Capitulo 42 - Neoplasia Trofoblastica Gestacional

Capitulo 42 (traducción) Neoplasia trofoblastica Gestacional El estudiante debería familiarizarse con la morbilidad y mortalidad asociadas con la neoplasia trofoblastica. La neoplasia trofoblastica gestacional es una rara variación del embarazo de una etiología desconocida y usualmente se presenta como una enfermedad benigna llamada embarazo molar. Este desorden incluye neoplasias que son derivadas casi completamente de la proliferación de una placenta anormal. (Trofoblastica). El embarazo molar puede a veces ser dividido en molar completo (sin feto), y molar incompleto (feto mas degeneración molar). Una enfermedad persistente o maligna se desarrollara en aproximadamente un 20% de las pacientes con embarazo molar. Afortunadamente una neoplasia trofoblastica gestacional, persistente o maligna puede responder a una efectiva quimioterapia. Características clínicas de una GTN incluye

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presentación clínica predecible como un embarazo. medios confiables del diagnostico con hallazgos del ultrasonido patognomónico. marcador especifico de tumor (suero cuantitativo de la gonadotropina corionica humana HCG).

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tratamiento quirúrgico efectivo. sensibilidad a la quimioterapia cuando una GTN es persistente ó maligna

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un seguimiento a largo plazo confiable a través de la valoración de los niveles del HCG.

La incidencia varia entre diferentes grupos nacionales y étnicos, con la mas alta que ocurre entre las mujeres asiáticas 1 en 200 embarazos, y la incidencia mas baja ocurre en las mujeres blancas de Europa occidental y los EEUU, ( aproximadamente 1 en 2,000 embarazos). La tasa de recurrencia es aproximadamente del 2%. Es más común en mujeres muy jóvenes y mayores, también es asociada con deficiencias dietéticas, tales como la falta de acido fólico, la clasificación de la neoplasia trofoblastica gestacional es descrita en la tabla 42.1 Tabla 42.1 Clasificacion de la Neoplasia Trofoblastica Gestacional: I.- enfermedad no metastasica primaria, sin evidencia de enfermedad fuera del útero ( incluye molar completo y parcial). II.- una persistente neoplasia trofoblastica gestacional no metastasica. III.- enfermedad metastasica: cualquier enfermedad fuera del útero: A. Pronostico bueno de enfermedad metastasica 1. corta duración (duración del embarazo menor de 4 meses) 2. bajo pre tratamiento de concentración del HCG (menos de 100.000 UI / 24 horas ó menos de 40,000 m UI/ml). 3. No metástasis al cerebro o hígado. 4. quimioterapia previa poco significante B. Enfermedad metastasica previo pronostico 1. larga duración (duración del embarazo mayor de 4 meses) 2. alto pre tratamiento de concentración de la HCG ( mayor de 100.000 UI/24 horas ó mayor 40,000 mUI/ml). 3. metástasis al cerebro ó hígado. 4. Quimioterapia previa significante 5. termino del embarazo. C. Tumores placentarios. A causa de una GTN persistente puede seguir un embarazo molar simple, una apreciación de la presentación clínica más reciente, una histología, factores de riesgo clínico y un seguimiento a largo plazo es necesario para tratar enteramente a la paciente con este tumor inusual. Mola hidatiforme (embarazo molar) Una mola hidatiforme incluye proliferación anormal de la sincitiotrfoblasto y la reubicación del tejido trofoblastica por una vellosidad placentaria hidrotopica. Los molares completos no incluyen la formación parciales se caracterizan por una proliferación trofoblasticay la degeneración de la placenta que son cromosómicamente anormal. En esta forma de embarazo molar, la proliferación trofoblastica se citotrofoblasto (figura 42.2).

normal de la placenta de un feto, los molares asociados con un feto debe ampliamente al

Figura 42.1.- Morfología gruesa de las vellosidades. (A) vellosidad coriónica normal. (B) Mola parcial con vellosidad normal mezclada con vellosidad hinchada, ( caso de triploide 69 xxy). (C) Mola completo con vellosidad vesicular hinchada.

Las constituciones genéticas de los 2 tipos de embarazo molar son diferentes ( tabla 42.2). Los molares completos son enteramente de origen paternal, como un resultado de la fertilización de un ovulo esterilizado por un esperma haploide, el cual se va a reduplicar.

