Terj. Patho.docx

Halaman 1

Buka Peer Review Ulasan F1000 Fakultas ditugaskan dari anggota F1000 bergengsi . Untuk membuat ulasan ini sebagai Fakultas komprehensif dan mudah diakses mungkin, peer review berlangsung sebelum publikasi; itu Wasit tercantum di bawah ini, namun laporan mereka adalah tidak dipublikasikan secara resmi Diskusikan artikel ini (0) Komentar ULASAN Patofisiologi dan pengobatan pasien dengan beta talasemia - pembaruan [ versi 1; wasit: 2 disetujui] Eitan Fibach , Eliezer A. Rachmilewitz 2+ Departemen Hematologi, Hadassah - Pusat Medis Universitas Ibrani, Yerusalem, Israel Departemen Hematologi, Pusat Medis Edith Wolfson, Holon, Israel Penulis yang meninggal Abstrak Thalassemia (thal) adalah resesif autosomal, turun temurun, hemolitik kronis anemia karena defisiensi parsial atau lengkap dalam sintesis α-globin rantai (α-thal) atau rantai β-globin (β-thal) yang membentuk orang dewasa mayor hemoglobin (α β Hal ini disebabkan oleh satu atau lebih mutasi pada keadaan yang sesuai gen. Rantai globin yang tidak berpasangan tidak stabil; mereka mengendap secara intraselular, mengakibatkan hemolisis, kerusakan dini sel darah merah [RBC] prekursor di sumsum tulang, dan rentang hidup bayi RBC dalam sirkulasi yang pendek. Itu Keadaan anemia diobati dengan seringnya transfusi sel darah merah. Hasil terapi ini masuk akumulasi besi (iron overload), suatu kondisi yang diperburuk oleh pemecahan produk hemoglobin (heme dan zat besi) dan peningkatan zat besi serapan untuk produksi RBC yang kronis, namun tidak efektif. Besi mengkatalisis generasi spesies oksigen reaktif, yang berlebih beracun, menyebabkan kerusakan pada organ vital seperti jantung dan hati dan endokrin

sistem. Di sini, kami meninjau temuan terbaru mengenai patofisiologi yang mendasari gejala utama dari modalitas terapeutik β-thal dan potensial untuk perbaikan komplikasinya, serta modalitas baru yang mungkin diberikan a obat untuk penyakit 1 2+ 1 2 +

Status Wasit: Diundang Wasit versi 1 diterbitkan 20 Des 2017 1 2 , Universitas Amerika di Beirut Ali Taher Pusat Medis, Lebanon 1 , Villa Sofia-Cervello Aurelio Maggio Rumah Sakit, Italia 2 20 Des 2017, (F1000 Faculty Rev): 2156 (doi: Pertama kali diterbitkan: 6 ) 10.12688 / f1000research.12688.1 20 Des 2017, (F1000 Faculty Rev): 2156 (doi: Terbitan terbaru: 6 ) 10.12688 / f1000research.12688.1 v1

2 2). Halaman 1 dari 12 F1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev): 2156 Update terakhir: 20 DEC 2017 Halaman 2

Eitan Fibach ) Penulis yang sesuai: [email protected] : Menulis - Review & Editing; : Menulis - Review & Editing Peran penulis: Fibach E Rachmilewitz EA Tidak ada kepentingan bersaing yang diungkapkan. Kepentingan bersaing: Fibach E dan Rachmilewitz EA. Cara mengutip artikel ini: Patofisiologi dan pengobatan pasien dengan talasemia beta - sebuah update 2017, (F1000 Faculty Rev): 2156 (doi: ) [versi 1; wasit: 2 disetujui] F1000Research 6 10.12688 / f1000research.12688.1 © 2017 Fibach E dan Rachmilewitz EA. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan menurut ketentuan Hak cipta: Atribusi Creative Commons , yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi yang tidak terbatas dalam media apapun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar. Lisensi Penulis (s) menyatakan bahwa tidak ada hibah yang terlibat dalam mendukung pekerjaan ini. Berikan informasi: 20 Des 2017, (F1000 Faculty Rev): 2156 (doi: ) Pertama kali diterbitkan: 6 10.12688 / f1000research.12688.1

Halaman 2 dari 12 F1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev): 2156 Update terakhir: 20 DEC 2017 Halaman 3

pengantar Thalassemia (thal) adalah autosomal resesif herediter kronis anemia hemolitik karena defisiensi parsial atau lengkap pada sintesis rantai α-globin (α-thal) atau rantai β-globin (β-thal) yang membentuk hemoglobin dewasa utama (HbA), tetramer α β . Hal ini disebabkan oleh satu atau lebih dari beberapa ratus mutasi di gen yang sesuai Rantai globin yang tidak berpasangan tidak stabil; Mereka mengendap secara intraseluler, mengakibatkan hemolisis, prematur kerusakan (oleh apoptosis) prekursor sel darah merah (RBC) di sumsum tulang, dan rentang hidup pendek sel darah merah dewasa di circulas Produk pemecahan Hb, heme dan besi, mengkatalisis reaksi kimia yang menghasilkan radikal bebas, termasuk reaktif spesies oksigen (ROS), yang berlebih beracun, menyebabkan kerusakan ke organ vital seperti jantung dan hati dan endokrin sistem . Thalassaemia adalah penyakit warisan monogenik yang paling umum di seluruh dunia Secara historis, itu berasal dan menyebar di sekitar Mediterranean, Timur Tengah, dan Asia Tenggara, bertepatan dengan Terjadinya malaria (pembawa gen thal adalah considered untuk tahan terhadap parasit malaria) . Hari ini, karena migrasi besar, pasien-pasien ini hadir di seluruh dunia dan mereka Kejadian meningkat dengan mantap. Beta-thal dikelompokkan menjadi tiga sub kelompok utama berdasarkan Ekspresi klinis: mayor, intermedia, dan minor. β-thal mayor hadir dalam 2 tahun pertama kehidupan dengan anemia berat, pertumbuhan yang buruk, dan kelainan skeletal dan membutuhkan teratur, transfusi darah sepanjang hayat. β-thal intermedia hanya membutuhkan periodik transfusi darah, sedangkan minor β-thal tidak memerlukan spesifik pengobatan. Alpha-thal hadir dengan anemia sedang bila ada kurangnya sintesis rantai α-globin (penyakit HbH). Ada beberapa kombinasi β-thal dengan penyakit lainnya terkait dengan β-globin abnormal, seperti HbE dan HbS (sabit penyakit sel) yang dapat dinyatakan secara klinis dengan anemia berat. Kombinasi β-thal dengan hasil α-thal pada penyakit yang lebih ringan, Kemungkinan besar karena ketidakseimbangan α: β kurang parah . Berkat perbaikan yang signifikan dalam terapi, pasien dengan β-thal bisa mencapai usia lanjut. Hal ini terkait dengan klinis 2

