Enfermedad Trofoblastica Gestacional

ENFERMEDAD TROFOBLASTICA GESTACIONAL

Dra.Rubio Carmen

GRUPO HETEROGENEO DE LESIONES CARACTERIZADAS POR UNA PROLIFERACION ANORMAL DEL TROFOBLASTO; Y CUYO COMPORTAMIENTO BIOLOGICO TUMORAL PUEDE SER BENIGNO A FRANCAMENTE MALIGNO

Fisiologicamente, el trofoblasto es propenso a la invasión y metástasis pero rara vez este proceso pasa a ser patológico. Es decir, una invasión controlada del mismo en el lugar de la placenta durante el periodo normal de implantación. LA ETG REPRESENTA UN DESARREGLO DEL DESARROLLO DEL PRODUCTO DE LA CONCEPCIÓN ASOCIADA A UNA PROLIFERACION TROFOBLASTICA NO REGULADA CON PROPENSION A METASTASIS Baergen, Universidad de California

“enfermedad de transmisión sexual”, debido a que es el único grupo de neoplasias reproductivas femeninas que precisan material genético paterno (origen androgénico)

Di Saia 2002

HISTORIA • Hipócrates, 400 a.c describe a la Mola Hidatiforme como hidropesía uterina y la atribuyó al agua insalubre. • 1700. W. Smellie emplea los términos “hidatídico y mola” • s.XIX, Velpeau y Bovin describen a la mola hidatifirme como la degeneración quistica de las vellosidades coriales • 1895, Marchand demostró que la mola hidatiforme (y con menor fcia aborto y embarazo), precedía el desarrollo de coriocarcinoma • s.XX Roessler y Zondek demostraron exeso de hormonas gonadotróficas en la orina de las ptes • 1956, Li y cols. Publican la primera remisión completa de un Coriocarcinoma metastásico con el empleo de Metrotexate.

Desde entonces se ha reunido gran conocimiento y experiencia, considerandose en la actualidad la neoplasia ginecológica maligna con MAYORES POSIBILIDADES DE CURACION.  Tumor productor de hCG (marcador sensible), la cantidad de hormona presente esta directamente relacionada con el n° celulas tumorales viables.  Tumor muy sensible a los agentes quimioterápicos.  Posible identificar factores de riesgo para individualizar tto  Existen diversas modalidades de tto (quimioterapia, Rx, Qx)

EPIDEMIOLOGIA • Fercuencia 1 cada 1000 embarazos (mola hidatiforme) • 7 a 10 veces mas fte en Sudeste Asiático: 1 cada 500 embarazos – Indonesia 1 cada 77 embarazos (Poen y cols.1980) – EE.UU 1.08 cada 2000 embarazos (Hayasi 1982) – Latinoamerica 1 cada 1800 embarazos (Rolon y cols. 1977)

•

FACTORES DE RIESGO PARA ETG

• Edad: – Edades extremas (>40 o <20 años) – Participacion de la edad paterna incierta (Messrli 1985).Actualmente > de 45 años

• Antec de enf. Molar: – 10 veces probabilidad de repetir emb. Molar que pob gral – Antec de 1 emb molar: riesgo 2° mola 1 cada 76 emb – Antec de 2 emb molar: riesgo 1 cada 6.5 emb (Bagshawe 1998)

• Paridad: • Controvertido, no se vinculó con mayor riesgo de embarazo molar (Yen 1995)

 Una vez diagnosticadao el embarazo molar:  Período de gestacion en el que se realizó el dg  la edad  la paridad

parecen no tener efecto las secuelas de la enfermedad

• Nutrición: – Déficit de alimentos ricos en grasa animal y vitamina A pueden promover el desarrollo de la enfermedad.(Derkowitz y cols.)

