Farmacovigilancia2

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE TAMAULIPAS UNIDAD ACADEMICA MULTIDISCIPLINARIA REYNOSA-AZTLAN

QUIMICO FARMACEUTICO BIOLOGO INFORMACION DE MEDICAMENTOS Seguridad farmacológica y farmacovigilancia Presenta: Dra. Eira del Carmen Cerón Sánchez

Cd. Reynosa, Tamaulipas

Septiembre 2009

FARMACOVIGILANCIA FARMACOEPIDEMIOLOGIA Es el estudio del uso y de los efectos de los fármacos en gran número de personas FARMACOVIGILANCIA Es

una

rama

de

la

farmacoepidemiología

reducida

al

estudio

epidemiológico de los efectos adversos relacionados con los fármacos o efectos farmacológicos adversos EFECTOS ADVERSOS Acontecimientos registrados en las notas del paciente durante el periodo de monitorización farmacológica

Toda vez que se utiliza un medicamento para curar, atenuar o diagnosticar una patología se está expuesto al riesgo de que éste provoque una reacción no deseada en el usuario Desde pequeñas molestias hasta aquellos efectos graves

Asegurar la eficacia-seguridad de un fármaco es una tarea que debe perdurar desde los primeros ensayos realizados con el medicamento en su período de investigación hasta todo el tiempo en que el medicamento esté en uso

Es la aplicación de los conocimientos y métodos epidemiológicos al estudio de los efectos nocivos de los medicamentos en la población humana La farmacovigilancia recolecta, registra y evalúa sistemáticamente información respecto a reacciones adversas de medicamentos (RAM).

Objetivos de la farmacovigilancia: a. Estudiar la frecuencia relativa de las reacciones adversas b. Identificar los medicamentos que con mayor frecuencia causan reacciones adversas c. Determinar las características de las reacciones adversas d. Determinar las características principales de los pacientes que las sufren e. Determinar la relación causal entre el medicamento y la reacción adversa f. Identificar los factores que pueden predisponer al desarrollo de un

RAM   Según la OMS, RAM: “Todo efecto no intentado o no deseado que se observa después de la administración de un fármaco, en las dosis comúnmente empleadas en el hombre, con fines de diagnóstico, profilaxis o tratamiento”

1) 2) 3) 4)

La incidencia o frecuencia de las RAM es diferente en los estudios, por diversas causas: Se utilizan diferentes metodologías para detectar las RAM Las poblaciones estudiadas son diferentes Se incluyen o excluyen RAM de carácter leve Existen diferentes estilos de prescripción de medicamentos en los distintos países donde se han realizado estos estudios

FARMACOVIGILANCIA Es una actividad compartida entre las autoridades sanitarias, la industria farmacéutica y los profesionales de la salud, ya que permite realizar de forma responsable la evaluación permanente de la seguridad de los medicamentos Tiene un papel fundamental en la monitorización estrecha del comportamiento de los medicamentos en las poblaciones, mejorando los conocimientos sobre los diversos esquemas terapéuticos y de prevención, así como la implementación de medidas regulatorias El principal objetivo Evitar repetir prácticas que sean potencialmente causantes de daño en los pacientes (ayuda a prevenir o reducir la aparición de las RAM en los pacientes)

Farmacovigilancia La Farmacovigilancia es un concepto amplio que abarca: La observación de todos los efectos que produce un medicamento tanto benéficos como nocivos Proporciona un instrumento para el conocimiento sobre el uso seguro y racional de los mismos, una vez que éstos son utilizados en la población que los consume en condiciones reales.

INTRODUCCION Farmacovigilancia   Nace por la necesidad de evaluar el uso, los efectos y la seguridad de los medicamentos una vez que han sido comercializados Es relativamente joven y en la actualidad está empezando a desarrollarse la teoría y las herramientas para conseguir un impacto en la atención al paciente y en la salud pública Ha tomado un gran auge en todos los países Los investigadores se han percatado con el transcurso del tiempo, que los medicamentos además de cumplir su principal función, la actividad terapéutica, pueden originar efectos indeseables, que pueden poner en riesgo la vida de los pacientes