Tabla 42.2.- Molas hidatiformes completos e incompletos: Característica Sinónimos Útero grande por fechas Vellosidades Capilares Embrión Concentración de HCG Cariotipo Potencial de malignidad

completo verdadero, clásico cerca del 50% todas edematosas pocos, RBCs no fetales ninguno alto mayormente 46 xx 15 – 30%

incompleto parcial no usualmente algunas normal algunos RBCs fetales feto anormal moderadamente elevado triploide (69 xxy) ligero (menos del 5%)

RBCs = células de sangre roja

El cariotipo de un molar completo es de 46 xx. El feto de un molar parcial es usualmente un triploide el mas común de 69 xxy. El triploide comprende un grupo haploide de cromosomas maternos y 2 grupos de haploides de cromosomas paternos, las cuales se elevan por la fertilización dispermica. El molar completo es mas común (aproximadamente 90% de embarazos molares) y mas probable de experimentar una transformación maligna. Presentación clínica Las pacientes con embarazo molar de ambos casos pueden presentarse con hallazgos consistentes de un embarazo normal, pero también en la zona uterina, discrepancia de fechas, síntomas subjetivos exagerados del embarazo y sangrado sugestivo de un aborto espontáneo. De estos síntomas, el sangrado sin dolor es lo mas característico y ocurre en la mayoría de pacientes en el segundo trimestre del embarazo. La paciente también puede experimentar el paso del tejido, como los fragmentos del edema trofoblastico que pasan a través del cerviz dilatado. La mayoría de pacientes han sido ya diagnosticadas con embarazo, habiendo tenido un examen positivo de embarazo. Hay una discrepancia uterina de fechas, tamaño, en 2/3 de las pacientes. El útero puede estar o demasiado grande o demasiado pequeño para la edad gestacional, usualmente mas grande de lo que se esperaba. Esta discrepancia se empalma con el sangrado de fines del primer trimestre o inicios del 2do trimestre usualmente conduce a los médicos a desarrollar un ultrasonido reflejado del útero, el cual confirma el diagnostico de embarazo molar por su apariencia

característica de “tormenta de nieve” (figura 42.2). Figura 42.2 imagen de “tormenta de nieve” del molar completo en el examen del ultrasonido.

Los embarazos molares pueden presentarse con otros signos y síntomas, incluyendo alteraciones visuales, nauseas severas y vómitos, una marcada hipertensión de embarazo inducido (pre – eclampsia), proteinuria, y rara vez hipertiroidismo clínico. Algunas pacientes experimentan taquicardias, sensación de falta de aire, aumento de intensos cambios hemodinámicas, asociados con cambios hipertensivos agudos. En estas pacientes la hiperreflexia también se puede encontrar. Una examinacion física no solo revela la discrepancia de fechas, de tamaño de la cavidad uterina, y latidos del corazón del feto si no que también revela los cambios asociados con una preeclampsia, ocasionalmente una examinacion bimanual pélvica puede revelar grandes masas anéxales (quistes del cuerpo luteo), el cual representa un crecimiento marcado de los ovarios como resultado de altos niveles de estimulación de la HCG. Histológicamente idéntica al molar completo, el molar agresivo es una molar completa que invade el miometrio sin que intervenga ninguna parte del estroma endometrial en la prueba histológica. Es diagnosticada a menudo meses antes de la evacuación de un molar completo cuando los niveles de HCG no caen apropiadamente. Ocasionalmente puede ser diagnosticado en el legrado al momento de la evacuación molar inicial. Cuando no se trata, sigue su curso natural que incluye invasión local y en ocasiones invasión vascular y metástasis. Se a reportado de un 5% a 15% de molares hidatiformes completos.

