Farmakologi.docx

FARMAKOLOGI •

Farmakologi adalah ilmu mengenai pengaruh senyawa (obat) terhadap sel hidup, lewat proses kimia khususnya reseptor.

•

Obat adalah senyawa yang digunakan utk mengobati, mencegah maupun mendiagnosis penyakit.

•

Farmakologi mengintegrasikan ilmu-ilmu kedokteran dasar dan menjembatani ilmu preklinik dan klinik.

•

Farmakologi mempunyai keterkaitan khusus dengan Farmasi.

•

Farmasi adalah ilmu mengenai cara membuat obat, memformulasi, menyimpan, dan menyediakan obat

•

Farmakognosi adalah termasuk ilmu farmasi yang menyangkut cara pengenalan tanaman dan bahan-bahan lain sebagai sumber obat dari alam

•

Farmakologi eksperimental adalah bagiandari farmakologi tentang penelitian oba/calon obat pada hewan sebelum digunakan pada manusia

•

Farmakologi klinik adalah penggunaan obat dalam terapi /klinik, disebut juga farmakoterapi

•

Farmakologi dasar menekankan pada pengetahuan mekanisme keja obat dan farmakokinetiknya secara umum sebagai dasar penggunaan dalam klinik.

•

Farmakologi terutama terfokus pada 2 disiplin, yaitu farmakokinetik dan farmakodinamik.

Farmakokinetik Farmakokinetik = pergerakan obat dalam tubuh (proses yang dialami obat ) Secara garis besar ada 4 proses: 1. 2. 3. 4.

Absorbsi Distribusi Metabolisme Eksresi

ABSORBSI adalah masuknya obat dari tempat pemberian ke dalam darah (sirkulasi) Tempat pemberian: -Saluran cerna (mulut sampai rektum) -Kulit -Paru -Otot -dll

Pemberian obat per oral •

Tempat absorbsi utama adalah usus halus (permukaan absorbsi sangat luas)

•

Proses absorbsi terutama dgn difusi pasif

•

Barier absorbsi adalah membran sel epitel sal cerna (lipid bilayer)→ larut lemak Kecepatan difusi berbanding lurus dgn kelarutan dlm lemak dan perbedaan kadar Pemberian bawah lidah

•

Pemberian bawah lidah : Hanya utk obat yg sangat larut dalam lemak, luas permukaan absorbsi kecil, tdk mengalami metab lintas pertama. Pemberian perrektal

•

Utk pasien tidak sadar atau mual muntah.

•

Pemberian per rektal : 50% mengalami metab lintas pertama.

•

Banyak obat bersifat iritatif thdp rektum. Pemberian intramuskular

• •

Intramuskular dan subkutan: obat langsung masuk interstisium → kapiler→ darah sistemik Pada tingkat seluler, obat diabsorpsi melalui beberapa metode, terutama transport aktif dan transport pasif. Metode absorpsi

Transport pasif •

Transport pasif tidak memerlukan energi, perpindahan disebabkan perbedaan konsentrasi dari daerah dengan konsentrasi tinggi ke daerah dengan konsentrasi rendah

•

Terjadi selama molekul-molekul kecil dapat berdifusi sepanjang membran dan berhenti bila konsentrasi pada kedua sisi membran seimbang

Transport Aktif •

Transport aktif membutuhkan energi untuk menggerakkan obat dari daerah dengan konsentrasi obat rendah ke daerah dengan konsentrasi obat tinggi.

Pinositosis •

Pinositosis adalah bentuk transfer aktif yang unik dimana sel ‘menelan’ partikel obat. Biasanya terjadi pada obat-obat larut lemak (vit A, D, E, K).