Farmacovigilancia   Nuevo medicamento se comercializa, debe evaluarse a través del tiempo la relación beneficio-riesgo haciendo énfasis en el riesgo (seguridad) Farmacovigilancia juega un papel fundamental en: a) La monitorización del comportamiento de los medicamentos en las poblaciones  Mejora los conocimientos sobre los diversos esquemas terapéuticos y de prevención b) La implementación de medidas regulatorias  Cambios de dosis, condiciones de venta, restricciones de uso, adecuación de prospectos, y hasta su retiro del mercado, de acuerdo a la gravedad.   Es una actividad compartida entre las autoridades sanitarias, la industria farmacéutica y los profesionales de la salud

ANTECEDENTES La explosión farmacológica después de la 2a. guerra mundial ha permitido grandes avances en el tratamiento de enfermedades El progreso ha traído accidentes como la focomelia atribuida a talidomida Preocupación por la seguridad de los medicamentos ha contribuido a desarrollar métodos para la evaluación de los beneficios y los riesgos potenciales de cualquier intervención terapéutica   La OMS y los Organismos Sanitarios relacionados a los medicamentos, se han encargado de organizar sistemas que faciliten la pronta detección de las RAM, con el fin de limitar en lo posible los riesgos en las personas que los utilizan   La información sobre las RAM a) Notificación voluntaria de los médicos en el ejercicio privado o público en la consulta externa u hospitalaria, en centros previamente designados b) Por aplicación de técnicas epidemiológicas que permitan obtener

2001 el Centro Nacional de Farmacovigilancia forma parte de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) Finalidad: Recibir informes sobre la detección de Sospechas de Reacciones Adversas de los Medicamentos, vacunas y dispositivos médicos, por parte de los profesionales de la salud y de los Laboratorios Productores, evaluarlas, valorarlas y retroalimentar la información 60’s OMS creó a nivel internacional el Programa de Farmacovigilancia "disciplina que trata de recoger, vigilar, investigar y evaluar la información sobre los efectos de los medicamentos, productos biológicos, plantas medicinales y medicinas tradicionales, con el objetivo de identificar nuevas reacciones adversas y prevenir los daños en los pacientes" (OMS 2002)

Farmacovigilancia los efectos de los medicamentos una vez comercializados Reacción Adversa “aquella respuesta que es nociva y no deseada, y que ocurre a dosis normalmente usadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o la terapia de una enfermedad, o para la modificación de una función fisiológica” Meta es llegar a establecer Sistemas Nacionales de Farmacovigilancia que permita: 1) Evaluar la información recibida mediante las notificaciones 2) Tomar decisiones y/o acciones para evitar mayores riesgos a la salud derivados del uso de los medicamentos   Responsabilidad del gobierno:  Garantizar la calidad seguridad y eficacia de los medicamentos que se comercializan en el país  Establecer

normas

para

reglamentar

no

solamente

la

comercialización, sino también la utilización en pro de la defensa

De todo medicamento nuevo introducido al mercado se evalúan: Ventajas y desventajas Su eficacia y seguridad Relación riesgo/beneficio con respecto a la indicación terapéutica Cuando hay reemplazo de una especialidad medicinal prescrita por otro medicamento que sea intercambiable, se pueden presentar: Variaciones que pueden atribuirse a reacciones idiosincrásicas Las diferencias de comportamiento clínico pueden Ser debidas a deficiencias de calidad y no necesariamente al principio activo o a sus excipientes en sí

Estudios de análisis sobre las causas de admisión de pacientes a los hospitales, han determinado que del 1 al 15% en algunos casos y del 10 al 18% en otros, son resultado de una RAM o la manifiestan durante su estancia hospitalaria RAM es la causa de una de cada 40 consultas en la práctica general El problema de las Reacciones Adversas no es nuevo La atención a RAM es reciente y ha cambiado RAM Existen muchas que no se pueden prever mediante experimentos toxicológicos en animales, ni tampoco a través de ensayos clínicos controlados, si las poblaciones expuestas difieren de la población sometida

al

ensayo

clínico

en

características

(edad,

sexo,

enfermedades, etc.) o si las especificaciones del medicamento se modificaran después de realizado el ensayo Solo se han probado en algunos miles de pacientes cuando se registran los medicamentos

