritroid punya telah diselidiki, termasuk faktor diferensiasi pertumbuhan 15 (GDF15), twistedgastrulation 1 (TWSG1), dan eritro ferrone (ERFE); meskipun hanya ERFE terbukti peningkatan pada hewan dengan βthalassaemia dibandingkan dengan

mereka tanpa βthalassaemia. Buang besi seperti itu Konsentrasi dapat mencapai ambang yang signifikan secara klinis dan menyebabkan morbiditas di berbagai sistem organ, terutama hati. Khususnya, anemia dan zat besi kelebihan beban juga dapat memperburuk eritropoiesis yang tidak efektif dan menyulitkan fisiologi patho. Pada pasien dengan αthalassaemia, konsep αchain ke βchain Ketidakseimbangan dan eritropoiesis tidak efektif mirip dengan βthalassaemia. rantai βGlobin dapat terbentuk larut tetramer-β , atau hemoglobin H-yang mengendap di dalamnya sel yang membentuk inklusi tak larut (Heinz bodies) itu merusak selaput sel darah merah. Meskipun manifestasi hilir seperti kelebihan zat besi primer dan hiperkoagulabilitas ada, mereka cenderung lebih ringan pasien dengan αthalassaemia dibandingkan pasien dengan βthalassaemia, dan mekanisme patologis utama adalah hemolisis perifer dan anemia kronis, bukan eritropoiesis tidak efektif, seperti yang terlihat pada pasien dengan βthalassaemia. Karena terapi transfusi yang adekuat dan adekuat bisa terjadi dianggap sebagai bagian dari profil penyakit pasien TDT, adil untuk mengatakan bahwa mayoritas pato ini Mekanisme genik dan morbiditas terkait lebih banyak biasa ditemui pada pasien dengan NTDT. Sedangkan komplikasi terkait transfusi yang merugikan, di clunding secondaryiron overload dan organ selanjutnya disfungsi, telah menjadi keunggulan mor klinis Tawaran pada pasien transfusi dengan TDT. Klinis Aspek semua morbiditas tersebut pada pasien dengan talas aemia selanjutnya disorot dalam pengelolaan yang relevan bagian di bawah ini. Manajemen konvensional Tanpa intervensi, segala bentuk talasemia (tidak termasuk status carrier) adalah penyakit progresif dengan peningkatan morbiditas seiring bertambahnya usia pasien. Selain itu, tersedianya pilihan terapeutik yang efektif dan ditingkatkan kelangsungan hidup pasien memungkinkan beberapa morbiditas 42,43

44

42,43

4

24,36

24,35

45

46

Manifestasikan dengan usia dan kualitas hidup pasien memburuk. Pasien dewasa dan lanjut usia (lebih tua dari 40 tahun) dengan thalassemia juga harus dipertimbangkan pada Risiko penyakit yang biasa terjadi pada nonthalassaemic populasi, seperti kanker dan penyakit kardiovaskular. Pedoman pengelolaan untuk kedua pasien dengan TDT dan, Baru-baru ini, NTDT, tersedia sebagai bagian dari global upaya dari Thalassaemia International Federation untuk memperbaiki hasil pasien yang terkena dampaknya gangguan. Transfusi Terapi transfusi bekerja dengan cara memasok normal eritrosit dan menekan erythropoiesis yang tidak efektif, dasarnya mengendalikan semua pathophysio hilir Mekanisme logis dalam thalassemia. Uang muka transfusi dan terapi ironchelation dikaitkan dengan perbaikan dalam bertahan hidup dalam follow up jangka panjang studi yang mengevaluasi kohort kelahiran yang berbeda dari pasien dengan mayor βthalemiaemia. Skrining produk darah, persiapan, dan praktik administrasi sebagian besar meningkat selama 3 dekade terakhir, dan sekarang paling banyak pasien dengan TDT berhasil mencapai target konsentrasi hemoglobin 90-105 g / L (110-120 g / L pada mereka yang menderita penyakit jantung); meski akses darah untuk Terapi transfusi tetap menjadi tantangan dalam sumber daya negara miskin dan menimbulkan kesehatan masyarakat yang substansial beban. Pada pasien dengan NTDT, indikatornya Karena bila transfusi darah tidak diperlukan juga didirikan, meski morbiditas meningkat diidentifikasi pada pasien dengan βthalassaemia intermedia yang memiliki konsentrasi hemoglobin kurang dari 100 g / L Transfusi yang secara sporadis diberikan kepada pasien Saat di bawah tekanan akut atau mengalami penurunan konsentrasi hemoglobin, seperti selama infeksi, kehamilan, atau operasi. Beberapa pasien dipelihara sebuah program transfusi reguler berikut ini insiden - sebuah praktik yang dalam banyak kasus mungkin tidak ditunjukkan secara klinis Konsentrasi hemoglobin di isolasi seharusnya tidak menjadi indikasi seumur hidup, teratur 47,48

23,33

49-51

52.53

53,54

33

39

transfusi pada pasien dengan NTDT, terutama mengingat hal itu banyak pasien dapat beradaptasi dengan anemia kronis mereka tanpa tekanan sumsum tulang yang substansial. Meskipun demikian, peran terapi transfusi reguler untuk jangka waktu tertentu bulan atau tahun telah ditetapkan pada pasien dengan NTDT. Meski data sudah muncul dari obser studi veteran yang melaporkan peningkatan variabel pertumbuhan di Indonesia anak-anak, dan proporsi morbiditas yang lebih rendah orang dewasa yang ditransfusikan secara teratur daripada yang tidak teratur transfusi, terutama pada pasien dengan βthalassaemia pasien intermedia, termasuk ulkus kaki, trombosit kejadian boticik, hipertensi pulmonal, silent strokes, dan tumor pseudo haemopoietik extramedullary. Secara kolektif, data ini bisa menjelaskan perbedaannya gambaran klinis dan peningkatan proporsi mor tersebut Tawaran pada pasien dengan NTDT dibandingkan dengan pasien dengan NTDT TDT. Terapi transfusi, bagaimanapun, tidak datang tanpa efek sampingnya sendiri. Meski risikonya alloimunisasi dan infeksi saluran darah tetap a keprihatinan pada pasien transfusi, tantangan terbesar dengan terapi transfusi reguler adalah secondaryiron kelebihan beban Tubuh manusia tidak berarti mengeluarkan besi. Darah transfusi mengandung sekitar 200-250 mg zat besi per satuan. Pasien yang menerima 2-4 unit darah per bulan akan memiliki akumulasi tahunan 5.000-10.000 mg besi atau 0 · 3-0 · 6 mg / kg per hari. Dengan transfusi berlanjut, sistem retikuloendotelial-terutama di hati55,56