La presentación clínica de un embarazo molar parcial es similar a la del molar completo aunque típicamente las pacientes presentan una edad gestacional mas avanzada (después de la vigésima semana del embarazo). El sangrado vaginal es menos común que con los molares completos. El crecimiento uterino es menos común que lo esperado para la edad gestacional, especialmente si se junta con una hipertensión rápidamente desarrollada, lo que puede ser la primera indicación clínica. A causa de la discrepancia sobre el crecimiento en fechas, la ultrasonografia se debe hacer, la cual nos revela una degeneración molar de la placenta y frecuentemente un feto cromosómicamente anormal. Valoración del laboratorio: Después de que el embarazo molar a sido confirmado por estudios con imagen, al documentación de laboratorio es necesaria para indagar el nivel de HCG. Estos niveles son extremadamente altos en el embarazo molar y no solamente ayuda a clasificar la categoría del riesgo sino que también sirve como un marcador de tumor sensible en el seguimiento de estas pacientes. Otros estudios valiosos incluyen una radiografía al seno para chequear alguna enfermedad metastasica. La valoración de la hemoglobina y el hematocrito y de otros exámenes selectos depende de evidencia clínica de otras condiciones tales como la preeclampsia y/o el hipertiroidismo. Antes del tratamiento, la sangre se debe obtener para el tipo de sangre y protegerse de los anticuerpos en casos de que una transfusión de sangre sea necesaria. Estudios de laboratorio similares se deberían de obtener si la paciente tiene molar parcial o completo. Tratamiento: En la mayoría de los casos de embarazo molar, el tratamiento definitivo es una pronta remoción de los contenidos intrauterinos. La evacuación uterina es hecha mas principalmente por la dilatación del cerviz seguida por un legrado de succión. Después del legrado de succión con una cánula plástica atraumática, un legrado suave puede ser desarrollado para proveer pequeñas cantidades del tejido miometrial para separar la valoración patológica. Esto es usado para averiguar si a habido invasión miometrial, la evacuación de molares grandes es a veces asociada con atonia uterina y excesiva perdida de sangre, asi que preparaciones apropiadas deberían ser hechas para la administración de oxitosina y transfusión de sangre si son necesarias. En caso de mola parcial, un procedimiento similar puede ser llevado a cabo con la necesidad adicional de instrumentos más largos para remover el feto anormal. Con casos que implican un ensanchamiento del útero después de 24 semanas de tamaño gestacional, una alternativa de evacuación por succión es la extracción con supositorios vaginales prostaglandinicos. En general, el riesgo mas grande de un útero inflamado es la complicación pulmonar asociada con embolia trofoblastica, sobrecarga de fluido y anemia. Esto es particularmente cierto en pacientes con extremos grados de hipertensión asociada al embarazo inducido (preeclampsia). A causa de que los pacientes pueden experimentar hemoconcentracion concomitante y alteración hemodinámica vascular. En estas pacientes la evacuación uterina por acción prostaglandinica puede ser más segura. Algunas pacientes en el grupo de mayor edad reproductiva pueden ser mejor atendidas con la histerectomía, la que asegura la remoción de todo el neoplasma primario. Esto es especialmente cierto en pacientes con alto riesgo de muerte, como se describe en la tabla 42.3. este tratamiento debería ser reservado para pacientes que no tienen interés en futuros partos y /o tener otras indicaciones para la histerectomía.

Tabla 42.3 condiciones que definen el alto riesgo de la enfermedad trofblastica gestacional Útero mayor al tamaño de 16 semanas. Quistes de células luteinicas Proliferación trofoblastica marcada y/o anaplasia hipertiroidismo

Los ovarios poliquisticos bilateralmente ensanchados, resultan de una simulación folicular por altos niveles de circulación de HCG, que no representan cambios malignos. Este ensanchamiento regresa invariablemente dentro de unos cuantos meses después de la evacuación del embarazo molar y por eso no requiere una remoción quirúrgica. Manejo de la post evacuación: A causa de la predisposición a la recurrencia, los pacientes deberían ser chequeados por lo menos 1 año. El tejido molar removido debería ser examinado cuidadosamente para identificar la proliferación hiperplasica y/o anaplasica. La pequeña muestra del tejido obtenido de la muestra del legrado es relativa en determinar una invasión miometrial. El Rho GAM se debería de administrar en casos de molas incompleto. El seguimiento consiste principalmente de exámenes físicos periódicos, incluyendo examinacion pélvica la valoración de niveles cuantitativos de HCG, deacuerdo a la lista mostrada en la tabla 42.4. los valores cuantitativos del suero B – HCG caen después de la evacuación de una forma característica ( figura 42.3), siendo una indicación de enfermedad persistente y la necesidad de un tratamiento futuro.

Tabla 42.4.- tratamiento posterior para el embarazo molar • • • • •

Examen fisico y pelvico general y radiografia al seno en 2 semanas. Nivel de suero cuantitativo de la HCG cada 2 semanas hasta lo normal ( 0- 5 m/ UI). Suero cuantitativo de la HCG mensualmente por 1 año después de obtener el primer nivel normal. Asegurarse de una anticoncepcion efectiva por 1 año ( anticopnceptivos orales de preferencia a menos que sean contraindicados). Examen de ultrasonido anticipado y nivel de HCG cuantitativo para un embarazo futuro.