2

1

2

3

4 yang

Gejala yang merupakan konsekuensi dari penyakit itu sendiri dan modalitas perawatan. Di sini, kami meninjau temuan terbaru mengenai patofisiologi mendasari gejala utama β-thal dan potensi terapi modalitas untuk perbaikan komplikasinya, dan juga baru modalitas yang bisa memberikan obat untuk penyakit ini. Anemia kronis - transfusi sel darah merah Gejala klinis dasar β-thal adalah anemia kronis-berkurang jumlah sel darah merah dan kandungan Hbnya, akibat kekurangan pada Produksi dan hemolisis Hb. Anemia kronis ditangani oleh RBC transfusi-dalam kasus yang parah, setiap 2 minggu-yang mempengaruhi Kualitas hidup pasien, dapat menyebabkan infeksi berulang dan kebal reaksi, dan-di atas semua besi overload (IO). Deposisi besi di organ vital, melalui generasi ROS, adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas, terutama di kalangan pasien lanjut usia . Potensi perkembangan di bidang transfusi (di luar lingkup review ini) antara lain meliputi kondisi penyimpanan , produksi ex vivo stem cell yang diturunkan sel darah merah , dan transfusi bebas sel Hb . Besi berlebihan Status besi mencerminkan keseimbangan antara konsumsi zat besi makanan, penyimpanan dan mobilisasi, dan penggunaannya. Overload besi adalah a masalah umum dan serius di thal , dan juga keturunan lainnya dan mendapatkan anemi hemolitik . Penyebab utama IO di thal adalah ketidakstabilan Hb, transfusi RBC, dan peningkatan penyerapan zat besi dari saluran gastrointestinal. Biasanya, 1-2 mg zat besi diserap dari makanan per hari, dengan jumlah yang setara hilang akibat omset gastrointestinal sel epitel saluran Tubuh tidak memiliki mekanisme untuk membuang kelebihan besi ; Oleh karena itu, dalam hal ini dan transfusi lainnyaAnemia tergantung, IO dapat menumpuk dalam waktu yang relatif singkat (transfusi IO). Persyaratan transfusi RBC dua unit (200-250 mg besi per unit) per bulan akan berakhir 20 g kelebihan zat besi dalam 4 tahun . Sebagian besar zat besi dalam tubuh terikat pada molekul lain. Dalam plasma, terikat untuk transferin . Saat transferrin besiKapasitas pengikatannya jenuh (> 80%), besi tanpa transferrin (NTBI) terbentuk . Sebagian besar besi masuk ke sel melalui sel tubuh mereka reseptor transferrin permukaan (TfR1) , tapi sebagian kecil diambil naik dengan jalur non-transferrin . Pada sel erythroid, masuk besi terutama dimasukkan ke dalam heme untuk membentuk molekul Hb atau 5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

disimpan dalam feritin . Sebagian kecil tetap bebas atau terikat longgar ke senyawa lain seperti kolam besi labil (LIP) . LIP memiliki telah disarankan sebagai intermediate berat molekul rendah atau transiTory pool antara besi ekstraselular dan intraselular terikat erat besi . LIP intraselular aktif redoks, mengkatalisasi Fenton dan reaksi Haber-Weiss yang menghasilkan ROS . Kelebihan ROS adalah sitotoksik melalui interaksi mereka dengan komponen seluler, semacam itu sebagai DNA, protein, dan lipid, menyebabkan kerusakan pada organ-organ vital . Pelepasan zat besi berlebih Perdarahan berulang (phlebotomy) digunakan untuk menghilangkan kelebihan zat besi di pasien dengan kadar Hb normal, seperti pada pasien dengan heredihemochromatosis tary, dimana IO disebabkan oleh mutasi pada sistem homeostasis besi . Pasien setelah sel induk hematopoietik (HSC) transplantasi (HSCT) yang telah IO sebelum transplantasi Karena beberapa transfusi juga bisa mendapat manfaat dari perawatan ini . Sebagian besar pasien IO lainnya menderita anemia (Hb <10 g / dL) dan oleh karena itu, Terutama mereka yang mengalami transfusi, akan membutuhkan zat besi terapi khelasi untuk menormalisasi tingkat zat besi mereka (transkejenuhan ferrin <50% dan serum feritin <500 ng / mL). Besi chelators menghilangkan kelebihan zat besi dari plasma dan sel-selnya mengikat labil, besi yang bisa dikelantang, sehingga memudahkan ekskresinya melalui urine dan kotoran. Tiga chelators besi saat ini dalam penggunaan klinis. DeferoxamIne, yang pertama digunakan secara klinis, diberikan secara perlahan, kontinyu, subkutan, infus semalam melalui pompa portabel. Sementara Efek sampingnya minimal, cara kerjanya menghasilkan Halaman 3 dari 12 F1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev): 2156 Update terakhir: 20 DEC 2017 17

18

19

20

21

22

23

Halaman 4

rendah kepatuhan . Deferasirox, chelator oral efektif pertama, diberikan pada 20-30 mg / kg sekali / hari. Efek samping (terjadi pada sekitar 10% pasien) termasuk mual, sakit perut, diare, dan ruam serta disfungsi hati dan ginjal. Baru formulasi tablet berlapis film memberikan kemampuan pasien yang lebih baik. ance, karena bisa ditelan dengan makanan ringan tanpa kebutuhan untuk membubarkan tablet ke dalam suspensi sebelum dikonsumsi . Deferiprone adalah chelator besi oral yang efektif dalam menghilangkan kelebihan zat besi dari organ dan terutama dari jantung. Potensi utamanya 24

25

Komplikasi adalah neutropenia yang jarang diikuti oleh agranulositosis Formulasi cairan baru-baru ini diperkenalkan . Efikasi khelasi dapat diperbaiki dengan menggunakan kombinasi combibangsa chelators Dengan demikian, deferiprone dapat memobilisasi besi dari tismenggugat ke dalam sirkulasi, di mana deferoxamine mengikat dan memfasilitasi ekskresi di urin ("mekanisme antar-jemput") . Pendekatan potensial tambahan untuk mengurangi beban besi terutama NTBI, adalah administrasi transferin bebas zat eksogen (apo) melalui peraturan turunan TfR1 . Selain besi bebas, beberapa senyawa yang mengandung zat besi itu meningkat pada plasma pasien thal karena hemolisis, seperti hemin bebas dan Hb, memiliki toksisitas yang cukup besar. Senyawa ini dinetralisir oleh pemulung mereka, hemopexin dan haptoglobin, masing-masing. Dalam thal, protein ini dikurangi, bebaskan, hemin yang tidak dinetralisir dan Hb. Pemberian hemopexin / haptoglobin dapat disarankan untuk mengurangi toksisitas zat besi . Modulasi penyerapan zat besi Besi homeostasis diatur dengan ketat, terutama oleh hepcidin, a 25-asam amino peptida yang menghambat penyerapan zat besi dan distribution. Ini mengikat ferroportin, pengekspor besi permukaan pada absorptive enterocytes, makrofag, hepatosit, dan sel plasenta. Pengikatan ini menginduksi ferroportin diinternalisasi dan terdegradasi, Akibatnya, menurunnya ekspor besi dari sel-sel ini . Tingkat hepcidin sangat bergantung pada tingkat produksidi hati, yang dimodulasi terutama oleh status zat besi dan kebutuhan. Pembebanan besi meningkatkan produksi hepcidin, sehingga mengurangi penyerapan zat besi pada pencernaan sementara defisiensi besi memiliki efek sebaliknya . Pada β-thal, meskipun IO, produksi hepcidin umumnya rendah, dan Akibatnya penyerapan zat besi tinggi . Alasan anomali ini adalah penghambatan ekspresi gen hepcidin yang disebabkan oleh dua factors. (A) Permintaan besi tinggi oleh eritropoiesis stres kronis (lihat di bawah) . Faktor larut seperti growth differentiafaktor (GDF) -15 , protein homolog gastrulasi terpelintir 1 , reseptor transferin terlarut , dan eritroferrone , yang mana Overproduced oleh prekursor eritroid berkembang biak, menghambat ekspresi hepcidin (B) Stres oksidatif (lihat di bawah) karena inaktivasi faktor transkripsi, termasuk CCAAT / protein penguat penguat a (C / EBPa) dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT3) , deasetilase histon aktivasi , dan faktor-faktor yang dapat diinduksi hipoksia . Penurunan pada 26