• Tabaquismo: – Cantidad y años de fumadora aumentan riesgo. Tabaquistas > 15 dia RR de MH 2.6 tabaquistas < 10 dia RR de MH 2.2 (Parazzini 1995)

• Grupo sanguineo: – Mujer: O (menos fte)

Mujer:A (más fte)

CLASIFICACION MORFOLOGICA (Grupo de estudio de la OMS) (International Society of Gynecological Pathologist)

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Mola hidatiforme (completa y parcial) Mola invasora Coriocarcinoma Tumor del Sitio Placentario* Tumor trofoblástico epiteloideo

Mola hidatifome • 85% de los tumores del Trofoblasto • Caracterizan: – Presencia de vellosidades crecidas, edematosas, avasculares – Proliferación anormal del trofoblasto (cito y sincicio)

• Citogenéticas: mola completa/mola parcial

Clasificación clínica • Determina seguimiento y trat. • ET gestacional benigna (mola completa 80% y parcial 95%) • ET gestacional maligna. Se divide en: • No metastatizante (Mh persistente, invasora y corioncarcinoma) • Metastatizante (bajo y alto riesgo)

Mola hidatiforme completa (clásica o anembrionada) • 90% cariotipo 46xx con ambos cromosomas paternos (desarrolla a partir de la fertilización de un “huevo vacío” con un único espermatozoide portador de 23c los cuales se duplican). • No se reconoce elementos fetales ni tej. Embrionario • Macrosc : tumoración esponjoso con gran n° vesículas de tamaños variables “racimo de uva” • Micrsc: vellosidades edematosas con cisterna central proliferación circunferencial del trofoblasto

Foto pag 811 fig 30.2

Mola hidatiforme parcial (incompleta o embrionada) • Cariotipo triploide 69xxy, 69xyy o 69xxx (huevo normal suele fertilizarse por dispermia) • tej fetal o embrion (fallecen antes 12 sem ) sobreviven multiples malfornmaciones

• •

Macrosc.: Macrosc. restos ovulares aborto incompleto Microsc : Edema localizado de vellosidades Proliferación circunferencial focal del trofoblasto

Comparación mola completa y parcial Caracteristicas

mola parcial

mola completa

citogeneticas

Triplodes 69xxx

Diplodes 46xx

utero

AU > EG 15%

Preeclampsia Hiperemesis Hipertiroidismo Q. Tecaluteinicos Ecografia

Rara Rara Raro Raro Rara

Secuelas malig.

< 5% mola persistente

AU > EG 50% 10 - 20 % 5 - 10% 20% 25-30% caracteristica 10-20% mts 20-30% Corioca

Mola invasora • 15% tumores del trofoblasto (1 cada 15000 emb.) • Mola hidatiforme que ha invadido el miometrio y/o mas alla de él. • Forma mas fte de ETG PERSISTENTE • Aspecto AP es similar a MH el dg se realiza con la pieza de histerctomia comprobando la invasión miometrial • Suele sospecharse clinicamenteante metrorragia persistente postRUE, subinvolución uterina con curvas de descenso anormales de hCG

Coriocarcinoma • 2-5% de los tumores del trofoblasto (1 cada 40000 emb) • Tumor de cel germinales que puede derivar de: – – – –

50% emb. Molar 25% abortos espontaneos 22.5% gestaciones normales 2.5% e. Ectopicos

• No existen vellosidades; solo focos hemorragicos y de trofoblasto atípico con tendencia a MTS en pulmon, higado,cerebro ,vagina, bazo, riñones y pelvis.

Tumor trofoblástico del sitio placentario • Baja frecuencia • Origen en el trofoblasto intermedio del sitio de implantación • Produce lactógeno placentario y bajo hCG • Metastatiza poco • Respuesta pobre a la Qx

Tumor trofoblástico epiteloideo • Tumor raro • Formado por cél. Trofoblasto intermedio • Antecedentes de: partos, abortos o molas (6 años antes) • Altos niveles hCG • No responde a Qx • Histerectomia

foto

Clasificación clinica de ETG • ET no metastásica: no evidencias de enf. extrauterina (mola hidatiforme y ET persistente) • ET metastásica de pronostico favorable: – – – –

Titulo hCG antes del tto <100.000 UI/24hs o <40.000 mU/ml Sin mts Cx o hepatica Ausencia de Tto quimioterapia previo Menos de 4 meses desde ultimo embarazo

• ET metastásica de pronostico desfavorable – – – –

Titulo hCG antes del tto >100.000 UI/24hs o >40.000 mU/ml Mts Cx o hepatica Tto quimioterapia previo Masde 4 meses desde ultimo embarazo. Embarazo de termino

Clinica

Signosintomatología inicial similar a gestación normal; sin embargo en un tiempo variable se presentan manifestaciones que hacen sospechar en gestación patologica. Gran parte del cuadro clinico estan vinculadas con el mayor volumen trofoblastico.