23,34,55-61

24,25,35

23,33

33,62

Halaman 6

Seminar 6 www.thelancet.com Ditampilkan online 31 Juli 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 tidak bisa lagi menahan semua zat besi ekstra. Besi kemudian masuk plasma dalam jumlah yang melebihi kapasitas transportasi sebesar beredar transferrin Konsekuensinya, nontransferrin Besi terikat ada di plasma sebagai heterogen campuran kompleks besi yang nampak menjadi mayor mediator kerusakan jaringan hepar dan ekstrahepatik pada kelebihan berat badan transfusi. besi Nontransferrinbound 63

memasuki sel tertentu, terutama hepatosit, kardio miosit, sel pituitari anterior, dan sel β pankreas. Dalam akumulasi besi sel ini mengarah pada generasi spesies reaktifoxygen, mengakibatkan kerusakan lipid, protein, DNA, dan organel subselular, termasuk lisosom dan mitokondria Cedera ini bisa terjadi dalam disfungsi sel, apoptosis, dan nekrosis itu diterjemahkan menjadi toksisitas dan disfungsi organ target. beban klinis kelebihan beban besi dan pengelolaannya selanjutnya diilustrasikan pada bagian berikut. Chelation besi Apakah kelebihan zat besi berkembang dari usus yang meningkat penyerapan - seperti pada pasien dengan NTDT - atau memang sekunder untuk transfusi biasa, hal itu dapat menyebabkan substansial morbiditas dan mortalitas, dan karenanya harus segera diag nosis dan manajemen yang efektif. Pada pasien dengan TDT, akumulasi besi di jaringan organ terbukti pada anak-anak berusia belia 2-6 tahun, dengan besi kumulatif kelebihan beban kemudian menyebabkan toxiceffects organ dan disfungsi, misalnya di jantung, hati, atau endokrin kelenjar. Cardiomyopathy telah menjadi penyebab utama kematian pada pasien dengan TDT, meskipun baru-baru ini studi kohort besar juga menyoroti tingginya kejadian kematian akibat penyakit hati pada pasien dengan TDT. Kelebihan zat besi pada pasien dengan NTDT adalah a proses kumulatif dengan usia lanjut, dan kekhawatiran lebih dari morbiditas sekunder mulai usia di atas 10-15 tahun. Meski kelebihan beban besi jantung umumnya tidak ada pada pasien dengan NTDT, sebuah asosiasi antara kelebihan zat besi dan fibrosis hati telah terjadi diamati pada pasien dengan βthalassaemia intermedia, dan terjadinya karsinoma hepatoselular ini semakin banyak dilaporkan Kumulatif kelebihan zat besi di pasien dengan NTDT juga meningkatkan risiko mereka berkembang trombosis, hipertensi pulmonal, stroke senyap, hipo tiroidisme, hipogonadisme, osteo porosis, dan ginjal penyakit, seperti yang terlihat dari penelitian pada pasien dengan 63

64-67

33

33,52

68

24,46,69,70

71-74

75

76

βthalassaemia intermedia. Beberapa metode saat ini tersedia untuk diagnosis dan pemantauan overload besi pada pasien dengan TDT dan NTDT Penilaian feritin serum banyak tersedia dan mungkin satu-satunya penilaian yang terjangkau negara resourcepoor Penilaian serial serum Konsentrasi feritin bisa menjadi indikator besi yang baik efektivitas chelator, dan pedoman yang tersedia memperbaiki pengukuran konsentrasi feritin serum setiap 3 bulan Ambang feritin serum biasa digunakan untuk menunjukkan perlunya inisiasi atau modifikasi terapi ironchelation. Pada pasien dengan TDT, mempertahankan konsentrasi lebih rendah dari 1000 μg / L feritin dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang lebih rendah, dan ambang ini paling sering digunakan untuk menunjukkan kebutuhan untuk inisiasi terapi ironchelation. Serum Konsentrasi feritin secara konsisten lebih tinggi dari 2500 μg / L dikaitkan dengan peningkatan risiko jantung dan penyakit endokrin, dan karenanya biasanya digunakan untuk menandai kebutuhan untuk optimasi dosis atau perubahan zat besi terapi khelasi Namun, meskipun asosiasi konsentrasi feritin serum tinggi dengan hati siderosis is usually clear, a study using imaging tech niques to evaluate organspecific iron overload failed to establish an association between serum ferritin concen trations and cardiac siderosis. Moreover, single measure ments of serum ferritin concentration are prone to mis interpretation or not being representative of a patient’s condition, considering their high variability when a patient is experiencing inflammation, infection, vitamin C deficiency, hepatic dysfunction, and severe iron overload with values higher than 4000 μg/L. This high variability suggests that, when available and affordable, the use of imaging to evaluate organspecific siderosis should be direkomendasikan Worth mentioning is that several case reports on patients with NTDT have confirmed that serum ferritin concentrations are commonly lower than in patients with TDT with the same hepatic iron concen trasi 61,69,77-81

33

23,33,82

33,52,83,84

33,83,84

85

33,86

33

87

In patients with NTDT (patients with β thalassaemia intermedia), concentrations of greater than 800 μg/L are associated with an increased risk of morbidity, and concentrations of less than 300 μg/L are associated with an absence of risk of morbidity. Ini thresholds are thus used to indicate the need for iron chelation initiation or interruption. Measurement of liver iron concentration has become common practice since the early 2000s, considering the strong correlation with totalbody iron stores. Awal reports relied primarily on the use of liver biopsy, although the technique is now used less frequently and only reserved for those situations when assessment of hepatic histology is needed. The use of a Superconducting Quantum Interference Device (SQUID) is also still practised, but the technology is only available in few centres worldwide. The introduction of MRI for the noninvasive assessment of liver iron concentration, and later myocardial iron concentration, is considered one of the most important advances in thalassaemia care over the past decade. The use of MRI in clinical practice can allow better tailoring of ironchelation therapy. Untuk measurement of liver iron concentration, both the R2 and T2* techniques are used as they have been validated against liver biopsy measurements of iron. They are internationally reproducible and accurately measure liver iron concentration throughout the clinically relevant range with appropriate calibration and MRI acquisition techniques, and give a measurement of liver iron concentration in mg of iron per g of dry liver weight. They are also equally effective in evaluating chronic 23,69

88

89

33,90

91,92

93,94

Halaman 7

Seminar www.thelancet.com Published online July 31, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 7 response to iron chelation. 95,96

