Formulasi Dan Studi Toksikologi In Vivo Dari Siklosporin A Tetes Mata Dengan Nanopartikel Siklodekstrin.docx

Formulasi dan studi toksikologi in vivo dari siklosporin A tetes mata dengan nanopartikel siklodekstrin

Abstrak Siklosporin A (CyA) adalah obat imunosupresif yang digunakan secara topikal untuk mengobati gangguan inflamasi okular seperti penyakit mata kering (DES). Ini adalah peptida siklik lipofilik dengan berat molekul 1202,6 Da. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengembangkan surfaktan bebas 0,2% (b / v) tetes mata CyA encer di mana obat ini hadir di kendaraan berair yang mengandung nanopartikel CyA / cyclodextrin (CyA / CD) dan kemudian melakukan tiga bulan uji toksikologi pada kelinci. Lima formulasi konsentrasi CD yang berbeda dipelajari, semuanya mengandung 12,5% (b / v) a-cyclodextrin (aCD) dan berbagai jumlah gcyclodextrin (gCD) (mulai dari 0 hingga 12,5% b / v). aCD digunakan untuk melarutkan obat dan gCD untuk mempromosikan pembentukan kompleks agregat. Agregat kompleks CyA / CD dibentuk di semua formulasi yang diuji. Namun, itu formulasi yang mengandung 12,5% (w / v) aCD dan 12,5% (w / v) gCD menciptakan lebih banyak nanopartikel CyA / CD dari ukuran yang sesuai dan karena itu diuji secara in vivo. Tetes mata tidak menyebabkan iritasi mata atau sisi beracun efek pada pemberian topikal pada kelinci sekali atau dua kali sehari selama tiga bulan.

pengantar Siklosporin A (CyA) adalah peptida imunosupresif yang memiliki terbukti bermanfaat untuk pasien dengan sindrom mata kering (DES) (Di Tommaso et al., 2012; Nussenblatt dan Palestina, 1986; Tatlipinar dan Akpek, 2005). Peptida lipofilik biasanya diformulasikan dalam tetes mata berbasis minyak (Restasis1, Ikervis1). Tetes mata berminyak bisa menjengkelkan mata. Kami mengusulkan bahwa tetes mata berbasis air bebas minyak akan lebih baik ditoleransi dan karena itu lebih bermanfaat bagi mata kering pasien. Dalam penelitian ini kami memformulasikan tetes mata CyA sebagai nanopartikel suspensi dalam air dan menguji tolerabilitas mereka pada kelinci. DES adalah gangguan okular umum yang disebabkan oleh penurunan air mata