A. SANGRADO GENITAL: Sintoma capital, magnitud variable.puede acompañarse de expulsión de vesiculas • • • •

HIPEREMESIS GRAVIDICA PREECLAMPSIA (antes 20° sem) HIPERTIROIDISMO SDRA

EXAMEN FISICO A. ALTURA UTERINA: 46% AU > EG

•

28% AU = EG 26% AU < EG (Am J Obstet Gynecol

1999)

QUISTES TECALUTEINICOS: suelen asociarse con HCG > 100.000 UI/ml

Con los MAD disponibles en la actualidad, el Dg suele ser precoz, no dando tiempo a la aparición de todo este cortejo sintomático.

Metodos de Diagnostico • Ecografía • Titulación de hCG

Metodo de elección

 36 ptes con Dg de mola hidatiforme :  15 ptes (42%) no se obtubo Dg definitivo en el 1° examen cuando solo se utilizó Ecografía  La combinación de Ecografia y titulación de hCG permitió diagnosticar correctamente a 32 ptes (89%) Yale y cols.1999

• ECOGRAFIA: • Imágenes hiperecogenicas con múltiples areas hipoecogénicas (correspondientes a las vesiculas) “PANAL de ABEJAS” o “COPOS de NIEVE” • Dg. Diferencial: aborto con vellosidades hidrópicas • Mola parcial: puede presentar partes fetales • Embarazo gemelar: producto molar y otro normal. El hallazgo de de tejidos fetales en combinación con vellosidades molares suele llevar a dg erroneo de mola parcial. Sin embargo la presencia de vellosides normales, el cuadro clinico, y de ser necesaria la citogenetica ayudará a esta dificil diferenciación • Quistes tecaluteinicos

FOTO DE ECO PTE FOTO DE LIBRO MARIA 30.2

Foto quistr30.3

30.6 FETO + MOLA C

Y PERZ 31.9

Continuacion Met. de Diagnósico...

• Velocimetria Doppler – Doppler Color • Dosaje de Sub ß hCG:* hCG: detección, MONITORIZACION Y SEGUIMIENTO

• Pesquisa de enf. Metastásica: – TAC-RM – Punción de LCR (determinación de sub ß hCG en LCR plasma/LCR> 1/6O dg de mts SNC) – Hepatograma – Ecografia abdominopelviana – Rx Torax* *+ CORRECTA ANAMNESIS ,EXPLORACION FISICA Y HEMOGRAMA PROTOCOLO INICIAL PRETTO

TRATAMIENTO Clasificación clinica de ETG • ET no metastásica: no evidencias de enf. extrauterina (mola hidatiforme y ET persistente) • ET metastásica depronostico favorable: – – – –

Titulo hCG antes del tto <100.000 UI/24hs o <40.000 mU/ml Sin mts Cx o hepatica Ausencia de Tto quimioterapia previo Menos de 4 meses desde ultimo embarazo

• ET metastásica de pronostico desfavorable – – – –

Titulo hCG antes del tto >100.000 UI/24hs o >40.000 mU/ml Mmts Cx o hepatica Tto quimioterapia previo Masde 4 meses desde ultimo embarazo. Embarazo de termino

TRATAMIENTO Mola hidatiforme (ET no metastasica)

• EVACUACIÓN UTERINA aspiración o legrado instrumental y posterior estudio AP • LAPAROSCOPIA SIMULTANEA uteros de gran tamaño con riesgo de perforación, invasion de la serosa y punción de quistes luteinicos.* • HISTERECTOMIA procedimeinto considerado como método de expulsión en mujeres sin deseos de fertilidad. (Cruzat y cols.1992) *

algunos autores recomiendan su punción por el riesgo de torsión ya que suelen regresar entre 3-4 meses post-RUE|

Histerectomía continuación

Este procedimiento como alternativa del legrado podria tener la ventaja de prevenir o tratar el desarrollo de ET persistente y/o de repetición de un nuevo embarazo molar. NI LA EVACUACIÓN DE LA MOLA NI LA HISTERECTOMIA INDICAN FINALIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD.