R2 MRI has also been validated in patients at different stages of liver fibrosis and grades of liver inflammation and the technique (FerriScan®, Resonance Health, Burswood, WA, Australia) is approved by the US Food and Drug Administration. Cardiac T2* MRI is used for the assessment of cardiac iron (values in ms), with recent validation against myocardial iron concentration in mg of iron per g of dry heart weight from postmortem cardiac biopsies. The use of both techniques to evaluate iron content in other organs—such as the endocrine gland— has also been investigated, although they are less commonly used in routine practice. Certain liver iron concentrations and cardiac T2* thresholds have been linked to morbidity in patients with thalassaemia. Di patients with TDT, liver iron concentrations greater than 7 mg/g are usually used to indicate increased risks of complication, and lower target concentrations are used to prevent ironrelated complications, although this evidence has mainly been extrapolated from patients with here ditary haemochromatosis. Concentrations greater than 15 mg/g are associated with progressive liver fibrosis and cardiac mortality. Cardiac T2* values of less than 20 ms are indicative of a declining left ventricular ejection fraction and associated with arrhythmias, whereas values of less than 10 ms are associated with clinical heart failure dan kematian. Thus, these thresholds are commonly used to determine a patient's ironoverload profile, to evaluate their response to ironchelation therapy in clinical trials, and to tailor their chelator type and dose in routine praktek. In patients with NTDT (βthalassaemia inter media), liver iron concentration values higher than 5 mg/g are associated with increased morbidity, supporting the recommendation of ironchelation initiation in patients showing liver iron concentrations greater than 5 mg/g. It should be noted that patients with αthalassaemia do tend to show slower rates of iron overload than patients with other NTDT forms, and lowerintensity iron chelation 94

97

98–100

101–103

104–106

33,107

78

23

standards are usually considered. Most available guide lines recommend assessment every 6, 12, or 24 months depending on ironoverload severity and ironchelation adjustment needs. Three iron chelators are currently available for the treatment of iron overload in patients with thalassaemia: deferoxamine in subcutaneous or intravenous injection, oral deferiprone in tablet or solution form, and oral deferasirox in dispersible tablet and, more recently, film coated tablet forms (table 1), and guidelines for their use Deferoxamine Deferiprone Deferasirox Administration metode Subcutaneous or intravenous Lisan Lisan Frekuensi 8–12 h, 5–7 days per week 3 times daily Once daily Half-life of iron-free drug 20–30 min 3–4 h 12–16 h Lipid solubility Rendah Menengah Tinggi Route of iron excretion Urinary and faecal Kemih Faecal Recommended dose 30–60 mg/kg per day 75–100 mg/kg per day TDT: 20–40 mg/kg per day; NTDT: 5–20 mg/kg per day TIF guidelines indication TDT >2 years: first-line 23,33,82

33

33

33

33

23,33

33

2–6 years: no sufficient data; >6 years: second-line † 2–6 years: first-line (USA), second-line (EU); >6 years: first-line NTDT No sufficient data No sufficient data >10 years: first-line Most relevant clinical data TDT Reduction in serum ferritin and liver iron concentration; improvement in cardiac T2*; improvement in cardiac dysfunction with continuous infusion Improvement of cardiac T2* in monotherapy or in combination with deferoxamine (higher doses than commonly used in clinical practice)‡; improvement in cardiac dysfunction in combination with deferoxamine†‡; improvement in endocrine dysfunction in combination with deferoxamine or deferasirox Reduction in serum ferritin and liver iron concentration after up to 5 years, and cardiac T2* after up to 3 years of therapy, even in patients with severe iron overload; not inferior to deferoxamine for improving cardiac T2*; improvements in hepatic fibrosis and inflammation; stabilisation of heart fungsi; stabilisation of endocrine function NTDT Data restricted to case series and small studies Data restricted to case series and small studies Significant reduction in serum ferritin and liver iron concentration after up to 2 years of therapy Main adverse events Ocular and auditory symptoms, bone-growth retardation, local reactions, allergy Gastrointestinal symptoms, arthralgia, agranulocytosis or neutropenia Gastrointestinal symptoms, increased creatinine, increased hepatic enzymes Pregnancy Contraindicated (but has been used 23

33

108

108

109

110,111

112

113,114

115–118

108

119

108,115

120

23

121

33

33

in third trimester) Contraindicated Contraindicated TDT=transfusion-dependent thalassaemia. NTDT=non-transfusion-dependent thalassaemia. TIF=Thalassaemia International Federation. †In a recent Cochrane review it was concluded that in the absence of data from randomised controlled trials, there is no evidence to suggest the need for a change in the current treatment recommendations. Specifically, deferiprone is indicated for treating iron overload in patients with thalassaemia major when deferoxamine is contraindicated or inadequate. Intensified deferoxamine treatment, use of other oral iron chelators, or both, remains the established treatment to reverse cardiac dysfunction due to iron overload. ‡Despite results of some trials indicating the superiority of deferiprone, or its combination with deferoxamine, compared with deferoxamine monotherapy in improving cardiac T2*, a meta-analysis concluded that deferoxamine and deferiprone monotherapy appeared to reduce myocardial iron by similar amounts. Moreover, the addition of deferiprone to deferoxamine in a recent study did not enhance its ability to improve cardiac dysfunction compared to monotherapy. There is an urgent need for high-quality trials to compare the overall clinical efficacy and long-term outcome of treatment with deferiprone combined with deferoxamine. Table 1 : Characteristics and evidence on iron chelators for the management of iron overload in thalassaemia 122

110,111

123

124

122

Halaman 8

Seminar 8 www.thelancet.com Published online July 31, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 are now widely available. Data from several large, randomised trials since the development of MRI technology showed the efficacy and safety of oraliron chelation therapy in removing iron from the liver and heart, which represents a considerable advance in patient management owing to the greater convenience compared to parenteral deferoxamine. However, parenteral deferox amine remains the treatment of choice in patients with decompensated heart disease, and might be the only affordable option in resourcepoor countries. 23,33,82

33

Tidak ada theless, the search for other novel iron chelators that can address the specific efficacy or safety shortcomings of these chelators continues. Moreover, successful manage ment of iron overload extends beyond chelator efficacy and safety. Ensuring adherence to treatment is essential, and applicable to most chelators irrespective of their administrative form. Adherence to ironchelation therapy correlates with both effective management and patient survival, as is evident from several studies. Moreover, appropriate dose determination and adjust ment of the iron chelator according to baseline and ongoing iron intake is essential to ensure adequate response and avoid overchelation. Splenectomy Splenectomies have traditionally been performed as an alternate or adjunct to transfusion therapy. Meskipun some studies have found that splenectomies have resulted in improvements in growth, quality of life, and haemoglobin concentration for some patients with haemoglobin E/βthalassaemia. The procedure has now become almost obsolete in patients with TDT, especially in the context of improved access to and safety of blood transfusions with regards to bloodborne infeksi. The procedure is still more commonly used in patients with NTDT, because it might be enough to improve mildtomoderate anaemia and avoid the need for transfusions. However, data for serious adverse events caused by splenectomies continue to accumulate in the thalassaemia patient population, alongside the known risk of infection and sepsis. Removal of the spleen promotes a hypercoagulable state in thalassaemia because of the decreased ability to scavenge procoagulant red blood cells and activated platelets. Observational studies have further established that splenectomised NTDT patients are at a 4–5 fold increased risk of overt venous thrombosis and other vascular manifestations like pulmonary hypertension, 33