27

28

29

30

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

Produksi hepcidin, bagaimanapun, diimbangi oleh kondisi lain lazim di β-thal, termasuk transfusi darah dan inflamasimation yang meningkatkan produksi hepcidin. Dalam kasus terakhir, sitokin pro-inflamasi, seperti interleukin 6 dan 1, nyalakan promotor gen hepcidin dengan mengaktifkan jalur STAT3 . Pemberian hepcidin atau merangsang ekspresinya bisa memperbaiki IO dengan mengurangi penyerapan zat besi. Ini adalah iblisDimaksudkan dalam model murine dari intermedia β-thal oleh (A) minihepcidins, peptida kecil yang meniru aktivitas hepcidin dan bertindak sebagai agonis , (B) penghambatan regulator negatif matriptase-2 (TMPRSS6), pengatur utama produksi hepcidin, dengan membungkam RNA atau oligonukleotida antisense , (C) eksogen transferrin melalui downregulation TfR1 , dan (D) inhibisi eritroferrone . Disuithropoiesis Anemia kronis dan hipoksia yang terkait dalam merangsangnya peningkatan produksi sel darah merah (chronic stress erythropoiesis). Hal ini dimediasi oleh produksi berlebih dari erythropoietin (EPO), hormon perangsang erythropoietic utama, dan faktor lainnya, seperti anggota faktor pertumbuhan transformasi (TGF) -β dan activin receptor-II (ActR-II) ligan perangkap . Pengikatan EPO ke Reseptor permukaan pada prekursor erythroid mengaktifkan transduksi jalur, termasuk Jak2 / Stat5, yang menghambat apoptosis dan menginduksi proliferasi dan diferensiasi sel berkembang. Namun, Usaha ini sia-sia ("eritropoiesis tidak efektif") karena oksidatif peningkatan apoptosis dan diferensiasi abortif. Beberapa modalitas terapeutik ditujukan untuk mengurangi diseksithropoiesis in thal saat ini sedang dipelajari dan dijelaskan di bawah ini. Activin reseptor-II ligan perangkap Luspatercept dan Sotatercept, senyawa yang mengikat untuk menjebak ligands dan GDF-11, dikembangkan pada model hewan, saat ini masuk uji klinis . Mereka mencegah aktivasi yang mengikat ActR-II dan aktivasi jalur pensinyalan Smad 4-dependent, membaik pematangan erythroid dan produksi RBC. Sebuah fase 3, multisenter, Studi multinasional dengan luspatercept sedang berlangsung di β-thal dan Subjek HbE / β-thal, dengan mendorong hasil awal . Penghambat JAK2 Tanda EPO eritropoiesis melibatkan Jak2 phosphorylation. Tikus beta-thal memiliki peningkatan kadar EPO yang terkait peningkatan fosforilasi Jak2, yang mengakibatkan eritrosit yang tidak efektifropoiesis dan hematopoiesis extramedullary . Penghambat Jak2 40

41

42

28

43

44

44

45

46

efektif mengurangi splenomegali pada tikus tersebut. Beberapa Jak2 inhibitors telah dikembangkan dengan hasil yang menguntungkan pada pasien dengan myelofibrosis dan polycythemia vera yang berhubungan dengan jak2 . Jak2 inhibitors bisa juga bermanfaat untuk thal non-transfusi pasien dengan splenomegali . Induksi mesin pendamping Hsp70 The heat shock protein 70 (Hsp70) adalah pendamping molekuler dibutuhkan untuk penghentian eritropoiesis normal . Hal ini dominan pada akhir prekursor eritroid saat ditranslokasi ke nukleus Halaman 4 dari 12 F1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev): 2156 Update terakhir: 20 DEC 2017 47

48

49

Halaman 5

dan melindungi faktor transkripsi globin-1 (GATA-1), faktor transkripsi utama untuk eritropoiesis, dari caspase-3 pembelahan . Pada mayor β-thal, HSP70 diserap dalam sitoplasma, meninggalkan GATA-1 yang tidak terlindungi dari pembelahan, menghasilkan tahap akhir pematangan dan apoptosis . Exportins, seperti XPO1, adalah faktor yang mengendalikan perdagangan protein nukleosiltoplasma dan RNA. Penghambat XPO1 leptomisin B dan KPT 251, baru-baru ini diuji pada progenitor erythroid dari pasien utama β-thal, menunjukkan induksi lokalisasi HSP70 nuklir, GATA-1 ekspresi, dan diferensiasi erythroid terminal membaik . Mengurangi sintesis α-globin Mekanisme patofisiologis utama yang mengarah pada ineffeceritropoiesis pada β-thal adalah produksi terus menerus dan akumulasi kelebihan α-globin bebas pada prekursor erythroid. Memang, pengurangan output rantai α-globin melalui co-inheritance dari α-thal memperbaiki fenotip penyakit pada pasien dengan β-thal . Tantangannya di sini adalah pembungkaman selektif α-globin Ungkapkan derajat yang tepat untuk bermanfaat bagi pasien β-thal . Pendekatan yang masuk akal mencakup cross-transcriptional silencing melalui interferensi RNA (RNAi) dengan menggunakan campur tangan kecil RNA, rol hairdryer pendek, obat epigenetik yang menargetkan untuk mengubah lingkungan chromatin dari gen globin, dan genom pengeditan untuk mengacaukan ekspresi gen α-globin . Stres oksidatif Meskipun stres oksidatif bukanlah etiologi utama thal, itu akan terus berlanjut peran utama dalam patofisiologi. Status oksidatif sel adalah diatur oleh keseimbangan antara oksidan, seperti reac50

51

52

53

54

55

Spesies oksigen (ROS) yang diproduksi terutama sebagai produk sampingan respirasi seluler, dan anti oksidan, seperti glutathione Kondisi oksidatif yang seimbang sangat penting untuk fisiologi normal. ROS berfungsi sebagai regulator dalam banyak proses, termasuk proliferasi dan diferensiasi dari prekursor erythroid. Saat ini keseimbangan gagal, seperti dalam banyak proses patologis, stres oksidatif terjadi kemudian Kelebihan ROS mengikat komponen sel seperti DNA, protein, dan lipida membran, yang menyebabkan sitotoksisitas . Dalam β-thal, Stres oksidatif terutama konsekuensi dari Hbs yang tidak stabil (hemichromes) dan IO dan ini memediasi banyak gejalanya karena untuk kerusakan oksidatif pada sel darah merah (anemia), trombosit, (hiperkoagulable state) dan leukosit (infeksi rekuren) serta sel di berbagai organ vital (jantung dan hati) dan kelenjar endokrin . Stres oksidatif dapat diperbaiki dengan endogen dan eksogen antioksidan Efeknya termasuk memulung dan tidak aktif ROS dan memperbaiki kerusakan pada komponen seluler. Banyak antioksidan dipasok oleh nutrisi. Sebuah "diet Mediterania" dan Konsumsi anggur moderat diperkirakan memiliki efek perlindungan ("Paradoks Prancis") karena kandungan antioksidannya yang tinggi . Antioksidan juga bisa dianggap sebagai makanan tambahan, murni senyawa, seperti vitamin C dan E dan Q10, atau sebagai minyak mentah ekstrak, seperti persiapan pepaya fermentasi dan kurkumin . Menggunakan aditif semacam itu berhasil memperbaiki berbagai parameter dari stres oksidatif di thal, namun manfaat klinisnya jelas, seperti mengurangi ketergantungan transfusi, ternyata kurang berhasil. Efektif Hasilnya mungkin memerlukan kombinasi obat-obatan terlarang, terutama obatobatan mempengaruhi baik stres oksidatif maupun IO. Target terapeutik yang baru ditemukan adalah interaksi antara keadaan oksidatif dan proses proliferasi sel eritroid dan diferensiasi, yang, seperti disebutkan di atas, adalah cacat (dyserythropoiesis) di β-thal. Beberapa agen telah diuji baru-baru ini, terutama pada model murine dari intermedia β-thal (tikus β-thal). Meski menjanjikan, temuan penelitian ini perlu diwaspadai interpretasi, mengingat perbedaan dalam komposisi gen globin dan diferensiasi eritroid antara manusia dan tikus . Kotak forkhead faktor transkripsi O3 (Foxo3) adalah pemain kunci dalam pengembangan prekursor eritroid. Pada tahap awal, itu terfosforilasi oleh protein EPOR-PI3K / AKT / mTOR pathcara, translokasi keluar dari nukleus, dan tetap tidak aktif. Di Tahap akhir, dipindahkan ke nukleus, diaktifkan, dan 21