Factors Affecting Drug Absorption

ATP

Transport   

active vs. passive pH Physical factors

blood flow surface area contact time

ADP + Pi

ABH+

Makanan tinggi lemak •

Makanan tinggi lemak dan padat memperlambat pengosongan lambung dan memperlambat absorpsi obat

Faktor bentuk obat •

Absorpsi dipengaruhi formulasi obat: tablet, kapsul, cairan, sustained release, dll)

Kombinasi dengan obat lain 

Interaksi satu obat dengan obat lain dapat meningkatkan atau memperlambat tergantung jenis obat

Bioavailabilitas Bioavailabilitas adalah fraksi obat yang diberikan yang sampai ke sirkulasi sistemik dalam bentuk kimia aslinya. Faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas • • • •

First-pass metabolism hepar (metabolisme lintas pertama hepar) Solubilitas obat Ketidak stabilan kimia Formulasi obat

•

Obat merupakan elektrolit lemah: asam lemah dan basa lemah

•

Dlm air akan terionisasi menjadi bentuk ion

•

Derajat ionisasi ditentukan oleh konstanta ionisasi dan pH

•

Pada pH asam, obat basa ionisasinya meningkat shg absorbsinya menurun. Dan sebaliknya

•

Utk zat makanan dan obat yg strukturnya mirip makanan difusinya sukar → transporter : efflux dan uptake

 Transporter efflux : - P-glikoprotein (P-gp): utk kation organik yg hidrofobik. - Multidrug Resistence Protein (MRP): utk anion organik yg hidrofobik. → memerlukan energi  Transporter uptake: - OATP (organic anion transporter polypeptide) : anion, kation dan zat netral yg hidrofobik. -

OAT (Organic anion transporter) : utk anion yg hidrofobik.

-

OCT (Organic cation transporter) : utk kation yg hidrofilik. → Tidak menggunakan ATP

 Transporter utk zat-zat makanan: -

Transporter oligopeptida

-

Transporter asam amino.

-

Transporter glukosa.

-

Dll.

DISTRIBUSI •

Distribusi obat adalah proses obat dihantarkan dari sirkulasi sistemik ke seluruh tubuh

•

Distribusi obat yang telah diabsorpsi tergantung beberapa faktor: •

Aliran darah

•

Permeabilitas kapiler

•

Ikatan protein

Aliran darah •

Jumlah obat yg didistribusi ke organ tergantung aliran darah.

Organ dengan aliran darah terbesar: -jantung -Hepar -Ginjal •

Distribusi ke organ lain kulit, lemak

dan otot lebih lambat Permeabilitas Kapiler Tergantung: -Struktur kapiler -Struktur Obat

Ikatan dengan protein •

Obat beredar di seluruh tubuh à berkontak dengan protein> Dapat terikat atau bebas.

•

Obat yang terikat protein tidak

aktif dan tidak dapt bekerja. •

Hanya obat bebas yang dapat memberikan efek.

•

Obat dikatakan berikatan protein tinggi bila >80% obat terikat protein

•

Obat bebas akan keluar dari darah masuk ke jar tempat kerja obat, jaringan depot, hati atau ginjal.

•

Volume distribusi (Vd): volume dimana obat terdistribusi dalam kadar plasma

•

Jadi, kadar plasma yg tinggi menunjukkan Vd kecil dan sebaliknya

DISTRIBUSI ( lanjutan) Sawar darah otak (blood brain barrier) -Sangat sulit dilalui oleh obat, karena: •

Sel-sel endotel kapiler membentuk tight-junction dan dibalut oleh tangan-tangan astrosit otak.

•

Ada transporter efflux P-gp.

•

Contoh: loperamid

Sawar Uri (placental barrier) -terdiri dari selapis epitel vili dan selapis sel endotel kapiler fetus. -Mirip sawar sal cerna, oleh karena itu obat yg dapat diabsorbsi mel sal cerna dpt melewati sawar uri. -Juga terdapat P-gp yg berfungsi spt pd sawar otak.

Interaksi pergeseran protein -

Obat-obat asam akan bersaing utk berikatan dgn albumin dan obat obat basa pada glikoprotein.

-

Karena tempat ikatan terbatas, mk obat-obat yg pada dosis terapi telah menyebabkan jenuhnya ikatan akan menggeser obat obat yg lain. Kmd bebas, keluar pembuluh darah, menimbulkan efek farmakologi.

-

Interaksi pergeseran ikatan protein akan bermakna bila obat yang digeser bersifat:

1. Ikatan protein tinggi (lebih dari 85%). 2. Volume distribusi kecil (kurang dari 0,15 L/kg) 3. Margin of safety sempit. Contoh : fenilbutazon, as. Valproat, ibuprofen, ketoprofen, as salisilat dan naproksen.