• RIESGO DE PERSISTENCIA Y ENF. METASTASICA – 10-20% MOLAS HIDATIFORMES COMPLETAS – 5% MOLAS HIDATIFORMES PARCIALES

–

FUNDAMENTAL EL SEGUIMIENTO

Clasificación de extensión anatómica • Etapa I: Neoplasia limitada al útero • Etapa II: Se extiende a pelvis (ovario, trompa, vagina y lig. Ancho) • Etapa III: Metást. a pulmón con o sin compromiso genital • Etapa IV: Metást. a distancia (cerebro, hígado, riñón o tubo digestivo)

COMPAQ:

SEGUIMIENTO ptes con dg Mola hidatiforme

•

Determinaciones seriadas cuantitativas de Sub ß hCG c/intervalos de 2 semanas hasta obtener 2 consecutivos negativos* a. b.

Cada 2 meses x 1 año Anticoncepción x 1 año

2. Exploración física cada 2 semanas hasta remisión a.

Cada 3 meses x 1 año

3. Rx torax inicial a.

Repetir ante aumento del titulo

*remision espontanea en 80% a las 12 sem post RUE

QUIMIOTERAPIA PROFILACTICA • Kim y cols.1998 distribución al azar de 71 ptes con dg de

mola hidatiforme. (tras RUE) 1)39 MTX + A.FOLINICO 10 % desarrollo ET persistenet

2) 32 PTES SIN TTO 31%desarrollo ET persistente

Si bien el % de ET persistene fue menor para el GRUPO 1, el dg fue mas tardio y precisó mas ciclos para alcanzar remision completa.

• CONCLUSIÓN: • Si bien la quimioprofilaxis reduce la incidencia de ET persistente • Aumenta la resistencia tumoral • Debido a que casi 80% con enf.molar experimentan remisión espontanea tras el RUE • Teneindo en cuenta que las determinaciones seriadas de sub ß hCG pueden pesquisar al 20% a desarrollar enf maligna NO SE RECOMIENDA QUIMIOTERAPIA PROFILACTICA

• Si durante el periodo de seguimiento los títulos se estabilizan o aumentan 10% debe considerarse enfermedad persistente o recidiva

TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO

Quimioterapia monodroga

METROTEXATE* + AC. FOLINICO

*MA:- DHF reductasa enzima escencial para sint de ac nucleicos.factor citrovorum disminuye la toxicidad ya que las cel neoplasicas no sn capaces de utilizarlo.

•

ACTINOMICINA D

2° opción ante:

a. Estabilización o aumento del titulo con uso MTX b. Toxicidad c. MTS

•

POLIQUIMIOTERAPIA

•

HISTERECTOMIA 1. 2. 3. 4.

Paridad cumplida Foco endometrial identificado Shock hipovolemico No rta al tratamiento quimioterapico

1. 2. 3. 4.

Metrotexate., 20-25 mg IM dia, durante 5 dias (repetir c/7 dias) Metrotexate , 1mg/kg Im dias 1,3,5,7. A. Folinico 0.1 mg/kg IM dias 2,4,6,8 (repetir cada 7 dias) Metrotexate 30 mg/m2 a la semana Actinimicina 10 ug/kg EV durante 5 dias (repetir a los 7 dias)

CONTROL CON MTX: H. Leucocitos> 3000 I. Plaquetas > 100.000 J. Perfil renal y hepatico en valores normales K. Suspender ante ulceras orogastrointestinales graves y sde febril

TRATAMIENTO ET METASTASICA

• 5% de las ptes portadoras de ET presentan metástasis extrauterinas. • Pulmon, vagina,higado, cerebro y pelvis 1/3 de las pacientes con metástasis no presentan enfermedad uterina detectable y no se requiere de la comprobación histopatologica de la lesión para iniciar tratamiento con quimioterapia

ET de PRONOSTICO FAVORABLE TRATAMIENTO • ET metastásica depronostico favorable: – – – –