125,126

33

127

25,31,34,57,58

leg ulcers, and silent strokes than nonsplenectomised pasien. In patients with βthalassaemia intermedia, the longterm risk of thrombosis is further increased in those with concomitant high counts of nucleated red blood cells (≥300 × 10⁶ cells per L) and platelets (≥500 × 10⁹ platelets per L), and those patients who never received any transfusions. The spleen also usually acts as a reservoir for scavengers of toxic iron in the body, and so removal of the spleen could also decrease the ability of these scavengers, thus putting patients at increased risk of endorgan damage. The current recommendations for splenectomy are restricted to those patients with an inability to receive transfusion and ironchelation therapy, as well as those with clinically symptomatic spleno megaly or hyper splenism. When indicated, appro priate treatment with vaccination and antibiotics is recommended, and prophylaxis with aspirin or low molecular weight heparins for highrisk patients. Management of specific morbidities Prevention of morbidity in patients with thalassaemia starts with appropriate and adequate application of conventional therapies including transfusion or iron chelation, or both. Special clinical considerations and management options beyond conventional therapy are summarised in table 2 for key clinical complications. Haemopoietic stem-cell transplantation Replacement of mutant haemopoietic cells using haemopoietic stemcell transplantation is the only existing curative therapy for thalassaemia and is now an established approach to correct defective erythropoiesis, particularly when matched sibling donors are available. Assessment considerations (indication) Management considerations Cardiac dysfunction and arrhythmia Echocardiography (routine), electrocardiogram (routine) As per standard care 60,61

128

60

23,33

23,33

23,33

Paru hipertensi Tricuspid regurgitant jet velocity (routine), right-heart catheterisation (high risk) As per standard care, sildenafil citrate, bosentan Cerebrovaskular acara MRI and MRA (high risk) As per standard care, antiplatelet profilaksis Venous thrombosis Standard imaging (suggestive of signs and symptoms) Anticoagulant therapy, medical and surgical prophylaxis Leg ulcers Physical examination (routine) Topical measures, pentoxifylline, hydroxycarbamide, hyperoxygenation Viral hepatitis Viral serology (routine in transfused patients), viral RNA-PCR (if positive serology) Hepatitis B vaccination, antiviral terapi Hepatic fibrosis, cirrhosis, and kanker Live function tests (routine), ultrasound (high risk), α-fetoprotein (high risk), transient elastography (investigational) As per standard care Endocrine disease Growth retardation (routine), sexual development (routine), endocrine-function tests (routine), bone-mineral density (routine) As per standard care Bone disease Bone-mineral density (routine) As per standard care, bisphosphonates Kehamilan As per high-risk pregnancy

Revisit iron chelation, anticoagulation prophylaxis, maintenance of haemoglobin concentration and heart function Extramedullary haematopoietic pseudotumours Physical exam and imaging to rule out compression (suggestive signs and symptoms) Hypertransfusion, radiation, surgery Haemolytic crisis (haemoglobin H disease) Infection screening, electrolytes Adequate hydration, correction of blood electrolytes, control body temperature, antibiotics or antivirals The frequency and age at the start of assessment should rely on the underlying diagnosis and individual patient’s kebutuhan. Further management details are available in the respective Thalassaemia International Federation guidelines. MRA=magnetic resonance angiography. Table 2 : Management considerations for specific morbidities in thalassaemia patients beyond transfusion and iron chelation 23,33

Halaman 9

Seminar www.thelancet.com Published online July 31, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 9 Haemopoietic stemcell transplantation is now widely applied with a diseasefree survival exceeding 80% with transplants from HLAmatchedsibling donors. Moreover, improvements in the management of graft versushost disease and inducing graft tolerance have encouraged the use of unrelated donors and umbilical cord blood as the haemopoietic stemcell source for patients who do not have a matchedsibling donor. Nevertheless, matchedunrelated transplants for high risk patients with thalassaemia have an overall survival of 129

65%. However, a 5–10% mortality from transplant conditioning, graftversushost disease, and graft failure continues to limit the acceptability of this treatment metode. The need for complete myeloablation, which can result in infertility and other toxiceffects, is also a concern, although improved approaches with reduced intensity conditioning are being developed. Klinis guidelines specific to patients with thalassaemia are now tersedia. Future outlook In the past decade several promising targets and associated therapeutic options have emerged for patients with thalassaemia, though primarily for those with βthalassaemia, which is reasonable considering the patient's more complex and advanced management needs (figure 3). These therapeutic options can be classified into three major categories on the basis of their attempts to address different aspects of the underlying pathophysiology of thalassaemia: correction of globin chain imbalance, addressing ineffective erythro poiesis, and improving how the body handles iron. Di bagian ini, we will shortly discuss some of the emerging approaches in each of these areas. Gene therapy is based on the idea that if there is a defect in the production of βglobin in βthalassaemia, exo genous production of βlike globins could correct the kekacauan. The haemopoietic system is convenient for such approaches, since haemopoietic stem cells from an individual with βthalassaemia can be isolated and trans duced with viruses to introduce exogenous genetic material, such as βlike globin transgenes that can allow for such exogenous gene expression. Following successful application in a few patients with thalassaemia, clinical trials have been initiated. Several approaches are also being developed to address the αglobin or βglobin chain imbalance in patients with thalassaemia by stimulation of γglobin production. Although many small trials have examined the use of currently available cytotoxic agents, such as hydroxy 130

129

6,42,43

131

26

carbamide, there is a scarcity of published results and studi. The limitations of the currently available approaches to address the αglobin or βglobin chain imbalance have motivated a considerable amount of research into better understanding the molecular regulation of γglobin. In recent years, humangenetic studies have provided important insights into this area and have suggested several promising molecular targets, such as BCL11A, which is a transcription factor capable of silencing the γglobin genes specifically without affecting production of red blood cells. Instead of gene therapy, recent approaches have been developed to directly correct genetic mutations in the endogenous DNA of the cell or to disrupt specific DNA sequences in the genome. This approach is known as genome editing and has been facilitated through the identification of several enzymes, including CRISPR/Cas9, that can intro duce DNA breaks in specific regions of the genome. Although it is challenging to envision correcting every one of the hundreds–thousands of mutations that cause βthalassaemia, disruption of factors that silence the γglobin genes, such as BCL11A , might allow more immediate treatment of βthalassaemia with current genome editing approaches. Ineffective erythropoiesis is the major contributor to the anaemia observed in patients with βthalassaemia. Dalam past few years, a group of ligand traps (which include sotatercept and luspatercept) have been developed that have shown potent stimulation of latestage erythropoiesis and improved ineffective erythropoiesis in patients with βthalassaemia. Ongoing clinical studies of these drugs are evaluating their role in reducing transfusion Figure 3 : Novel targets and therapies for patients with β-thalassaemia EPO=erythropoietin. ROS=reactive-oxygen species. α/β-Chain imbalance Ineffective erythropoiesis Minihepcidins JAK2 inhibitors Sotatercept 132