Farmacovigilancia

efectiva

es

capaz

de

detectar,

oportunamente,

problemas potenciales entre productos intercambiables   La situación existente en materia de regulación sanitaria en países como el nuestro, crea numerosos obstáculos administrativos y técnicos concretos para llevar a cabo una Farmacovigilancia adecuada La carencia de personal capacitado, especialmente de epidemiólogos, farmacéuticos y farmacólogos clínicos Las

dificultades

para

el

seguimiento

de

los

estudios

farmacoepidemiológicos sobre el consumo de medicamentos

Problemas que se presentan en el desarrollo de las actividades de farmacovigilancia

RAM   Para evaluar adecuadamente una reacción adversa es necesario conocer el mecanismo participante en el desarrollo de la misma Desde el punto de vista del mecanismo involucrado se conocen dos tipos de reacciones: 1. Reacciones dosis-dependientes (tipo 1 o A) 2. Reacciones dosis-independientes (tipo II o B)

Las reacciones dosis-dependientes Son las más comunes Pueden reproducirse mediante estudios en animales de experimentación Debido a que la frecuencia y gravedad de los efectos dependen de la dosis administrada, estas reacciones se pueden evitar ajustando la dosis para cada paciente Las reacciones dosis-independientes Son menos comunes No están relacionadas con la dosis administrada En la mayoría de los casos, sólo pueden detectarse una vez que el medicamento ha sido utilizado por una alta proporción de individuos Una manera de prevenir su aparición es evitar el uso del medicamento en el paciente que presenta la reacción

Edad Las edades extremas presentan mayor probabilidad de sufrir RAM Sexo La mujer tendría una mayor probabilidad de experimentar reacciones de tipo gastrointestinal inducidas por fármacos Polifarmacia Quienes reciben un gran número de medicamentos en forma simultánea pueden desarrollar con mayor facilidad RAM Antecedentes de alergia y función renal o hepática, o ambas, alteradas Los pacientes con enfermedades alérgicas y con alteraciones de las funciones renal o hepática tienen mayor probabilidad de sufrir RAM

Metodologías utilizadas en farmacovigilancia   Métodos utilizados para recolectar información sobre RAM Comunicación voluntaria o espontánea Seguimiento intensivo

Comunicación voluntaria o espontánea   Cooperación voluntaria de médicos y otros profesionales de la salud Sospecha de una RAM en un paciente Comunican la RAM Centros regionales o nacionales de farmacovigilancia que estimulen a los profesionales de la salud para que comuniquen cualquier evento clínico sospechoso de ser una RAM

Comunicación voluntaria o espontánea   RAM comunicadas son evaluadas por los profesionales del centro de farmacovigilancia Puede originar a medidas restrictivas a) Limitar la prescripción de un fármaco en vigencia de determinadas circunstancias b) Sugerir el retiro de un medicamento del mercado Ventajas:  Se permite recolectar información sobre medicamentos usados por pacientes ambulatorios y hospitalizados  Puede detectar RAM de lento desarrollo o infrecuentes  Presenta un bajo costo de implementación y mantención Desventajas  Subdetección de efectos adversos  Imposibilidad de calcular la incidencia de RAM, debido a que no es factible conocer el número total de usuarios de un determinado medicamento

Seguimiento intensivo Farmacovigilancia intensiva

Intensiva retrospectiva La recolección de los datos se hace de pacientes atendidos en el pasado Recolecta la información presente en las fichas clínicas de un grupo de pacientes Los pacientes fueron atendidos en el pasado y puede haber datos incompletos Esto dificulta la búsqueda de RAM Método de recolección de información poco utilizado

Intensiva prospectiva Recolección de datos de pacientes atendidos en el presente

Se

realiza mediante un seguimiento En casos de pacientes hospitalizados es diario Información recolectada por profesionales de salud capacitados en RAM

Seguimiento intensivo Ventajas Permite establecer incidencia de las RAM Posibilita determinar factores que predisponen al desarrollo de las efectos adversos Permite precisar el uso de medicamentos y, en algunos casos, su eficacia Desventajas Estudia efectos adversos presentados por una población pequeña de pacientes Es difícil detectar RAM de lento desarrollo o infrecuentes Costo es elevado (gran número de profesionales) Los datos recolectados deben ser revisados por profesionales expertos en farmacovigilancia o farmacoepidemiología, para evaluar la información y verificar que no falten datos, y así proceder a determinar la causalidad y posteriormente identificar algunos factores asociados