Titulo hCG antes del tto <100.000 UI/24hs o <40.000 mU/ml Sin mts Cx o hepatica Ausencia de Tto quimioterapia previo Menos de 4 meses desde ultimo embarazo

• ES SIMILAR A ET no METASTASICA (persistene) • Tasa de curación del 100%, 40-50% desarrollan resistencia al 1° quimioterapico requiriendo un tto alternativo (Berkowitz&Goldstein 1999)

Quimioterapia monodroga

METROTEXATE* + AC. FOLINICO

*MA:- DHF reductasa enzima escencial para sint de ac nucleicos.factor citrovorum disminuye la toxicidad ya que las cel neoplasicas no sn capaces de utilizarlo.

•

ACTINOMICINA D

2° opción ante:

a. Estabilización o aumento del titulo con uso MTX b. Toxicidad c. MTS

•

POLIQUIMIOTERAPIA

•

HISTERECTOMIA

ET de PRONOSTICO DESFAVORABLE TRATAMIENTO

• ET metastásica de pronostico desfavorable – – – –

Titulo hCG antes del tto >100.000 UI/24hs o >40.000 mU/ml Mts Cx o hepatica Tto quimioterapia previo Masde 4 meses desde ultimo embarazo. Embarazo de termino

SUPONEN UN VERDADERO DESAFIO PARA LOS ESPECIALISTAS,DEBIENDO SER ATENDIDAS EN CENTROS ESPECIALIZADOS

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A partir de 1969 en el Southeastern Trophoblastic Disease Center,se comenzo a utilizar triple quimioterapia EMA-CO: (etoposido,MTX,actinomicina D, ciclofosfamida, vincristina).eleccion

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MAC: (MTX, actinimicina D, ciclofosfamida) CHAMOMA: (ciclofosfamida, hidroxiurea, MTX, actinomicina D, melfalan, vincristina)

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MTS Cx y hepaticas: Radioterapia

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Tasas de remisión 90%

SEGUIMIENTO ET METASTASICA •

Determinaciones seriadas cuantitativas de Sub ß hCG c/intervalos de 1 semana hasta obtener 3 consecutivos negativos* a. b. c. d.

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Cada 15 dias x 3 meses Cada 1mes hasta 1 año Cada 6 meses luego del año de remision (optativo) Anticoncepción x 1 año

A partir del titulo negativo de Sub ß hCG, 2 ciclos mas de quimioterapia Exploración física Rx Torax, Eco abdominopelviana, hepatograma,TACRM (dependiendo sitio de MTS)

hCG FANTASMA • Se han comunicado casos de una elevación persistente falsa de hCG en suero, que han conducido al tto erroneo para ETG. • Se trata de una sustancia presente en el suero*que interfiere con la inmunovaloración de hCG. Sin embargo (por su tamaño) no es eliminada via urinaria • Se puede identificar la hCG fantasma demostrando su presencia en suero y ausencia en orina *anticuerpos heterofilos

Embarazos futuros • Los resultados de los embarazos en ptes con antecedentes de gestaciones molares son similares a la población general con respecto a riesgo de aborto, prematurez,malformaciones , RN vivos de termino y tasas de cesárea. • Quimioterapia impacto mínimo sobre la capacidad reproductiva posterior y no se asoció con mayor riesgo de malformaciones congénitas

• Las recomendaciones actuales para ptes con antecedentes de mola y que pretenden un embarazo o ya cursan uno incluyen ecografía precoz para confirmar desarrollo normal. • La placenta o los productos de la concepción deben estudiarse histopatologicamente al momento del nacimiento o de la evacuación en busca de enfermedad trofoblastica oculta • Dosaje de hCG 6 semanas luego de la evacuación o parto para confirmar su normalización

TRATANDOSE DE UNA ENFERMEDAD CURABLE, LA INTEGRACION DE UN GRUPO INTERDISCIPLINARIO ESPECIALIZADO ES DE CAPITAL IMPORTANCIA PARA CORRECTO DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO Y SEGUMIENTO.

“La medicina a veces cura A menudo alivia Siempre reconforta” Ambrosio Paré 1510-1590

GRACIAS!!