26

6

6,133,134

Luspatercept Terapi gen Gene editing TMPRSS inhibitors TMPRSS6 ↓ Differentiation ↓ Hepcidin ↑ Proliferation ↑ ROS ↑ EPO ↑ GDF11 Anemia Iron overload Erythroferrone Halaman 10

Seminar 10 www.thelancet.com Published online July 31, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 requirements and raising haemoglobin concentrations in patients with TDT and NTDT, respectively. JAK2 inhibition, an established therapy in patients with myeloproliferative disorders, can also ameliorate ineffective erythropoiesis and decrease spleen size in mice with thalassaemia, which has motivated ongoing clinical trials in this area to evaluate the role of JAK2 in patients with TDT. In NTDT mouse models, moderate transgenic hepcidin expression decreased iron loading in the liver, and resulted in an extended red blood cell lifespan, increased haemoglobin concentrations and amelioration of splenomegaly. Recent preclinical studies memiliki suggested that longacting hepcidin analogues (mini hepcidins) could be beneficial to restrict iron absorption and use in the setting of iron overload, with beneficial effects on ineffective erythropoiesis. If such molecules are developed for clinical use, these could help to further restrict iron overload either alone or in combination with currently available iron chelators. Pendekatan alternatif 43

43,135

43,136

is to stimulate endogenous hepcidin prod uction through the downregulation of a metallo protease, TMPRSS6, that plays a key role in hepcidin expression. Antisense oligonucleotides and siRNAs targeting TMPRSS6 have been effectively used to stimulate hepcidin, reduce the iron burden, and improve in effective erythropoiesis and red blood cell survival in preclinical ironoverload models —clinical trials are expected soon. Ucapan penutup Our improved understanding of the pathophysiology and disease burden in patients with thalassaemia has helped optimise disease management and construct a plan for the development of novel therapeutics. With several treatment options available, the need for comparative and combinative clinical trials is essential to design the best management approach. Nonetheless, the complexity of thalassaemia as a disease might always imply the need for individualised therapy, and offering the right treatment approach to the right patient. The equal prioritisation of efforts to promote the prevention of thalassaemia births through nationwide screening programmes and pre marital policy adaptations should also be addressed. Successful examples of a remarkable decline in disease incidence from the Mediterranean should aim to be reproduced in resourcepoor countries where the disease continues to pose public health concerns. This effort, however, will require challenges attributed to economic, cultural, and religious differences to be addressed with innovative approaches to premarital and prenatal coun penjualan. Expandededucation pro grammes and healthcare system awareness are also needed nowadays in highincome communities where thalassaemias were, until recently, not commonly present. Lastly, collaborations and partnerships between centres for the exchange of expertise and resources could help improve the diagnosis and management of the thalassaemias, especially in low income countries where they are most common. Kontributor ATT, DJW, and MDC participated in the literature search, manuscript drafting, and review. All authors approved the final manuscript before 137

138,139

pengajuan. Deklarasi kepentingan ATT and MDC report grants and personal fees from Novartis and Celgene, outside the submitted work. DJW declares no competing interests. Ucapan Terima Kasih We thank Khaled Musallam and Vijay Sankaran for their constructive review of this manuscript. We apologise to those authors whose work could not be cited in this review because of space limitations. Referensi 1 Cooley TB, Lee P. A series of cases of splenomegaly in children and peculiar changes in bones; report of cases. Am J Dis Child 1927; 34: 347–63 2 Olivieri NF. The betathalassemias. N Engl J Med 1999; 341: 99–109. 3 Rund D, Rachmilewitz E. Betathalassemia. N Engl J Med 2005; 353: 1135–46. 4 Piel FB, Weatherall DJ. The αthalassemias. N Engl J Med 2014; 371: 1908–16. 5 Sankaran VG, Nathan DG. Thalassemia: an overview of 50 years of clinical research. Hematol Oncol Clin North Am 2010; 24: 1005–20. 6 Sankaran VG, Weiss MJ. Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies. Nat Med 2015; 21: 221–30. 7 Weatherall DJ, Williams TN, Allen SJ, O'Donnell A. The population genetics and dynamics of the thalassemias. Hematol Oncol Clin North Am 2010; 24: 1021–31. 8 Weatherall DJ. The inherited diseases of hemoglobin are an emerging global health burden. Blood 2010; 115: 4331–36. 9 Christianson A, Howson CP, Modell B. March of dimes global report on birth defects. The hidden toll of dying and disabled anak-anak. White Plains, New York: March of Dimes Birth Defects Foundation, 2006. 10 Modell B, Darlison M. Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ 2008; 86: 480–87. 11 Weatherall DJ, Clegg JB. The thalassaemia syndromes. 4th edn. Oxford: Blackwell Science, 2001. 12 Olivieri NF, Pakbaz Z, Vichinsky E. Hb E/betathalassaemia: a common & clinically diverse disorder. Indian J Med Res 2011; 134: 522–31. 13 Cohen AR, Galanello R, Pennell DJ, Cunningham MJ, Vichinsky E. Thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004:

14–34. 14 Vichinsky E. Complexity of alpha thalassemia: growing health problem with new approaches to screening, diagnosis, and therapy. Ann NY Acad Sci 2010; 1202: 180–87. 15 Lorey F, Cunningham G, Vichinsky EP, et al. Universal newborn screening for Hb H disease in California. Genet Test 2001; 5: 93–100. 16 Lorey F. Asian immigration and public health in California: thalassemia in newborns in California. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22: 564–66. 17 Harteveld CL, Higgs DR. Alphathalassaemia. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 13. 18 Michlitsch J, Azimi M, Hoppe C, et al. Newborn screening for hemoglobinopathies in California. Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 486–90. 19 Bunn HF, Nathan DG. Thalassemia. In: Bunn HF, Aster JC, eds. Pathophysiology of blood disorders. New York: McGrawHill, 2011; 93–104. 20 Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lanset 2012; 379: 373–83. 21 Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Weatherall DJ. Disorders of hemoglobin: genetics, pathophysiology, and clinical management. 2nd edn. New York: Cambridge University Press, 2009. 22 Danjou F, Anni F, Galanello R. Betathalassemia: from genotype to phenotype. Haematologica 2011; 96: 1573–75. 23 Taher A, Vichinsky E, Musallam K, Cappellini MD, Viprakasit V. Guidelines for the management of non transfusion dependent thalassaemia (NTDT). Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation, 2013. Halaman 11