Evaluación de la causalidad de las reacciones adversas   Uno de los objetivos de la farmacovigilancia es: Establecer si existe una asociación causal entre la RA y el medicamento sospechoso Establecer esta asociación no siempre es fácil debido a: 1) No todas las RA son específicas 2) El paciente generalmente no recibe monoterapia, sino varios fármacos simultáneamente y se dificulta el análisis 3) La RA cursa con sintomatología clínica muy parecida a la patología de base del paciente

Evaluación de la causalidad de las reacciones adversas   Acciones y factores indispensables para evaluar la relación causal entre el medicamento y un efecto adverso 1. Confirmar la administración del medicamento sospechoso antes del evento adverso 2. Conocer las dosis diarias y totales del medicamento sospechoso usadas 3. Describir la reacción adversa 4. Conocer los tiempos transcurridos hasta la aparición de los signos y síntomas de la RA, los tests de laboratorio anormales, los hallazgos histológicos anormales, las concentraciones plasmáticas anormales 5. Conocer las características de evolución a partir de la suspensión del fármaco sospechoso 6. Conocer las características de evolución después de la readministración del fármaco 7. Estudiar otras posibles causas del efecto adverso (otros medicamentos y/o enfermedades) 8. Tener antecedentes sobre exposiciones previas al mismo fármaco

Existen diversos métodos para evaluar la causalidad de las RAM que se conocen como: Diagnóstico médico implícito (IMD) Ayuda diagnóstica estandarizada (SDA) Instrumento diagnóstico bayesiano para reacciones adversas (BARDI) IMD También se conoce como “introspección global” El

evaluador

del

evento

adverso,

una

vez

interiorizado

de

las

características de la RA y de las manifestaciones y curso de la misma experimentados por el paciente, debe decidir en cuál de las cuatro categorías preestablecidas para este método (probada, probable, posible o dudosa) puede incluir el evento analizado Desventajas Presenta alta variabilidad inter e intraevaluadores Tiene una validez cuestionable Se requieren evaluadores adiestrados e informados de igual manera, y, además, categoriza a priori Ventajas:

SDA Se incluyen algunos algoritmos y tablas de decisión Estos consisten en una serie de preguntas ordenadas ya sea en ejes o en orden secuencial, a las cuales se debe responder con "Sí", "No", o "No se sabe“ Esto da origen a un puntaje, el que sumado permite obtener un puntaje total, según el cual se clasifica al evento analizado en las categorías de causalidad probada, probable, posible o dudosa Desventajas Puntajes arbitrarios Alta proporción de desacuerdos entre los evaluadores en las preguntas de juicio Requiere evaluadores capacitados e informados de la misma manera Algunos de sus pasos requieren de mucho tiempo Ventajas Tiene una mejor reproducibilidad, es didáctico y explícito

Bayesian adverse reactions diagnostic instrument (BARDI) Evalúa mediante probabilidades condicionales, cuán implicado, en términos de probabilidad, está el medicamento sospechoso en el evento adverso Ventajas: No categoriza a priori Es altamente didáctico Identifica reacciones adversas no descritas anteriormente Desventajas: Requiere de mucho tiempo Requiere gran cantidad de información No valida las reacciones adversas

Listado de procedimientos para la industria farmacéutica, unidad de farmacovigilancia   Con base en la Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2002 Instalación y Operación de la Farmacovigilancia Procedimientos con los que deberá contar la Industria químico farmacéutica en su unidad de farmacovigilancia El Manual de Procedimientos de la Unidad de Farmacovigilancia deberá incluir los siguientes procedimientos normalizados de operación:   • Recepción de sospechas de reacciones adversas • Registro de sospechas de reacciones adversas • Llenado del formato de sospechas de reacciones adversas • Detección de duplicidad de sospechas de reacciones adversas • Valoración o verificación de los datos de sospechas de reacciones adversas • Codificación de las sospechas de reacciones adversas

Listado de procedimientos para la industria farmacéutica, unidad de farmacovigilancia   El Manual de Procedimientos de la Unidad de Farmacovigilancia deberá incluir los siguientes procedimientos normalizados de operación:   • Envío de sospechas de reacciones adversas al Centro Nacional de Farmacovigilancia • Capacitación de los responsables en el área de farmacovigilancia y todo el personal involucrado • Elaboración y manejo de la base de datos a utilizar • Elaboración de los reportes periódicos de seguridad o reportes de seguridad en el caso de laboratorios nacionales • Identificación y localización de casos graves e inesperados • Realizar seguimiento de casos cuando se requiera