21

56 , 57

9

58

menginduksi produksi antioksidan yang menetralisir ROS erythropoiesis memungkinkan efisien . Pada tikus β-thal, Foxo3 diregulasi di akhir eritroid precurkarena hiper aktivasi EPOR-PI3K / AKT / mTOR jalur, yang menyebabkan kerusakan oksidatif dan tidak efektif eritropoiesis . Rapamycin, inhibitor mTOR, telah ditunjukkan pada tikus β-thal ke memperbaiki pematangan sel erythroid, produksi β-globin, dan anemia melalui aktivasi Foxo3 . Dalam studi lain, rapamycin meningkat Ekspresi γ-globin dan produksi HbF pada biakan erythroid prekursor dari pasien intermedia β-thal . Lain Foxo3-mengaktifkan agen resveratrol (3,5,4'-trihidroxy-trans-stilbene), senyawa nonpolifenol flavonoid yang menguatkan antioksidan. Penggunaan resveratrol pada tikus β-thal telah terbukti dapat meningkatkan RBC tingkat kelangsungan hidup dan kadar Hb dan mengurangi jumlah retikulosit .Sebaliknya, sebuah penelitian pada tikus Foxo3 / Th3 / 1 mutan ganda menunjukkan bahwa ada kerugian dari Foxo3 menyebabkan peningkatan eritropoiesis dini . Akibatnya, pemeriksaan laboratorium dan klinis lebih lanjut dilakukan dibutuhkan di bidang ini Faktor inisiasi eukariotik 2 (eIF2) adalah faktor yang dibutuhkan inisiasi penerjemahan melalui pengikatan tRNA ke ribosom Pada prekursor eritroid, aktivitasnya diatur oleh sebuah mekanisme yang melibatkan fosforilasi pada subunit α-nya oleh hemediatur eIF2a kinase (HRI). Stres (seperti kekurangan heme dan stres oksidatif) selama tahap akhir eritroid differentias mengaktifkan HRI yang mengkoordinasikan sintesis heme dan globin. Selanjutnya, subunit α-fosforilasi eIF2 memiliki telah ditunjukkan untuk menghidupkan faktor transkripsi yang mengaktifkan 4 (ATF4) untuk mengurangi stres oksidatif pada prekursor eritroid . Kinase ini telah ditemukan menurun pada tikus β-thal, menyebabkan lethality embrionik . Salubrinal, sebuah inhibitor selektif Halaman 5 dari 12 F1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev): 2156 Update terakhir: 20 DEC 2017 59 , 60

61

61

62

63

-/-

64

65

66 , 67

68

Halaman 6

dari defosforilasi eIF2aP, telah ditemukan untuk meningkatkan HRI jalur sinyal dan untuk mengurangi produksi hemichromes di β-thal eritroid prekursor . Hal ini juga telah terbukti meningkat Produksi HbF bersamaan dengan penurunan HbA di differen67

Mengeluarkan sel CD34 manusia melalui mekanisme post-transcriptional . Temuan ini memberikan dasar untuk memanipulasi HRI-eIF2aP jalur pensinyalan untuk pengobatan β-thal. Peroxiredoxin-2 (Prx2) merupakan protein antioksidan penting itu mengais dan melumpuhkan ROS sepanjang eritropoiesis. Memiliki Telah ditemukan diregulasi selama kedua murine dan manusia β-thal . Knockout of Prx2 pada tikus β-thal memburuk phenotype, sementara pemberian rekombinan rekombinan PEP1Prx2 memperbaiki gejala mereka, dengan pengaktifan Erk signaling jalur menuju sistem Tfr2 dan Sma and Mad (SMAD) . Heme oxygenase-1 (HO-1) adalah enzim yang mengkatalisis degRadat heme sebagai respons terhadap stres, seperti stres oksidatif atau hipoksia, keduanya terjadi pada β-thal . Ekspresinya telah ditemukan untuk diperbesar dalam hati janin EPO-dependent erythropoisel etik dari tikus β-thal. Pemberian protoporfirin timah IX, penghambat HO-1, memperbaiki eritropoiesis yang tidak efektif dan Kadar Hb, dan penurunan ukuran limpa dan zat besi . Stimulasi produksi HbF Selama kehidupan prenatal pada manusia, Hb mayor adalah Hb janin (HbF), a tetramer α- dan γ-globin (α γ ) yang diganti pada tahap pertama tahun kehidupan oleh HbA (α β ) (switching Hb). Dengan demikian, Gambar β-hemoglobinopati, termasuk β-thal, tidak tampak saat lahir; hanya karena tingkat HbF berkurang adalah gejala yang terwujud . Pasien dengan β-thal menghasilkan kadar HbF comic yang tinggi namun bervariasi. dikupas ke individu normal. Tingkat tinggi HbF memperbaiki Tingkat keparahan penyakit ini, terutama dengan mengurangi kelebihan α-globin rantai. Temuan ini telah memotivasi penelitian mekanisme Hb switching serta untuk modifikasi farmakologis dan gen modalitas untuk mengaktifkan kembali ekspresi gen γ-globin dan produksi HbF . Pendekatan farmakologis Berbagai senyawa telah diuji secara in vitro dan pada hewan untuk kapasitas mereka untuk mengaktifkan kembali gen γ-globin . Saat ini, hanya senyawa dalam penggunaan klinis adalah hidroksiurea, sel S-fasa penghambat siklus Namun, mekanisme tindakannya terhadap HbF tetap ada Sulit dipahami, sebagian pasien resisten, efeknya pada β-thal adalah lebih rendah dibandingkan dengan penyakit sel sabit, dan keberadaannya myelosuppressive mengharuskan pemantauan pasien dengan cermat . Agen baru termasuk yang mempengaruhi regulator kromatin (seperti sebagai decitabine pada metilasi DNA dan deasetilase histon 69

70

71

72

73

2

2

2

2

74

75

76

77

inhibitor) dan lainnya yang mempengaruhi transkripsi ikatan DNA faktor. Pendekatan modifikasi gen HSC pasien menjadi sasaran pengeditan gen ex vivo dan kemudian kembali ke pasien untuk rekonstitusi . Peningkatan produksi γ-globin telah dicapai dengan menggunakan vektor lentiviral yang mengekspresikan protein jari seng yang berinteraksi dengan promotor gen γ globin atau dengan membawa microRNA yang membungkam para represornya . Dua transkrip transkripsi kuat dari γ-globin, BCL11A dan ZBTB7A, telah diidentifikasi. Mereka bertindak dengan tambahan transbertindak kompleks represif epigenetik, faktor penentu garis keturunan, dan program pengembangan untuk membungkam gen γ-globin bekerja pada urutan cis -acting pada lokus gen globin. Inhibisi dari represor ini bisa mengaktifkan kembali produksi γ-globin pada orang dewasa pasien. Sebagian besar penelitian menargetkan BCL11A. Its menghambat antisense oligonukleotida diberikan dalam rangkaian eritroleukemia mengekspresikan faktor BCL11A dan Krüppel seperti 1 (KLF1) . KLF1 mengaktifkan ekspresi gen β-globin dan berperan dalam pembungkaman transkripsi dari gen γ-globin, mungkin melalui BCL11A . Pengeditan genom promotor BCL11A dapat dilakukan oleh beberapa nukleases, seperti nukleases jari zinc direkayasa (ZFNs), nukleases efektor seperti aktivator transkripsi (TALEN), dan berkerumun berulang kali mengulangi pengulangan palindromik pendek terkait dengan Cas9 nucleases (CRISPR-Cas9) . Telah baru-baru ini menunjukkan bahwa ablasi peningkat BCL11A yang dikembangkan ZFN menyebabkan peningkatan produksi HbF pada prekursor eritroid berasal dari HSCs β-thal, yang dapat digunakan untuk autolotransplantasi gous . Efek serupa telah dicapai dengan Inaktivasi penambah BCL11A yang dimediasi CRISPR-Cas9 pada manusia garis sel erythroid tahap dewasa . BCL11A memiliki peran penting dalam fisiologi; Oleh karena itu, mengurangi Ekspresi in vivo membutuhkan vektor baru yang bisa membatasi nya berpengaruh pada garis keturunan eritroid . Pembedahan spesifik erythroid Penambah ke daerah kecil di gen menawarkan semacam itu kemungkinan . Hal yang sama berlaku untuk faktor lain, seperti KLF1 dan MYB, yang terlibat dalam produksi HbF. Orang juga bisa mempertimbangkan ekspresi de-represi γ-globin oleh 78 , 79