Seminar www.thelancet.com Published online July 31, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 11 24 Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA. Nontransfusiondependent thalassemias. Haematologica 2013; 98: 833–44. 25 Musallam KM, Taher AT, Rachmilewitz EA. βthalassemia intermedia: a clinical perspective. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2: a013482. 26 Sankaran VG, Orkin SH. The switch from fetal to adult

hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med 2013; 3: a011643. 27 Weatherall D. 2003 William Allan award address. The thalassemias: the role of molecular genetics in an evolving global health problem. Am J Hum Genet 2004; 74: 385–92. 28 Galanello R, Origa R. Betathalassemia. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 11. 29 Sripichai O, Makarasara W, Munkongdee T, et al. A scoring system for the classification of betathalassemia/Hb E disease severity. Am J Hematol 2008; 83: 482–84. 30 Fucharoen S, Weatherall DJ. The hemoglobin E thalassemias. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2: a011734 31 Olivieri NF. Treatment strategies for hemoglobin E betathalassemia. Blood Rev 2012; 26 (suppl 1) : S28–30. 32 Viprakasit V, Tyan P, Rodmai S, Taher AT. Identification and key management of nontransfusiondependent thalassaemia patients: not a rare but potentially underrecognised condition. Orphanet J Rare Dis 2014; 9: 131. 33 Cappellini MD, Cohen A, Porter J, Taher A, Viprakasit V. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia (TDT). 3rd edn. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation, 2014. 34 Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, Weatherall DJ. Optimal management of β thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2011; 152: 512–23. 35 Taher A, Isma'eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: ditinjau kembali Blood Cells Mol Dis 2006; 37: 12–20. 36 Musallam KM, Taher AT, Duca L, Cesaretti C, Halawi R, Cappellini MD. Levels of growth differentiation factor15 are high and correlate with clinical severity in transfusionindependent patients with β thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2011; 47 : 232–34. 37 Rivella S. The role of ineffective erythropoiesis in nontransfusiondependent thalassemia. Blood Rev 2012; 26 (suppl 1) : S12–15. 38 Rivella S. Ineffective erythropoiesis and thalassemias. Curr Opin Hematol 2009; 16: 187–94. 39 Taher AT, Musallam KM, Saliba AN, Garziadei G, Cappellini MD. Hemoglobin level and morbidity in nontransfusiondependent thalassemia. Blood Cells Mol Dis 2015; 55: 108–09. 40 Haidar R, Mhaidli H, Taher AT. Paraspinal extramedullary hematopoiesis in patients with thalassemia intermedia. Eur Spine J 2010; 19: 871–78.

41 Cappellini MD, Poggiali E, Taher AT, Musallam KM. Hypercoagulability in βthalassemia: a status quo. Expert Rev Hematol 2012; 5: 505–11; quiz 12. 42 Camaschella C, Nai A. Ineffective erythropoiesis and regulation of iron status in iron loading anaemias. Br J Haematol 2016; 172: 512–23 43 Rivella S. βthalassemias: paradigmatic diseases for scientific discoveries and development of innovative therapies. Haematologica 2015; 100: 418–30. 44 Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Taher AT. Iron overload in nontransfusiondependent thalassemia: a clinical perspective. Blood Rev 2012; 26 (suppl 1) : S16–19. 45 Rund D. Thalassemia 2016: modern medicine battles an ancient penyakit. Am J Hematol 2016; 91: 15–21. 46 Taher AT, Musallam KM, ElBeshlawy A, et al. Agerelated complications in treatmentnaïve patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010; 150: 486–89. 47 Musallam KM, Khoury B, AbiHabib R, et al. Healthrelated quality of life in adults with transfusionindependent thalassaemia intermedia compared to regularly transfused thalassaemia major: new insights. Eur J Haematol 2011; 87: 73–79. 48 Haines D, Martin M, Carson S, et al. Pain in thalassaemia: the effects of age on pain frequency and severity. Br J Haematol 2013; 160: 680–87. 49 Cazzola M, Finch CA. Evaluation of erythroid marrow function in anemic patients. Haematologica 1987; 72: 195–200. 50 Cazzola M, Pootrakul P, Huebers HA, Eng M, Eschbach J, Finch CA. Erythroid marrow function in anemic patients. Blood 1987; 69: 296–301. 51 Cazzola M, De Stefano P, Ponchio L, et al. Hubungan antara transfusion regimen and suppression of erythropoiesis in betathalassaemia major. Br J Haematol 1995; 89: 473–78. 52 BorgnaPignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica 2004; 89: 1187–93. 53 Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in βthalassaemia major in the UK: data from the UK Thalassaemia Register. Lancet 2000; 355: 2051–52. 54 Cao A. Quality of life and survival of patients with betathalassemia utama. Haematologica 2004; 89: 1157–59. 55 O'Donnell A, Premawardhena A, Arambepola M, et al. Agerelated changes in adaptation to severe anemia in childhood in developing

negara. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 9440–44. 56 Allen A, Fisher C, Premawardhena A, et al. Adaptation to anemia in hemoglobin Eβ thalassemia. Blood 2010; 116: 5368–70. 57 Olivieri NF, Muraca GM, O'Donnell A, Premawardhena A, Fisher C, Weatherall DJ. Studies in haemoglobin E betathalassaemia. Br J Haematol 2008; 141: 388–97. 58 Vichinsky E. Advances in the treatment of alphathalassemia. Blood Rev 2012; 26 (suppl 1) : S31–34. 59 Taher A, Isma'eel H, Mehio G, et al. Prevalence of thromboembolic events among 8,860 patients with thalassaemia major and intermedia in the Mediterranean area and Iran. Thromb Haemost 2006; 96: 488–91. 60 Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010; 115: 1886–92. 61 Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz EA. Cerebral infarction in βthalassemia intermedia: breaking the silence. Thromb Res 2012; 130: 695–702. 62 Porter JB. Practical management of iron overload. Br J Haematol 2001; 115: 239–52. 63 Brittenham GM. Ironchelating therapy for transfusional iron kelebihan beban N Engl J Med 2011; 364: 146–56. 64 Berdoukas V, Nord A, Carson S, et al. Tissue iron evaluation in chronically transfused children shows significant levels of iron loading at a very young age. Am J Hematol 2013; 88: E283–85. 65 BorgnaPignatti C, Meloni A, Guerrini G, et al. Myocardial iron overload in thalassaemia major. How early to check? Br J Haematol 2014; 164: 579–85. 66 Wood JC, Origa R, Agus A, Matta G, Coates TD, Galanello R. Onset of cardiac iron loading in pediatric patients with thalassemia major. Haematologica 2008; 93: 917–20. 67 Yang G, Liu R, Peng P, et al. How early can myocardial iron overload occur in beta thalassemia major? PLoS One 2014; 9: e85379. 68 Voskaridou E, Ladis V, Kattamis A, et al. A national registry of haemoglobinopathies in Greece: deducted demographics, trends in mortality and affected births. Ann Hematol 2012; 91: 1451–58. 69 Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, et al. Serum ferritin level and morbidity risk in transfusionindependent patients with βthalassemia intermedia: the ORIENT study. Haematologica 2014; 99: e218–21