NOTIFICACIONES ESPONTANEAS O FARMACOVIGILANCIA INTENSIVA   ESTUDIO CLÍNICO   • La RA graves (serias) o letales que ocurran en investigaciones clínicas deben reportarse Inmediatamente a las autoridades regulatorias Notificadas por escrito dentro de los 7 días naturales después del primer conocimiento por parte del patrocinador Informe tan completo como sea posible durante 8 días naturales adicionales   • Las RA leves o moderadas esperadas e inesperadas, deberán notificarse con el resumen final del estudio que incluye a todos lo sitios de investigación   NOTIFICACION ESPONTANEA NO DERIVADO DE ESTUDIO CLÍNICO   • Las sospechas de RA graves y letales deberán ser reportadas Un solo caso: hasta 7 días naturales y no más de 15 días después de su identificación 3 o más casos iguales con el mismo medicamento o que se presenten en el mismo lugar deberán ser reportadas inmediatamente  

Marco jurídico de la farmacovigilancia   Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos a. Art. 58 V bis de la Ley General de Salud b. Art. 38 del Reglamento de Insumos para la Salud c. Art. 131 del Reglamento de Insumos para la salud   Reglamento de la COFEPRIS NOM–220–SSA1–2002. Instalación y Operación de la Farmacovigilancia (15 de enero 2005) Artículo 58 fracción V bis “Información a las autoridades sanitarias acerca de efectos secundarios y reacciones adversas por el uso de medicamentos y otros insumos para la salud o el uso, desvío o disposición final de sustancias tóxicas o peligrosas y sus desechos”

Marco jurídico de la farmacovigilancia   Artículo 38 “Las reacciones adversas de los medicamentos u otros insumos que se presenten durante la comercialización o uso de éstos, las notificadas por los profesionales de la salud, las publicadas en la literatura científica y las reportadas por los organismos sanitarios internacionales, deberán hacerse del conocimiento inmediato de la Secretaría por el titular del registro, por los distribuidores o comercializadores de los insumos”. Artículo 131 “Podrán importar insumos registrados para su comercialización, las personas que cuenten con las instalaciones adecuadas para el manejo seguro de los mismos y que garanticen el control de su calidad y Farmacovigilancia, de acuerdo con los requisitos establecidos en la norma correspondiente.”

Como notificar una sospecha de reacción adversa Cuando se sospeche que un medicamento ha causado una RA puede notificarla en el formato oficial y enviarlo por correo electrónico, por fax o al domicilio: RIO RHIN # 57 COL. CUAUHTÉMOC La información proporcionada es estrictamente confidencial Este informe debe ser enviado a [email protected] o bien a [email protected]

a

la

Dirección

Ejecutiva

de

Farmacopea y Farmacovigilancia, Monterrey 33, Col. Roma, piso 9 o en cada centro Estatal de Farmacovigilancia

El formato será llenado en todas y cada una de sus secciones de la siguiente manera:  1.- INFORMACIÓN DEL PACIENTE Y DE LA SOSPECHA DE RAM.  • INICIALES DEL PACIENTE Apellido Paterno, Apellido Materno y Nombre(s) • FECHA DE NACIMIENTO Año, mes y día en que nació el paciente • EDAD En años Niños menores de dos años, debe expresarla en meses Malformaciones congénitas informar la edad y sexo del bebé en el momento de la detección y agregue la edad de la madre • GENERO Marcar con una cruz en la F si es femenino y en la M si es masculino. • ESTATURA Estatura del paciente en cm. • PESO Peso del paciente en kg.