80

81 , 82

83 , 84

85 , 86

87

88

89

82

90

memaksa interaksi daerah kontrol β-lokus dengan gen gene menggunakan protein pengikatan DNA sintetis . Terapi gen Terapi gen melibatkan manipulasi genetik in vivo HSC autologous, yang kemudian ditransplantasikan ke pasien pemulihan . Pendekatan ini difokuskan pada dua bidang. (SEBUAH) Meningkatkan produksi γ-globin dengan penambahan gennya, Berlebihan dari faktor transkripsi pengaktifan endogennya, dan membungkam para represornya, seperti yang dibahas di atas.(B) Meningkatkan produksi β-globin dengan penambahan gen normal atau koreksi dari gen bermutasi. Studi tentang terapi gen telah banyak digunakan vektor lentivirus dalam sistem eksperimen, termasuk berbudaya CD34 HSCs dari pasien β-thal dan model tikus β-thal. Namun demikian Profil keamanan teknologi tersebut masih belum pasti. Dari pendekatan gen-modifying saat ini, hanya β-globin Selain itu telah dicoba pada pasien β-thal. Transfusi-tergantung Halaman 6 dari 12 F1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev): 2156 Update terakhir: 20 DEC 2017 91 , 92

78 , 79

Halaman 7

Pasien βE / β telah ditransplantasikan dengan CD34 prosel genitor transduksi ex vivo dengan vektor lentiviral β-globin. Sampai saat ini, ada tujuh pasien yang telah diobati dengan hasil yang menggembirakan dalam hal engraftment dan transfusi kemerdekaan; tindak lanjut jangka panjang akan mengklarifikasi kemungkinan mutagenesis penyisipan terstruktur . Percobaan klinis fase 1 telah dimulai untuk menilai ini masalah. Fase awal, uji coba klinis open label LentiGlobin BB305 akan menilai kemanjuran dan keamanan pada pasien dengan β-thal mayor atau penyakit sel sabit Keselamatan dan tolerabilitas CD34 autologosa34 HSCs transduksi dengan vektor lentiviral TNS9.3.55 atau GLOBE adalah juga sedang dinilai dalam uji coba yang sedang berlangsung. Data awal dari Pengadilan terakhir baru-baru ini dipresentasikan mengenai tiga pasien dengan mayor β-thal. Semua pasien menunjukkan engraftment yang memuaskan, dengan efek samping ringan dan reversibel . Pengeditan genomik telah ditunjukkan untuk memodifikasi β-globin gen. Dengan demikian, koreksi gen yang dimediasi TALEN telah digunakan di induksi HSCs dari pasien β-thal . Transplantasi sel induk alga hematopoietik HSCT allogeneic (allo-HSCT) saat ini merupakan satu-satunya penyembuhan definitif untuk pasien muda yang mengalami transfusi sebelum berkembang 0

93 , 94

95

96

kerusakan jaringan yang berhubungan dengan IO . β-thal pasien mayor dengan baik fitur risiko memiliki> 90% kemungkinan hasil yang sukses , tapi allo-HSCT pada pasien berisiko tinggi menantang karena cangkok penolakan dan kematian terkait transplantasi . Novel dimodifikasi atau Regimen pengkondisian intensitas rendah sedang dievaluasi dalam a berusaha memperbaiki hasilnya pada pasien dengan baik hasil . Secara tradisional, antigen leukosit manusia sepenuhnya cocok (HLA) saudara kandung yang identik telah digunakan sebagai donor, namun cocok tidak terkait Para donor juga telah diadili pada pasien berisiko rendah. Sumsum tulang adalah sumber HSC yang lebih baik, tapi HSCs dari darah perifer dan Darah tali pusat juga diadili pada kasus berisiko rendah. Pencegahan Terlepas dari kemunculan modalitas terapeutik yang meringankan gejala dan bahkan bisa menyembuhkan penyakit, kejadian yang terkena bayi baru lahir diperkirakan akan meningkat. Sebagian besar kasus baru masuk negara terbelakang dimana standar perawatan medisnya rendah dan di masyarakat dimana konsekuenitas tinggi. Karena itu, Pencegahan negara homozigot merupakan hal yang penting berusaha keras. Program pencegahan yang komprehensif melibatkan operator pendeteksian, diagnostik molekuler, konseling genetik, dan prenatal diagnosa. Saat ini, diagnosis prenatal dilakukan, untuk pasangan beresiko, dengan mendapatkan bahan janin dengan sampling villus chorionic pada trimester pertama dan dengan amniosentesis atau kordosentesis di trimester kedua Prosedur tambahan untuk mendapatkan janin Bahan adalah aspirasi fluida celomis (celocentesis) diikuti oleh Pemilihan prekursor eritroid embrio-janin oleh anti-CD71 Metode MicroBeads atau dengan pickup micromanipulator langsung dari sel dipilih berdasarkan morfologi mereka . Analisis molekuler Sis, ditujukan untuk mendeteksi mutasi pada gen globin dilakukan . Baru-baru ini, kemungkinan diagnosis prenatal yang lebih aman dan lebih murah prosedur muncul. Bahan genetik yang berasal dari janin (sel atau selDNA bebas) diperoleh dari darah ibu dan diuji. Ini Prosedur non-invasif yang tidak menimbulkan risiko pada janin dan menguranginya biaya (tidak ada prosedur dan staf khusus yang diperlukan untuk pengambilan sampel) dapat memungkinkan skrining masa depan untuk penyakit ini dan juga penyakit genetik lainnya . Memang, uji prenatal non-invasif menggunakan sel plasma ibu97

98 , 99

14

100 - 102

103

104

105

free DNA has already been applied for screening for common chromosomal aneuploidies. Progress has also been made in screening for monogenic diseases, using thal as a model disease. One approach focuses on the detection or exclusion of paternally inherited fetal mutations that are absent from the mother's genome. Testing maternally inherited mutations requires highly sensitive DNA quantification. The relative mutation/haplotype dosage approach might detect fetal mutations even when the parents share the same mutation. Another approach is pre-implantation genetic diagnosis of cells (usually single cells) that had been biopsied from oocytes/zygotes or embryos generated by in vitro fertilization. With respect to thal, this technique aims at giving birth to an unaffected newborn, and, when relevant, for cord blood cells compatible with an existing affected sibling to support HSCT. Pre-implantation diagnosis precludes the need for abortion . Kesimpulan Beta-thalassemia is caused by mutations in the β-globin gene, resulting in partial or complete deficiency of its product. This deficiency and the accompanying excess of the unmatched α-globin chains result in oxidative stress, dyserythropoiesis, and chronic anemia. The main therapeutic modality is blood transfusion that improves the anemia but exacerbates IO. To date, the only curative measure is allo-HSCT. New modalities, aimed at various targets, are being developed. These include the means to stimulate the synthesis of γ-globin and reduce the synthesis of α-globin, as well as the iron excess, oxidative stress, and dyserythropoiesis. Attempts to increase β-globin synthesis focus on gene manipulation. However, the most likely approach to reduce the patients' load is efficient prevention: carrier detection, prenatal diagnosis, and genetic counseling ( Figure 1 ). Halaman 7 dari 12 F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):2156 Last updated: 20 DEC 2017 106

Halaman 8

Kepentingan bersaing No competing interests were disclosed. Grant information The author(s) declared that no grants were involved in supporting pekerjaan ini. Figure 1. Beta-thalassemia: causes, symptoms, and therapeutic modalities. Causes and symptoms are marked in red; terapeutik

modalities are marked in blue. Ucapan Terima Kasih The article is in memory of Prof. Eliezer A. Rachmilewitz who recently passed away. Referensi F1000 recommended 1. Rund D, Rachmilewitz E: Beta-thalassemia. N Engl J Med. 2005; 353 (11): 1135–46. PubMed Abstract | Publisher Full Text 2. Clegg JB, Weatherall DJ: Thalassemia and malaria: new insights into an old masalah. Proc Assoc Am Physicians. 1999; 111 (4): 278–82. PubMed Abstract | Publisher Full Text 3. Modell B, Darlison M: Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ. 2008; 86 (6): 480–7. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 4. Kan YW, Nathan DG: Mild thalassemia: the result of interactions of alpha and beta thalassemia genes. J Clin Invest. 1970; 49 (4): 635–42. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 5. Porter JB, Garbowski M: The pathophysiology of transfusional iron overload. Hematol Oncol Clin North Am. 2014; 28 (4): 683–701, vi. PubMed Abstract | Publisher Full Text 6. van de Watering L: Red cell storage and prognosis. Vox Sang. 2011; 100 (1): 36–45. PubMed Abstract | Publisher Full Text 7. Kim HO: In-vitro stem cell derived red blood cells for transfusion: are we there yet? Yonsei Med J. 2014; 55 (2): 304–9. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 8. Winslow RM: Red cell substitutes. Semin Hematol. 2007; 44 (1): 51–9. PubMed Abstract | Publisher Full Text 9. Fibach E, Rachmilewitz EA: The role of antioxidants and iron chelators in the Halaman 8 dari 12 F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):2156 Last updated: 20 DEC 2017 Halaman 9