produksi yang mengakibatkan ketidaknyamanan, gangguan visual dan sobekan ketidakstabilan film, dengan potensi kerusakan pada permukaan okular. ini disertai dengan peningkatan osmolaritas film air mata dan peradangan pada permukaan okular (Anon., 2007). CyA menurun jumlah sel T yang diaktifkan dan ekspresi inflamasi penanda di konjungtiva pasien mata kering dan, dengan demikian, menurun peradangan lokal (Rao, 2010). Untuk mencapai ocula terapeutik ingkat obat, konsentrasi sistemik tinggi dari CyA harus diberikan yang dapat menyebabkan efek samping yang serius, seperti nefrotoksisitas dan hipertensi, dan akibatnya administrasi CyA topikal ke mata lebih disukai (Di Tommaso et al., 2012). Ini bisa menantang baik karena kemampuan mata untuk menyingkirkan zat asing melalui drainase cairan air mata dan berkedip (Urtti, 2006), serta yang tinggi berat molekul CyA, kelarutan berair yang buruk dan sifat hidrofobik. CyA adalah obat oligopeptida siklik netral, dengan berat molekul 1202,6 Da. Ini dibentuk oleh 11 asam amino, tujuh di antaranya adalah N-methylated, yang membuat peptida sangat tinggi lipofilik (Survase et al., 2011). Ini memiliki kelarutan berair dari 0,008 mg / ml pada suhu kamar dan logPoctanol / air (yaitu logaritma koefisien partisi oktanol-air) sebesar 2,92 pada 21 C (Loftsson dan Hreinsdôttir, 2006; Tayar et al., 1993). Sebelumnya kami mendeskripsikan pengembangan 0,05% formulasi tetes mata CYA siklodekstrin berair, dimana kami menggunakan a-cyclodextrin alami (aCD) untuk meningkatkan kelarutan obat 0,5 mg / ml dan natural g-cyclodextrin (gCD) untuk dipromosikan pembentukan partikel CyA / CD berukuran nano (Johannsdottir et al., 2015). Nanopartikel dapat meningkatkan waktu kontak dengan CyA permukaan mata dan dengan demikian meningkatkan tingkat obat terapi di jaringan okuler. Cyclodextrins (CD) adalah eksipien farmasi yang digunakan untuk melarutkan obat yang sulit larut. Mereka adalah oligosakarida siklik yang berasal dari pati yang mengandung enam (aCD), tujuh (bCD), delapan (gCD) atau lebih (a-1,4) - unit glucopyranose (Gbr. 1). Mereka berbentuk kerucut dengan kelompok hidroksil primer membentang dari tepi sempit dari kerucut dan kelompok sekunder dari yang lebih luas tepi. Dalam lingkungan berair, gugus hidroksil ini dapat terbentuk ikatan hidrogen dengan molekul air di sekitarnya, yang memberi molekul permukaan luar hidrofilik. Bagian dalam dari kerucut adalah dilapisi dengan karbon skeletal dan oksigen halus, yang memberikan Karakter hidrofobik rongga CD. Dalam larutan hidrofobik berair obat-obatan, atau moietik hidrofobik molekul obat yang lebih besar, bisa masuk

rongga untuk membentuk kompleks inklusi yang dapat menyebabkan peningkatan kelarutan berair dari obat yang sulit larut (Brewster dan Loftsson, 2007; Loftsson dan Brewster, 1996). Tidak ada ikatan kovalen yang terbentuk atau rusak pada pembentukan kompleks inklusi, dan dalam molekul obat larutan air terletak di dalam rongga CD berada dalam keseimbangan dinamis dengan gratis molekul obat (Stella et al., 1999). Sama seperti CD dapat membentuk inklusi kompleks dengan molekul lipofilik dalam larutan berair, mereka juga mampu membentuk kompleks non-inklusi dengan CD sekitarnya dan / atau kompleks CD / obat. Ini terjadi ketika gugus hidroksil aktif permukaan molekul CD membentuk ikatan hidrogen dengan lainnya Molekul CD dan / atau CD / kompleks obat. CD dan CD / obat kompleks dapat merakit sendiri dalam larutan berair untuk terbentuk ukuran nano agregat dan struktur mirip-seperti mik (Brewster dan Loftsson, 2007; Loftsson dan Duchêne, 2007; Messner et al., 2010). Ikatan yang menahan agregat ini bersama-sama lemah dan agregat akan membongkar pada pengenceran (Messner et al., 2011). Semua CD alami mampu membentuk ini sendiri agregat, gCD alami memiliki kecenderungan parutan untuk melakukannya. GCD juga memiliki kelarutan air tertinggi dari CD alami dan profil toksikologi yang paling menguntungkan dari farmasi CD yang dapat diterima (Saokham and Loftsson, 2017). Ini membuat gCD an pelarutan farmasi yang menarik dalam formulasi tetes mata. Untuk meringkas, CD mampu meningkatkan kelarutan berair dari obat yang sulit larut melalui pembentukan kompleks inklusi. Ini kompleks kemudian dapat membentuk sendiri untuk membentuk nanopartikel dan kecil mikropartikel. Dalam tetes mata tetes CD keduanya dapat meningkatkan kelarutan obat lipofilik yang sulit larut dan meningkatkannya waktu kontak dengan permukaan mata. Di sini kami menjelaskan formulasi obat tetes mata yang mengandung 0,2% (w / v) CyA dalam campuran aCD dan gCD, dan evaluasi toksikologi tetes mata pada kelinci.