70 Lal A, Goldrich ML, Haines DA, Azimi M, Singer ST, Vichinsky EP. Heterogeneity of hemoglobin H disease in childhood. N Engl J Med 2011; 364: 710–18. 71 Origa R, Barella S, Argiolas GM, Bina P, Agus A, Galanello R. No evidence of cardiac iron in 20 never or minimallytransfused patients with thalassemia intermedia. Haematologica 2008; 93: 1095–96. 72 Taher AT, Musallam KM, Wood JC, Cappellini MD. Magnetic resonance evaluation of hepatic and myocardial iron deposition in transfusionindependent thalassemia intermedia compared to regularly transfused thalassemia major patients. Am J Hematol 2010; 85: 288–90. 73 Roghi A, Cappellini MD, Wood JC, et al. Absence of cardiac siderosis despite hepatic iron overload in Italian patients with thalassemia intermedia: an MRI T2* study. Ann Hematol 2010; 89: 585–89. Halaman 12

Seminar 12 www.thelancet.com Published online July 31, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 74 Mavrogeni S, Gotsis E, Ladis V, et al. Magnetic resonance evaluation of liver and myocardial iron deposition in thalassemia intermedia and bthalassemia major. Int J Cardiovasc Imaging 2008; 24: 849–54. 75 Musallam KM, Motta I, Salvatori M, et al. Longitudinal changes in serum ferritin levels correlate with measures of hepatic stiffness in transfusionindependent patients with βthalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2012; 49: 136–39. 76 Maakaron JE, Cappellini MD, Graziadei G, Ayache JB, Taher AT. Hepatocellular carcinoma in hepatitisnegative patients with thalassemia intermedia: a closer look at the role of siderosis. Ann Hepatol 2013; 12: 142–46. 77 Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, et al. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with β thalassemia intermedia. Haematologica 2011; 96: 1605–12. 78 Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Evaluation of the 5mg/g liver iron concentration threshold and its association with morbidity in patients with βthalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2013; 51: 35–38.

79 Ziyadeh FN, Musallam KM, Mallat NS, et al. Glomerular hyperfiltration and Pproteinuria in transfusionindependent patients with βthalassemia intermedia. Nephron Clin Pract 2012; 121: c136–43. 80 Musallam KM, Beydoun A, Hourani R, et al. Brain magnetic resonance angiography in splenectomized adults with βthalassemia intermedia. Eur J Haematol 2011; 87: 539–46. 81 Musallam KM, Nasreddine W, Beydoun A, et al. Brain positron emission tomography in splenectomized adults with βthalassemia intermedia: uncovering yet another covert abnormality. Ann Hematol 2012; 91: 235–41. 82 Musallam KM, Angastiniotis M, Eleftheriou A, Porter JB. Crosstalk between available guidelines for the management of patients with betathalassemia major. Acta Haematol 2013; 130: 64–73. 83 Belhoul KM, Bakir ML, Saned MS, Kadhim AM, Musallam KM, Taher AT. Serum ferritin levels and endocrinopathy in medically treated patients with β thalassemia major. Ann Hematol 2012; 91: 1107–14. 84 Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, et al. Survival in medically treated patients with homozygous betathalassemia. N Engl J Med 1994; 331: 574–78. 85 Aessopos A, Fragodimitri C, Karabatsos F, et al. Cardiac magnetic resonance imaging R2* assessments and analysis of historical parameters in patients with transfusiondependent thalassemia. Haematologica 2007; 92: 131–32. 86 Worwood M, Cragg SJ, Jacobs A, McLaren C, Ricketts C, Economidou J. Binding of serum ferritin to concanavalin A: patients with homozygous beta thalassaemia and transfusional iron overload. Br J Haematol 1980; 46: 409–16. 87 Taher A, El Rassi F, Isma'eel H, Koussa S, Inati A, Cappellini MD. Correlation of liver iron concentration determined by R2 magnetic resonance imaging with serum ferritin in patients with thalassemia intermedia. Haematologica 2008; 93: 1584–86. 88 Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med 2000; 343: 327–31. 89 Siegel CA, Silas AM, Suriawinata AA, van Leeuwen DJ. Liver biopsy 2005: when and how? Cleve Clin J Med 2005; 72: 199–201, 206, 208 passim. 90 Fischer R, Piga A, Harmatz P, Nielsen P. Monitoring longterm efficacy of iron chelation treatment with biomagnetic liver susceptometry. Ann NY Acad Sci 2005; 1054: 350–57.

91 St Pierre TG, Clark PR, Chuaanusorn W, et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance. Darah 2005; 105: 855–61. 92 Hankins JS, McCarville MB, Loeffler RB, et al. R2* magnetic resonance imaging of the liver in patients with iron overload. Darah 2009; 113: 4853–55. 93 Kirk P, He T, Anderson LJ, et al. International reproducibility of single breathhold T2* MR for cardiac and liver iron assessment among five thalassemia centers. J Magn Reson Imaging 2010; 32: 315–19. 94 St Pierre TG, ElBeshlawy A, Elalfy M, et al. Multicenter validation of spindensity projectionassisted R2MRI for the noninvasive measurement of liver iron concentration. Magn Reson Med 2014; 71: 2215–23. 95 Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusiondependent thalassemia and sickle cell disease patients. Darah 2005; 106: 1460–65. 96 Wood JC, Zhang P, Rienhoff H, AbiSaab W, Neufeld E. R2 and R2* are equally effective in evaluating chronic response to iron khelasi Am J Hematol 2014; 89: 505–08. 97 Carpenter JP, He T, Kirk P, et al. On T2* magnetic resonance and cardiac iron. Circulation 2011; 123: 1519–28. 98 Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 443–50. 99 Noetzli LJ, Panigrahy A, Mittelman SD, et al. Pituitary iron and volume predict hypogonadism in transfusional iron overload. Am J Hematol 2012; 87: 167–71. 100 Noetzli LJ, Mittelman SD, Watanabe RM, Coates TD, Wood JC. Pancreatic iron and glucose dysregulation in thalassemia major. Am J Hematol 2012; 87: 155–60. 101 Olivieri NF, Brittenham GM. Ironchelating therapy and the treatment of thalassemia. Darah 1997; 89: 739–61. 102 Angelucci E, Muretto P, Nicolucci A, et al. Effects of iron overload and hepatitis C virus positivity in determining progression of liver fibrosis in thalassemia following bone marrow transplantation. Blood 2002; 100: 17–21. 103 Telfer PT, Prestcott E, Holden S, Walker M, Hoffbrand AV, Wonke B. Hepatic iron concentration combined with longterm monitoring of serum ferritin to predict complications of iron overload in thalassaemia major. Br J Haematol 2000; 110: 971–77.