treatment of oxidative stress in thalassemia. Ann NY Acad Sci. 2010; 1202 : 10–6. PubMed Abstract | Publisher Full Text 10. Fibach E, Rachmilewitz EA: Iron overload in hematological disorders. Presse Med. In Press, 2017; 46 (12 Pt 2): e296–e305. PubMed Abstract | Publisher Full Text 11. Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC: Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism. Sel. 2004; 117 (3): 285–97. PubMed Abstract | Publisher Full Text 12. Hellström-Lindberg E: Management of anemia associated with myelodysplastic sindroma. Semin Hematol. 2005; 42 (2 Suppl 1): S10–3. PubMed Abstract | Publisher Full Text 13. Wang J, Pantopoulos K: Regulation of cellular iron metabolism. Biochem J. 2011; 434 (3): 365–81. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 14. Breuer W, Hershko C, Cabantchik ZI: The importance of non-transferrin bound iron in disorders of iron metabolism. Transfus Sci. 2000; 23 (3): 185–92. PubMed Abstract | Publisher Full Text 15. Richardson DR, Ponka P: The molecular mechanisms of the metabolism and transport of iron in normal and neoplastic cells. Biochim Biofis Acta. 1997; 1331 (1): 1–40. PubMed Abstract | Publisher Full Text 16. Prus E, Fibach E: Uptake of non-transferrin iron by erythroid cells. Anemia. 2011; 2011 : 945289. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 17. Konijn AM: Iron metabolism in inflammation. Baillieres Clin Haematol. 1994; 7 (4): 829–49. PubMed Abstract | Publisher Full Text 18. Prus E, Fibach E: The labile iron pool in human erythroid cells. Br J Haematol. 2008; 142 (2): 301–7. PubMed Abstract | Publisher Full Text 19. Jacobs A: Low molecular weight intracellular iron transport compounds. Darah. 1977; 50 (3): 433–9. PubMed Abstract 20. Jacobs A: An intracellular transit iron pool. Ciba Found Symp. 1976; (51): 91– 106.

PubMed Abstract 21. Fibach E, Rachmilewitz E: The role of oxidative stress in hemolytic anemia. Curr Mol Med. 2008; 8 (7): 609–19. PubMed Abstract | Publisher Full Text 22. Rombout-Sestrienkova E, van Kraaij MG, Koek GH: How we manage patients with hereditary haemochromatosis. Br J Haematol. 2016; 175 (5): 759–70. PubMed Abstract | Publisher Full Text 23. Leitch HA, Fibach E, Rachmilewitz E: Toxicity of iron overload and iron overload reduction in the setting of hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies. Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 113 : 156–70. PubMed Abstract | Publisher Full Text 24. Haghpanah S, Zarei T, Zahedi Z, et al. : Compliance and satisfaction with deferasirox (Exjade®) compared with deferoxamine in patients with transfusion-dependent beta-thalassemia. Hematology. 2014; 19 (4): 187–91. PubMed Abstract | Publisher Full Text 25. Taher AT, Origa R, Perrotta S, et al. : New film-coated tablet formulation of deferasirox is well tolerated in patients with thalassemia or lower-risk MDS: Results of the randomized, phase II ECLIPSE study. Am J Hematol. 2017; 92 (5): 420–8. PubMed Abstract | Publisher Full Text | F1000 Recommendation 26. Chuansumrit A, Songdej D, Sirachainan N, et al. : Safety profile of a liquid formulation of deferiprone in young children with transfusion-induced iron overload: a 1-year experience. Paediatr Int Child Health. 2016; 36 (3): 209–13. PubMed Abstract | Publisher Full Text | F1000 Recommendation 27. Vlachodimitropoulou Koumoutsea E, Garbowski M, Porter J: Synergistic intracellular iron chelation combinations: mechanisms and conditions for optimizing iron mobilization. Br J Haematol. 2015; 170 (6): 874–83. PubMed Abstract | Publisher Full Text 28. Li H, Rybicki AC, Suzuka SM, et al. : Transferrin therapy ameliorates disease in beta-thalassemic mice. Nat Med. 2010; 16 (2): 177–82. PubMed Abstract | Publisher Full Text | F1000 Recommendation 29. Vinchi F, Vercellotti GM, Belcher JD, et al. : Elevated systemic heme and iron levels as risk factor for vascular dysfunction and atherosclerosis: Evidence from a beta-thalassemia cohort study. Aterosklerosis 2017; 263 : e107–e108. Publisher Full Text

30. Ganz T, Nemeth E: Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biofis Acta. 2012; 1823 (9): 1434–43. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 31. Gardenghi S, Marongiu MF, Ramos P, et al. : Ineffective erythropoiesis in beta-thalassemia is characterized by increased iron absorption mediated by down-regulation of hepcidin and up-regulation of ferroportin. Darah. 2007; 109 (11): 5027–35. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 32. De Franceschi L, Daraio F, Filippini A, et al. : Liver expression of hepcidin and other iron genes in two mouse models of beta-thalassemia. Haematologica. 2006; 91 (10): 1336–42. PubMed Abstract 33. Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, et al. : High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med. 2007; 13 (9): 1096–101. PubMed Abstract | Publisher Full Text 34. Gu S, Song X, Zhao Y, et al. : The evaluation of iron overload through hepcidin level and its related factors in myelodysplastic syndromes. Hematology.2013; 18 (5): 286–94. PubMed Abstract | Publisher Full Text 35. Fertrin KY, Lanaro C, Franco-Penteado CF, et al. : Erythropoiesis-driven regulation of hepcidin in human red cell disorders is better reflected through concentrations of soluble transferrin receptor rather than growth differentiation factor 15. Am J Hematol. 2014; 89 (4): 385–90. PubMed Abstract | Publisher Full Text 36. Kautz L, Jung G, Valore EV, et al. : Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet. 2014; 46 (7): 678–84. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 37. Choi SO, Cho YS, Kim HL, et al. : ROS mediate the hypoxic repression of the hepcidin gene by inhibiting C/EBPalpha and STAT-3. Biochem Biophys Res Komunal 2007; 356 (7): 312–7. PubMed Abstract | Publisher Full Text 38. Miura K, Taura K, Kodama Y, et al. : Hepatitis C virus-induced oxidative stress suppresses hepcidin expression through increased histone deacetylase aktivitas. Hepatologi. 2008; 48 (5): 1420–9. PubMed Abstract | Publisher Full Text 39. Peyssonnaux C, Zinkernagel AS, Schuepbach RA, et al. : Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs). J Clin

Menginvestasikan. 2007; 117 (7): 1926–32. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 40. Fraenkel PG: Anemia of Inflammation: A Review. Med Clin North Am. 2017; 101 (2): 285–96. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 41. Preza GC, Ruchala P, Pinon R, et al. : Minihepcidins are rationally designed small peptides that mimic hepcidin activity in mice and may be useful for the treatment of iron overload. J Clin Invest. 2011; 121 (12): 4880–8. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 42. Nai A, Pagani A, Mandelli G, et al. : Deletion of TMPRSS6 attenuates the phenotype in a mouse model of β-thalassemia. Darah. 2012; 119 (21): 5021–9. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 43. Kautz L, Jung G, Du X, et al. : Erythroferrone contributes to hepcidin suppression and iron overload in a mouse model of β-thalassemia. Darah. 2015; 126 (17): 2031–7. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 44. Dussiot M, Maciel TT, Fricot A, et al. : An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in β-thalassemia. Nat Med. 2014; 20 (4): 398–407. PubMed Abstract | Publisher Full Text | F1000 Recommendation 45. Motta I, Scaramellini N, Cappellini MD: Investigational drugs in phase I and phase II clinical trials for thalassemia. Expert Opin Investig Drugs. 2017; 26(7): 793–802. PubMed Abstract | Publisher Full Text 46. Libani IV, Guy EC, Melchiori L, et al. : Decreased differentiation of erythroid cells exacerbates ineffective erythropoiesis in beta-thalassemia. Darah. 2008;112 (3): 875–85. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 47. Savona MR: Are we altering the natural history of primary myelofibrosis?Leuk Res. 2014; 38 (9): 1004–12. PubMed Abstract | Publisher Full Text 48. Casu C, Oikonomidou PR, Lo Presti V, et al. : POTENTIAL THERAPEUTIC APPLICATIONS OF JAK2 INHIBITORS AND HIF2a-ASO FOR THE TREATMENT OF beta-THALASSEMIA INTERMEDIA AND MAJOR. Am J Hematol.2017; 92 :