JARINGAN DEPO Otot dan lemak tubuh adalah jaringan depo, artinya obat masuk dan kemudian keluar tanpa mengalami perubahan. Obat yang lipid soluble (lipofilik) disimpan di jaringan lemak. Orang gemuk berisi lemak 50% dari berat badan.

BIOTRANSFORMASI  Membuat obat menjadi olebih polar  Obat menjadi inaktif, kurang aktif atau lebih aktif  Ada 2 fase : 1. Fase I : oksidasi, reduksi dan hidrolisis 2. Fase II : Reaksi konjugasi  Reaksi metab terpenting : Oksidasi  Enzim yg berperan tu/ mikrosom hati (cytochrom P450 (CYP) = MFO  Reaksi fase II terpenting : glukuronidase oleh UDPglukuroniltransferase  Enzim mikrosom dpt dirangsang atau dihambat;  Penghambat: cimetidin  Perangsang: fenobarbital  Metabolisme obat dpt terganggu bila terjadi kerusakan sel hati ( sirosis hepatis ) atau aktivitas enzim rendah ( neonatus )

Faktor Yg Berpengaruh thd Metabolisme Obat •

Gabungan faktor genetik, lingkungan/gaya hidup, fisiologik, patologik pengaruhi metabolisme obat.

•

Ada polimorfisme genetik; kecepatan metabolisme obat dipilah atas yang lambat (poor), sedang (intermediate), cepat (extensive), dan sangat cepat (ultrarapid).

•

ESO cenderung terjadi pada poor metabolizer.

•

Penghambat CYP dapat merubah genotip cepat menjadi fenotip lambat, cetuskan ESO karena interaksi obat.

•

Polimorfisme juga terjadi pd fase II metabolisme.

•

Obat, makanan, polutan dapat merubah aktifitas enzim pemetabolisme obat (metabolic inducer or inhibitor).

•

Disfungsi jaringan hati dapat kurangi metabolisme obat; gangguan aliran darah ke hepar juga kurangi metabolisme obat.

•

Enzim petabolisme obat juga kurang pada bayi 2-4 minggu.

•

Fungsi hati usia lanjut sudah turun, metabolisme obat juga menurun

EKSKRESI

 Pengeluaran obat dari tubuh  Organ ekskresi : Ginjal, usus, keringat, liur, paru-paru, air mata, air susu dan rambut  Ginjal merupakan organ eksresi utama - Resultante proses filtrasi, sekresi dan reabsorbsi  Faktor penting pada proses ekskresi di ginjal adalah pH urin - pH tinggi  ekskresi obat asam  - pH rendah  ekskresi obat basa   Eksresi obat mel ginjal berkurang bila ada gangguan fungsi ginjal

Waktu paruh Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan sehingga setengah dari obat dibuang dari tubuh. Faktor yang mempengaruhi waktu paruh adalah absorpsi, metabolisme dan ekskresi. Waktu paruh penting diketahui untuk menetapkan berapa sering obat harus diberikan.

Onset, puncak, and durasi Onset kerja - Waktu dari saat obat diberikan hingga obat terasa kerjanya. - Sangat tergantung rute pemberian dan farmakokinetik obat

Puncak - Kadar puncak obat dalam darah - Kadar puncak memberikan efek maksimal Durasi - Durasi kerja adalah lama obat menghasilkan suatu efek terapi

Farmakodinamik Mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanya •

Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat: - Efek utama obat dan efek samping - Interaksi obat – Jaringan - spektrum efek dan respon

Mekanisme kerja obat Pada dasarnya ada 4 macam mekanisme kerja obat yaitu : 1. Interaksi obat-reseptor : adrenergik,kolonergik ,steroid opioid ,allopurinol (enzymatic) 2. Substrat-enzim : allopurinol,aspirin,kaptoperil,digoksin dll 3. Membuka-menutup ion channel : antagonis kalsium 4. Merusak sistem sel € Cytotoxic

: antibiotik dan anti kanker

Obat bekerja melalui reseptor Obat + Reseptor = Efek Efek obat : - Mengubah kecepatan kegiatan faal tubuh Hanya memodulasi efek yang sudah ada Obat yang memiliki efek intrinsik yg sama dgn senyawa endogen → Agonis Obat yg tdk memiliki efek intrinsik dan hambat efek endogen → Antagonis

RESEPTOR OBAT •

Reseptor obat: makromolekul seluler tempat kerja obat.