104 Anderson LJ, Holden S, Davis B, et al. Cardiovascular T2star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron kelebihan beban Eur Heart J 2001; 22: 2171–79. 105 Kirk P, Roughton M, Porter JB, et al. Cardiac T2* magnetic resonance for prediction of cardiac complications in thalassemia utama. Circulation 2009; 120: 1961–68. 106 Carpenter JP, Roughton M, Pennell DJ, Myocardial Iron in Thalassemia Investigators. International survey of T2* cardiovascular magnetic resonance in βthalassemia major. Haematologica 2013; 98: 1368–74. 107 Aydinok Y, Porter JB, Piga A, et al. Prevalence and distribution of iron overload in patients with transfusiondependent anemias differs across geographic regions: results from the CORDELIA belajar. Eur J Haematol 2015; 95 : 244–53. 108 Pennell DJ, Porter JB, Piga A, et al. A 1year randomized controlled trial of deferasirox vs deferoxamine for myocardial iron removal in βthalassemia major (CORDELIA). Blood 2014; 123: 1447–54. 109 Davis BA, Porter JB. Longterm outcome of continuous 24hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous catheters in highrisk betathalassemia. Blood 2000; 95: 1229–36. 110 Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, et al. Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in betathalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood 2006; 107: 3738–44. 111 Tanner MA, Galanello R, Dessi C, et al. Sebuah acak, placebocontrolled, doubleblind trial of the effect of combined therapy with deferoxamine and deferiprone on myocardial iron in thalassemia major using cardiovascular magnetic resonance. Sirkulasi 2007; 115: 1876–84. 112 Tanner MA, Galanello R, Dessi C, et al. Combined chelation therapy in thalassemia major for the treatment of severe myocardial siderosis with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Magn Reson 2008; 10: 12. 113 Farmaki K, Tzoumari I, Pappa C, Chouliaras G, Berdoukas V. Normalisation of total body iron load with very intensive combined chelation reverses cardiac and endocrine complications of thalassaemia major. Br J Haematol 2010; 148: 466–75. 114 Farmaki K, Tzoumari I, Pappa C. Oral chelators in transfusiondependent thalassemia major patients may prevent or reverse iron overload complications. Blood Cells Mol Dis 2011; 47: 33–40.

115 Pennell DJ, Porter JB, Cappellini MD, et al. Deferasirox for up to 3 years leads to continued improvement of myocardial T2* in patients with βthalassemia major. Haematologica 2012; 97: 842–48. 116 Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years' followup. Blood 2011; 118: 884–93. Halaman 13

Seminar www.thelancet.com Published online July 31, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6 13 117 Pathare A, Taher A, Daar S. Deferasirox (exjade) significantly improves cardiac T2* in heavily ironoverloaded patients with betathalassemia major. Ann Hematol 2010; 89: 405–09. 118 Taher A, Cappellini MD, Vichinsky E, et al. Efficacy and safety of deferasirox doses of >30 mg/kg per d in patients with transfusiondependent anaemia and iron overload. Br J Haematol 2009; 147: 752–59. 119 Deugnier Y, Turlin B, Ropert M, et al. Improvement in liver pathology of patients with βthalassemia treated with deferasirox for at least 3 years. Gastroenterology 2011; 141: 1202–11. 120 Casale M, Citarella S, Filosa A, et al. Endocrine function and bone disease during longterm chelation therapy with deferasirox in patients with βthalassemia major. Am J Hematol 2014; 89: 1102–06. 121 Taher AT, Porter JB, Viprakasit V, et al. Deferasirox effectively reduces iron overload in nontransfusiondependent thalassemia (NTDT) patients: 1year extension results from the THALASSA belajar. Ann Hematol 2013; 92: 1485–93. 122 Fisher SA, Brunskill SJ, Doree C, Chowdhury O, Gooding S, Roberts DJ. Oral deferiprone for iron chelation in people with thalassaemia. Database Cochrane Syst Rev 2013; 8: CD004839. 123 Mamtani M, Kulkarni H. Influence of iron chelators on myocardial iron and cardiac function in transfusiondependent thalassaemia: a systematic review and metaanalysis. Br J Haematol 2008; 141: 882–90. 124 Porter JB, Wood J, Olivieri N, et al. Treatment of heart failure in adults with thalassemia major: response in patients randomised to deferoxamine with or without deferiprone. J Cardiovasc Magn Reson 2013; 15: 38. 125 Gabutti V, Piga A. Results of longterm ironchelating therapy.

Acta Haematol 1996; 95: 26–36. 126 Delea TE, Edelsberg J, Sofrygin O, et al. Consequences and costs of noncompliance with iron chelation therapy in patients with transfusiondependent thalassemia: a literature review. Transfusi 2007; 47: 1919–29. 127 Premawardhena A, Fisher CA, Olivieri NF, et al. Haemoglobin E beta thalassaemia in Sri Lanka. Lancet 2005; 366: 1467–70. 128 Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Splenectomy and thrombosis: the case of thalassemia intermedia. J Thromb Haemost 2010; 8: 2152–58. 129 Angelucci E, MatthesMartin S, Baronciani D, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in thalassemia major and sickle cell disease: indications and management recommendations from an international expert panel. Haematologica 2014; 99: 811–20. 130 Angelucci E. Hematopoietic stem cell transplantation in thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010 : 456–62. 131 CavazzanaCalvo M, Payen E, Negre O, et al. Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human βthalassaemia. Nature 2010; 467: 318–22. 132 Musallam KM, Taher AT, Cappellini MD, Sankaran VG. Clinical experience with fetal hemoglobin induction therapy in patients with βthalassemia. Blood 2013; 121: 2199–212; quiz 2372. 133 Dussiot M, Maciel TT, Fricot A, et al. An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in βthalassemia. Nat Med 2014; 20 : 398–407. 134 Suragani RN, Cadena SM, Cawley SM, et al. Transforming growth factorβ superfamily ligand trap ACE536 corrects anemia by promoting latestage erythropoiesis. Nat Med 2014; 20: 408–14. 135 Gardenghi S, Ramos P, Marongiu MF, et al. Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in βthalassemic mice. J Clin Invest 2010; 120: 4466–77. 136 Preza GC, Ruchala P, Pinon R, et al. Minihepcidins are rationally designed small peptides that mimic hepcidin activity in mice and may be useful for the treatment of iron overload. J Clin Invest 2011; 121: 4880–88. 137 Nai A, Pagani A, Mandelli G, et al. Deletion of TMPRSS6 attenuates the phenotype in a mouse model of βthalassemia. Darah 2012; 119: 5021–29. 138 Guo S, Casu C, Gardenghi S, Booten S, Aghajan M, Peralta R, et al.

Reducing TMPRSS6 ameliorates hemochromatosis and βthalassemia in mice. J Clin Invest 2013; 123: 1531–41. 139 Schmidt PJ, Toudjarska I, Sendamarai AK, et al. An RNAi therapeutic targeting TMPRSS6 decreases iron overload in Hfe(/) mice and ameliorates anemia and iron overload in murine βthalassemia intermedia. Blood 2013; 121: 1200–08.

Teks asli Inggris

DNA analysis required to confirm the diagnosis of Sarankan terjemahan yang lebih baik