E221–E221. 49. Walters RW, Parker R: Coupling of Ribostasis and Proteostasis: Hsp70 Proteins in mRNA Metabolism. Trends Biochem Sci. 2015; 40 (10): 552–9. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 50. Ribeil J, Zermati Y, Vandekerckhove J, et al. : Hsp70 regulates erythropoiesis by preventing caspase-3-mediated cleavage of GATA-1. Alam. 2007; 445(7123): 102–5. PubMed Abstract | Publisher Full Text 51. Arlet JB, Ribeil JA, Guillem F, et al. : HSP70 sequestration by free α-globin promotes ineffective erythropoiesis in β-thalassaemia. Alam. 2014; 514(7521): 242–6. PubMed Abstract | Publisher Full Text | F1000 Recommendation 52. Guillem F, Dussiot M, Causse S, et al. : XPO1 (Exportin-1) Is a Major Regulator of Human Erythroid Differentiation. Potential Clinical Applications to Decrease Ineffective Erythropoiesis of Beta-Thalassemia. Darah. 2015; 126 (23): 2368. Reference Source 53. Quek L, Thein SL: Molecular therapies in beta-thalassaemia. Br J Haematol. 2007; 136 (3): 353–65. PubMed Abstract | Publisher Full Text Halaman 9 dari 12 F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):2156 Last updated: 20 DEC 2017 Halaman 10

54. Mettananda S, Gibbons RJ, Higgs DR: Understanding α-globin gene regulation and implications for the treatment of β-thalassemia. Ann NY Acad Sci. 2016; 1368 (1): 16–24. PubMed Abstract | Publisher Full Text 55. Mettananda S, Fisher CA, Sloane-Stanley JA, et al. : Selective silencing of α-globin by the histone demethylase inhibitor IOX1: a potentially new pathway for treatment of β-thalassemia. Haematologica. 2017; 102 (3): e80–e84. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 56. Khemayanto H, Shi B: Role of Mediterranean diet in prevention and management of type 2 diabetes. Chin Med J (Engl). 2014; 127 (20): 3651–6. PubMed Abstract 57. Hu X, Wang H, Lv X, et al. : Cardioprotective Effects of Tannic Acid on Isoproterenol-Induced Myocardial Injury in Rats: Further Insight into 'French

Paradox'. Phytother Res. 2015; 29 (9): 1295–1303. PubMed Abstract | Publisher Full Text | F1000 Recommendation 58. Bank A: Regulation of human fetal hemoglobin: new players, new complexities. Darah. 2006; 107 (2): 435–43. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 59. Marinkovic D, Zhang X, Yalcin S, et al. : Foxo3 is required for the regulation of oxidative stress in erythropoiesis. J Clin Invest. 2007; 117 (8): 2133–44. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 60. Wang H, Li Y, Wang S, et al. : Knockdown of transcription factor forkhead box O3 (FOXO3) suppresses erythroid differentiation in human cells and zebrafish. Biochem Biophys Res Commun. 2015; 460 (4): 923–30. PubMed Abstract | Publisher Full Text | F1000 Recommendation 61. Zhang X, Campreciós G, Rimmelé P, et al. : FOXO3-mTOR metabolic cooperation in the regulation of erythroid cell maturation and homeostasis. Am J Hematol. 2014; 89 (10): 954–63. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 62. Pecoraro A, Troia A, Calzolari R, et al. : Efficacy of Rapamycin as Inducer of Hb F in Primary Erythroid Cultures from Sickle Cell Disease and βThalassemia Patients. Hemoglobin. 2015; 39 (4): 225–9. PubMed Abstract | Publisher Full Text | F1000 Recommendation 63. Franco SS, De Falco L, Ghaffari S, et al. : Resveratrol accelerates erythroid maturation by activation of FoxO3 and ameliorates anemia in beta-thalassemic tikus. Haematologica. 2014; 99 (2): 267–75. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 64. Liang R, Campreciós G, Bigarella C, et al. : Loss of Foxo3 reduces erythroblast apoptosis and enhances RBC production in beta-thalassemic mice. Darah. 2015; 126 (23): 756. Reference Source 65. Donnelly N, Gorman AM, Gupta S, et al. : The eIF2α kinases: their structures and fungsi. Cell Mol Life Sci. 2013; 70 (19): 3493–511. PubMed Abstract | Publisher Full Text 66. Chen JJ: Translational control by heme-regulated eIF2α kinase during erythropoiesis. Curr Opin Hematol. 2014; 21 (3): 172–8. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text

67. Suragani RN, Zachariah RS, Velazquez JG, et al. : Heme-regulated eIF2α kinase activated Atf4 signaling pathway in oxidative stress and erythropoiesis. Darah. 2012; 119 (22): 5276–84. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 68. Han AP, Fleming MD, Chen JJ: Heme-regulated eIF2alpha kinase modifies the phenotypic severity of murine models of erythropoietic protoporphyria and beta-thalassemia. J Clin Invest. 2005; 115 (6): 1562–70. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 69. Hahn CK, Lowrey CH: Induction of fetal hemoglobin through enhanced translation efficiency of γ-globin mRNA. Darah. 2014; 124 (17): 2730–4. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 70. De Franceschi L, Bertoldi M, De Falco L, et al. : Oxidative stress modulates heme synthesis and induces peroxiredoxin-2 as a novel cytoprotective response in β-thalassemic erythropoiesis. Haematologica. 2011; 96 (11): 1595–604. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 71. Matte A, De Falco L, Iolascon A, et al. : The Interplay Between Peroxiredoxin2 and Nuclear Factor-Erythroid 2 Is Important in Limiting Oxidative Mediated Dysfunction in β-Thalassemic Erythropoiesis. Antioxid Redox Signal. 2015; 23 (16): 1284–97. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 72. Pittalà V, Salerno L, Romeo G, et al. : A focus on heme oxygenase-1 (HO-1) penghambat Curr Med Chem. 2013; 20 (30): 3711–32. PubMed Abstract | Publisher Full Text 73. Santos DG, Mikhael M, Rivella S, et al. : Heme Oxygenase 1 Plays a Role In The Pathophysiology Of beta-Thalassemia. Darah. 2015; 122. 74. Weatherall DJ: Mechanisms for the heterogeneity of the thalassemias. IJPHO. 1997; 4 : 3–10. Reference Source 75. Sripichai O, Fucharoen S: Fetal hemoglobin regulation in β-thalassemia: heterogeneity, modifiers and therapeutic approaches. Expert Rev Hematol. 2016; 9 (12): 1129–37. PubMed Abstract | Publisher Full Text 76. Gambari R, Fibach E: Medicinal chemistry of fetal hemoglobin inducers for treatment of beta-thalassemia. Curr Med Chem. 2007; 14 (2): 199–212. PubMed Abstract | Publisher Full Text 77. Fucharoen S, Inati A, Siritanaratku N, et al. : A randomized phase I/II trial of