•

Reseptor fisiologis: protein seluler tempat kerja ligan endogen : neurotransmitter, hormon dan autakoid

•

Ikatan reseptor obat : ion, hidrogen, vander walls atau kovalen

Structure-Activity Relationship (SAR) •

Struktur kimia suatu obat menentukan afinitasnya dan aktifitas intrinsiknya terhadap reseptor.

•

Perubahan sedikit dalam struktur kimia obat dapat menghasilkan perubahan besar dalam sifat farmakologiknya.

•

Eksplorasi SAR dapat menghasilkan zat kimia baru dengan therapeutic ratio yang menguntungkan, selektifitas jaringan yang lebih tinggi, atau karakteristik kinetik dan dinamik yang lebih baik.

Berbagai Bentuk Reseptor dan Fungsinya •

Protein kinase: terletak pada permukaan sel; bekerja memfosforilasi protein efektor yg ada di permukaan dalam dinding sel, merubah aktifitas biokimiawi efektor atau interaksi efektor dengan protein lain.

•

Kanal ion (ligand-gated ion channels): menyampaikan pesannya melalui perubahan potensial dinding sel.

•

Protein-coupled receptor: G-protein berfungsi menyampaikan pesan ke protein efektor

Hubungan Dosis /kadar Intensitas Efek -

Besar efek tergantung jmlh reseptor yg terikat obat

-

Jmlh reseptor yg terikat obat tergantung kadar obat

-

Kadar obat tergantung dosis obat

-

Efek maksimal : jmlh reseptor ( R/ ) yg terikat obat maksimal

-

Dua kerja obat terhadap reseptor: 1) mengikat; 2) merubah fungsi. Pengikatan ditentukan oleh afinitas, perubahan fungsi diatur oleh kuantitas obat.

E max (D)

•

Jika KD = (D), maka

E = -----------------E max (D)

KD + (D)

E = --------------- = ---- Emax

E = intensitas efek obat

(D) + (D)

E max = efek maksimal (D) = kadar obat bebas

1

2

•

1/KD menunjukkan afinitas obat terhadap reseptor

•

KD = dosis yg menimbulkan ½ efek maksimal

KD = konstanta disosiasi

•

E max = aktivitas intrinsik, atau efektiitas obat

Variabel hub dosis-intensitas efek -

Potensi

-

Efek maksimal

-

Slope

-

Variasi biologik

Hubungan dosis obat – Persen responsif •

Utk menimbulkan efek dgn intensitas tertentu pada suatu populasi dibutuhkan suatu kisaran dosis

•

Jika dibuat distribusi frekwensi dari individu yg responsif pd kisaran dosis tersebut diperoleh suatu kurva distribusi normal

•

Jika distribusi frekwensi tersebut dibuat kumulatif, maka akan didapatkan kurva berbentuk sigmoid disebut kurva log dosis percen responsif (log DPC)

•

ED 50 = dosis efektif median

TD 50

•

LD 50% = dosis letal median

Indeks terapi = -----------

•

TD 50% = dosis toksik median

ED 50 TD 1 Obat ideal =

------------- ≥ 1 ED 99

Ada 2 jenis antagonis farmakodinamik Antagonis Fisiologik : epinefrin-histamin Antagonisme Reseptor ( receptor blocker ) - Kompetitif - Non kompetitif

• Antagonis kompetitif

• Antagonis Non kompetitif

- Antagonis berikatan dgn R/ site sec. reversibel

- Antagonis mengikat R/ sec. irreversibel

- Dpt digeser agonis dgn ds yg >>

- Tidak dpt digeser oleh agonis

- Efek maksimal masih bisa

- Efek maksimal menurun

tercapai - Affinitas agonis < - Contoh : beta bloker, antihistamin

- Affinitas agonis-R/ tdk berubah - Contoh: Fenoksibenzamin

Kerja Obat Tanpa Reseptor •

Ada 3 mekanisme:

1. Efek nonspesifik dan gangguan pada membran a. Berdasarkan sifat osmotik : diuretik osmotik, katartik osmotik, gliserol b. Berdasarkan sifat asam-basa : antasida, NH4Cl, Ns biksrbonat c. Kerusakan nonspesifik (antiseptik-desinfektan): detergen, halogen, peroksida dan oksidator, denaturan d. Gangguan fungsi membran: anastetik umum, anestetik lokal 2. Interaksi dgn molekul kecil atau ion -

Kelator : a. CaNa2EDTA utk keracunan Pb,

b. Penisilamin utk penyakit wilson mengikat Cu2+ c. Dimerkaprol utk keracunan logam berat : As, Sb, Hg, Au, Bi 3. Inkorporasi dalam Makromolekul Antimetabolit: 6-merkaptopurin, 5-fluorourasil.

Beberapa istilah •

Spesifisitas

•

Selektifitas

•

Hiperreaktif

•

Hiporeaktif

•

Hipersensitif

•

Supersensitif

•

Toleransi

•

Takifilaksis

•

Idiosinkrasi

Pengembangan dan Penilaian Obat Studi Preklinik (pada hewan coba) •

Studi toksikologi: 3 tahap, masing-masing pada 2-3 spesies.

1. Toksisitas akut → menentukan LD50, mengamati gejala toksik 2. Toksisitas jangka panjang → meneliti efek toksik jangka panjang (spt pemakaian pd manusia) 3. . Toksisitas khusus → teratogenitas, karsinogenitas, mutagenitas, ketergantungan

Lama pemakaian pd manusia

Lama pemberian pada hewan

Dosis tunggal

Minimal 2 minggu

Sampai 4 minggu

13-26 minggu

> 4 minggu

Minimal 26 minggu

Studi Klinik (pada manusia) Untuk memastikan efikasi, keamanan dan gambaran efek samping pada manusia Terdiri dari 4 fase/tahap 1. Fase I -

Pertama kali pada manusia

-

Yang diteliti keamanan dan tolerabilitas

-

Dilakukan pada sukarelawan sehat

-

Menentukan dosis maksimal yang dapat ditoleransi

-

Mempelajari farmakokinetik dan dinamik pd manusia

-

Penelitian terbuka tanpa tersamar

2. Fase II -

Obat dicobakan pertama kalinya pada pasien

-

Tujuannya melihat apakah obat mempunyai efek terapi

-

Pasien dengan penyakit tanpa komplikasi/penyerta

-

Fase II awal tanpa pembanding

-

Fase II akhir dengan pembanding plasebo atau obat standar (uji klinik berpembanding, acak, tersamar ganda)

-

Dose-ranging study)

3. Fase III -

Tujuan utk memastikan efikasi terapi dan kedudukannya dibanding dgn obat standar

-

Dilakukan pada pasien tidak terseleksi

-

Utk menjawab prtanyaan: 1. efek jika digunakan sec luas oleh dokter kurang ahli 2. Efek samping lain 3. Dampak pada pasien tidak terseleksi

4. Fase IV -

Disebut post marketing drug surveillance

-

Bertujuan utk melihat pola penggunaan dimasyarakat, pola efektivitas dan keamanan pada penggunaan sebenarnya.

-

Melihat efek samping yg jarang/tdk muncul pada saat penelitian

-

Melihat efek penggunaan berlebihan, penggunaan yg salah (misuse) dan penyalahgunaan (abuse)

-

Menemukan efek baru

Regulasi Obat •

Regulasi obat oleh lembaga POM

•

Tujuannya: utk melindungi konsumen dari efek yg merugikan dan keamanannya.

Di Indonnesia ada 5 kelompok 1. Obat daftar G (Gevaarlijk, berbahaya) -

Obat dgn resep dokter

-

Dianggap tidak aman utk masyarakat

-

Bertanda lingkaran merah

2. Obat daftar O (opium) - Diawasi secara ketat 3. Obat daftar W (Waarschung, dengan peringatan) -

Obat bebas terbatas

-

Ditandai dgn lingkaran biru

4. Obat bebas -

Boleh dijual dimana saja

-

Ditandai dgn lingkaran hijau

5. Obat tradisional -

Jamu

-

Herbal terstandar

-

Fitofarmaka

-

Suplemen makanan

-

Makanan kesehatan