2.- DATOS DE LA SOSPECHA DE REACCION ADVERSA:   • INICIO DE LA REACCION Señalar el día, mes y año en que ocurrió la sospecha de RAM • DESCRIPCION DE LA REACCION, RESULTADOS DE LABORATORIO Y EXPLORACION  Indicar el diagnóstico clínico de certeza y/o presuntivo que motivó la medicación y posteriormente los signos y síntomas de la reacción adversa  Si se detecta un efecto terapéutico no conocido hasta la fecha, puede indicarse en este espacio  En caso de tratarse de malformaciones congénitas, precise el momento del embarazo en que ocurrió el impacto  Si se detectara falta de respuesta terapéutica a un medicamento, debe comunicarse como una RA • CONSECUENCIAS DEL EVENTO  Marcar con una cruz el resultado obtenido después de sucedida la reacción y cuál fue el resultado final

3.- INFORMACIÓN DEL O LOS MEDICAMENTOS SOSPECHOSOS   Señalar en primer término el fármaco sospechoso, su nombre genérico y denominación distintiva, número de lote, laboratorio productor y fecha de caducidad Indicar la dosis diaria, (en pediatría indicar la dosis por kg. de peso) Señale la vía de administración, así como fecha de inicio de la farmacoterapia y fecha de finalización de la misma Indicar el motivo de la prescripción • CONSIDERACIONES DEL EVENTO Señalar si desapareció la reacción al suspender la medicación y/o si reapareció la reacción al readministrar el medicamento y el tratamiento de la RA

4.- FARMACOTERAPIA CONCOMITANTE: Indicar los medicamentos concomitantes

incluyendo

los

de

automedicación así como la fecha de administración Excluir los medicamentos usados para tratar la RAM 5.- DATOS IMPORTANTES DE LA HISTORIA CLÍNICA Describir datos de importancia de la historia clínica como son diagnóstico, alergias, embarazo

6.- PROCEDENCIA DE LA INFORMACIÓN.   Para los Laboratorios Productores: Indicar los datos del laboratorio productor Estos datos son requeridos por el

Centro

Nacional

de

Farmacovigilancia cuando el laboratorio notifique directamente y deberá ser en un periodo no mayor de 15 días después de la recepción de la notificación Indicar datos del profesional notificador, dirección y teléfono con la finalidad de canalizar una respuesta si fuera necesario Notificador Inicial: Indicar datos del profesional notificador de la salud, dirección y teléfono con la finalidad de canalizar una respuesta si fuera necesario.

Flujo de Información en el proceso de Farmacovigilancia    

Una vez que se capta un reporte con un medicamento,

el Centro

Nacional de Farmacovigilancia de la COFEPRIS de manera completa y con calidad 1) Determina si existe una relación de asociación causal entre la administración del medicamento y la reacción adversa 2) Posteriormente se realiza el análisis y la evaluación de los riesgos presentados en todos los casos reportados a nivel nacional con el medicamento, para decidir las acciones oportunas para disminuir el riesgo como son: a) Adoptar medidas administrativas (cambios de dosis, condiciones de venta, restricciones de uso, adecuación de prospectos, y hasta su retiro del mercado, de acuerdo a la gravedad) b) Informar a los profesionales de la salud y a los pacientes de los riesgos y medidas tomadas

CLASIFICACION DE LAS REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS TIPO TIPO DE EFECTO A

DEFINICION

EJEMPLOS

Aumentado Aparición es conocida por Hipoglucemia (insulina) s la farmacología del Bradicardia (β-bloqueadores) fármaco Hemorragia Depende de la dosis (anticoagulantes) Son comunes y rara vez mortales

B

Extraños Aparecen en forma (bizarre) impredecible No relacionados con la dosis Son raros Tienen morbilidad y mortalidad elevadas

Anafilaxia (penicilina) Necrosis hepática aguda (halotano) Supresión de médula ósea (cloramfenicol) Necrosis tubular aguda (anfotericina) Nefritis intersticial aguda (AINES)

C

Crónicos Solo se presentan

Sx de Cushing yatrogénico

CLASIFICACION DE LAS REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS TIPO TIPO DE EFECTO

DEFINICION

EJEMPLOS

D

Diferidos Aparecen ajenos al tratamiento Hijos de pacientes tratados o en los pacientes años después del tratamiento

Neoplasias de otro tipo en pacientes tratados con agentes alquilantes para la enfermedad de Hodgkin Malformaciones craneofaciales en lactantes (isotretinoína) Carcinoma de células claras de la vagina en hijas de mujeres que tomaron dietilestilbestrol durante el embarazo

E

De final Aparecen al dejar de (End) de tomar un fármaco, tratamien interrupción brusca to Efectos de supresión

Angina inestable (βbloqueadores) Insuficiencia suprarrenal (glucocorticoides) Convulsiones