HQK-1001, an oral fetal globin gene inducer, in β-thalassaemia intermedia and HbE/β-thalassaemia. Br J Haematol. 2013; 161 (4): 587–93. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 78. Smith EC, Orkin SH: Hemoglobin genetics: recent contributions of GWAS and gene editing. Hum Mol Genet. 2016; 25 (R2): R99–R105. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 79. Wilber A, Hargrove PW, Kim YS, et al. : Therapeutic levels of fetal hemoglobin in erythroid progeny of β-thalassemic CD34 cells after lentiviral vector-mediated gene transfer. Darah. 2011; 117 (10): 2817–26. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 80. Costa FC, Fedosyuk H, Chazelle AM, et al. : Mi2β is required for γ-globin gene silencing: temporal assembly of a GATA-1-FOG-1-Mi2 repressor complex in β-YAC transgenic mice. PLoS Genet. 2012; 8 (12): e1003155. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 81. Lulli V, Romania P, Morsilli O, et al. : MicroRNA-486-3p regulates γ-globin expression in human erythroid cells by directly modulating BCL11A. PLoS One. 2013; 8 (4): e60436. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 82. Guda S, Brendel C, Renella R, et al. : miRNA-embedded shRNAs for Lineage-specific BCL11A Knockdown and Hemoglobin F Induction. Mol Ther. 2015; 23 (9): 1465–74. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 83. Guo SL, Aghajan M, Casu C, et al. : Targeting TMPRSS6 Using Antisense Technology for the Treatment of Beta-Thalassemia. Darah. 2015; 126 (23): 753. Reference Source 84. Peralta R, Low A, Kim A, et al. : Targeting BCL11A and KLF1 For The Treatment Of Sickle Cell Disease and beta-Thalassemia In Vitro using Antisense Oligonucleotides. Darah. 2013; 122 (21): 1022. Reference Source 85. Tallack MR, Perkins AC: KLF1 directly coordinates almost all aspects of terminal erythroid differentiation. IUBMB Life. 2010; 62 (12): 886–90. PubMed Abstract | Publisher Full Text 86. Esteghamat F, Gillemans N, Bilic I, et al. : Erythropoiesis and globin switching in compound Klf1::Bcl11a mutant mice. Darah. 2013; 121 (13): 2553–62. PubMed Abstract | Publisher Full Text 87. McNutt M: Breakthrough to genome editing. Ilmu. 2015; 350 (6267): 1445. +

PubMed Abstract | Publisher Full Text 88. Reik A, Chang K, Vierstra J, et al. : 53. From GWAS To the Clinic: GenomeEditing the Human BCL11A Erythroid Enhancer for Fetal Globin Elevation in the Hemoglobinopathies. Molecular Therapy. 2015; 23 (Supplement 1): S23–S24. Publisher Full Text | F1000 Recommendation 89. Bauer DE, Canver MC, Smith EC, et al. : Crispr-Cas9 Saturating Mutagenesis Reveals an Achilles Heel in the BCL11A Erythroid Enhancer for Fetal Hemoglobin Induction (by Genome Editing). Darah. 2015; 126 (23): 638. Reference Source 90. Vierstra J, Reik A, Chang K, et al. : Functional footprinting of regulatory DNA. Nat Methods. 2015; 12 (10): 927–30. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 91. Breda L, Motta I, Lourenco S, et al. : Forced chromatin looping raises fetal hemoglobin in adult sickle cells to higher levels than pharmacologic inducers. Darah. 2016; 128 (8): 1139–43. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 92. Deng W, Rupon JW, Krivega I, et al. : Reactivation of developmentally silenced globin genes by forced chromatin looping. Sel. 2014; 158 (4): 849–60. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 93. Cavazzana M, Ribeil JA, Payen E, et al. : Outcomes of Gene Therapy for Severe Sickle Disease and Beta-Thalassemia Major Via Transplantation of Autologous Hematopoietic Stem Cells Transduced Ex Vivo with a Lentiviral Beta AT87QGlobin Vector. Darah. 2015; 126 (23): 202. Reference Source 94. Walters MC, Rasko J, Hongeng S, et al. : Update of Results from the Northstar Study (HGB-204): A Phase 1/2 Study of Gene Therapy for Beta-Thalassemia Major Via Transplantation of Autologous Hematopoietic Stem Cells Transduced Ex-Vivo with a Lentiviral Beta AT87Q-Globin Vector (LentiGlobin BB305 Drug Product). Darah. 2015; 126 (23): 201. Reference Source 95. Marktel S, Giglio F, Cicalese MP, et al. : A Phase I/Ii Study of Autologous Hematopoietic Stem Cells Genetically Modified with Globe Lentiviral Vector for the Treatment of Transfusion Dependent Beta-Thalassemia.Haematologica. 2016; 101 : 168–168. 96. Ma N, Liao B, Zhang H, et al. : Transcription activator-like effector nuclease (TALEN)-mediated gene correction in integration-free β-thalassemia induced

Halaman 10 dari 12 F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):2156 Last updated: 20 DEC 2017 Halaman 11

pluripotent stem cells. J Biol Chem. 2013; 288 (48): 34671–9. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 97. Lucarelli G, Isgrò A, Sodani P, et al. : Hematopoietic stem cell transplantation in thalassemia and sickle cell anemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2 (5): a011825. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text 98. Angelucci E, Matthes-Martin S, Baronciani D, et al. : Hematopoietic stem cell transplantation in thalassemia major and sickle cell disease: indications and management recommendations from an international expert panel. Haematologica. 2014; 99 (5): 811–20. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Free Full Text | F1000 Recommendation 99. Goussetis E, Peristeri I, Kitra V, et al. : HLA-matched sibling stem cell transplantation in children with β-thalassemia with anti-thymocyte globulin as part of the preparative regimen: the Greek experience. Bone Marrow Transplant. 2012; 47 (8): 1061–6. PubMed Abstract | Publisher Full Text 100. Gaziev J, De Angelis G, Isgro A, et al. : Transplant Outcomes in High-Risk (Class 3) Patients with Thalassemia Treated with a Modified Protocol Are Equivalent to Low/Intermediate-Risk (Class 1/Class 2) Patients. Darah. 2015; 126 : 620. Reference Source 101. King AA, Kamani N, Bunin N, et al. : Successful matched sibling donor marrow transplantation following reduced intensity conditioning in children with hemoglobinopathies. Am J Hematol. 2015; 90 (12): 1093–8. PubMed Abstract | Publisher Full Text | F1000 Recommendation 102. Mohanan EP, Panetta JC, Royan SSB, et al. : Population Pharmacokinetics of Fludarabine and Treosulfan in Patients with Thalassemia Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Darah. 2015; 126 (23): 3120. Reference Source 103. Giambona A, Leto F, Damiani G, et al. : Identification of embryo-fetal cells in celomic fluid using morphological and short-tandem repeats analysis.Prenat Diagnosa 2016; 36 (10): 973–978. PubMed Abstract | Publisher Full Text

104. Li DZ, Yang YD: Invasive prenatal diagnosis of fetal thalassemia. Best Pract Res Obstet Gynaecol. 2017; 39 : 41–52. PubMed Abstract | Publisher Full Text 105. Hudecova I, Chiu RW: Non-invasive prenatal diagnosis of thalassemias using maternal plasma cell free DNA. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017;39 : 63–73. PubMed Abstract | Publisher Full Text 106. Traeger-Synodinos J: Pre-implantation genetic diagnosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 39 : 74–88. PubMed Abstract | Publisher Full Text Halaman 11 dari 12 F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):2156 Last updated: 20 DEC 2017 Halaman 12

Open Peer Review Current Referee Status: Editorial Note on the Review Process are commissioned from members of the prestigious and are edited as a F1000 Faculty Reviews F1000 Faculty service to readers. In order to make these reviews as comprehensive and accessible as possible, the referees provide input before publication and only the final, revised version is published. The referees who approved the final version are listed with their names and affiliations but without their reports on earlier versions (any comments will already have been addressed in the published version). The referees who approved this article are: Version 1 The benefits of publishing with F1000Research: Your article is published within days, with no editorial bias You can publish traditional articles, null/negative results, case reports, data notes and more The peer review process is transparent and collaborative Your article is indexed in PubMed after passing peer review Dedicated customer support at every stage For pre-submission enquiries, contact

[email protected] Division of Haematology II, Villa Sofia-Cervello Hospital, Palermo, Italy Aurelio Maggio No competing interests were disclosed. Competing Interests: 1 American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon Ali Taher No competing interests were disclosed. Competing Interests: 1 Halaman 12 dari 12 F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):2156 Last updated: 20 DEC 2017