FIGURA 42.3 Curva de regresión normal y un 95% de seguridad de los limites del suero b- HCG después de la evaluación de un molar hidatiforme. El 0 es tiempo de la evacuación.

Siguiendo esta pauta le asegura al medico de que una enfermedad recurrente no se está desarrollando, de que un embarazo intercurrente (dentro de 1 año), no está causando un incremento en los niveles de HCG, y que para un embarazo futuro, otro embarazo molar es descartado anticipadamente porque la tasa de recurrencia para estas pacientes es aproximadamente de 5 veces la tasa inicial (1 en 400 en los estados unidos). Un riesgo pequeño o no incrementado de anomalías congénitas es visto en embarazos subsecuentes, pero el riesgo de mayor complicación obstétrica es mas alto en este grupo, aproximadamente de 55 a 9% la incidencia de placenta acreta en particular es elevada. Neoplasia trofoblastica gestacional metastasica/ maligna: La GTN benigna recurrente ocurre en menos del 10% de pacientes con antecedentes de embarazo molar, la transformación maligna de la mola hidatiforme, coriocarcinoma, es caracterizado por una rápida invasión miometrial y uterina, y una metástasis sistémica resultante de la embolizacion hematógena. Pulmón, vagina, sistema nervioso central, riñón y el hígado son locaciones metastasicas comunes para este tumor. En lugar de la vellosidad corionica, el tumor tiene una apariencia roja y granular en la sección de corte y consiste en elementos sincitiotrofoblasto y citotrofoblasto entremezclado con muchas formas celulares anormales. El cariocarcinoma puede también seguir en un antecedente normal de embarazo, un aborto o un embarazo ectopico. En los Estados Unidos, el cariocarcinoma es asociado con aproximadamente 1 en 150,000 embarazos, 1 en 15,000 abortos, 1 en 5,000 embarazos ectopicos y 1 en 40 molares. Una temprana identificación y tratamiento de recurrencia son críticamente importante. El fracaso del regreso de niveles cuantitativos de HCG después de la terapia inicial sugiere que un tratamiento posterior es necesario, lugares comunes de enfermedad persistente o metastasica incluyen el útero, estructuras pélvicas adyacentes, los pulmones y el cerebro. El tratamiento de enfermedad trofoblastica gestacional persistente puede incluir el uso de varios agentes quimioterapeuticos potencialmente efectivo. Lo que debería ser recomendado es que la GTN, aun es su forma maligna es altamente sensible a la quimioterapia y es considerada un prototipo para tumores que son sensibles a estos agentes. Las indicaciones para la quimioterapia para una enfermedad trofoblastica persistente o maligna son presentadas en la tabla 42.5.

Tabla 42.5 Indicaciones de quimioterapia para la enfermedad trofoblastica • diagnostico histologico de coriocarcinoma. • Evidencia de enfermedad metastasica. • Indicaciones basadas en el suero cuantitativo • Niveles elevados de concentración del b- HCG después de la evacuacion. • Concentración que no a regresado a lo normal después de 12 semanas de la post evacuacion. • Se a obtenido un nivel normal en un embarazo nuevo.

En general un GTN no metastasica persistente es completamente tratada por una quimioterapia de agente – simple. El pronóstico para la GTN maligna es mas compleja, dividida en categorías pronosticadoras buena y mala ( tabla 42.6).

Tabla 42.6.- clasificación clínica de una GTN maligna: 1. GTN no metastasica ( no definida en términos buenos, con pronostico malo) 2. GTN metastasico

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a.) pronostico bueno: sin factores de alto riesgo pre tratamiento del nivel de HCG menos de 40, 000 mUI/ ml suero b- HCG. Duración menos de 4 meses de la enfermedad sin evidencia de metástasis al cerebro ó hígado, sin una quimioterapia previa. Sin antecedentes de termino del embarazo. b.) pronostico malo: cualquier simple factor de alto riesgo pre tratamiento del nivel de HCG mayor de 40,000 mUI/ml suero b-HCG. Duración mayor de a 4 meses de la enfermedad. Metástasis cerebral y/o al hígado. Falta de quimioterapia previa. Antecedente de termino del embarazo.

La organización mundial de la salud a desarrollado un sistema que pronostica para la GTN que nos lleva a considerar un numero de hallazgos epidemiológicos y de laboratorio (tabla 42.7). los regimenes quimioterapeuticos incluyen tratamiento de agente – simple con metotrexate o actinomicina D, así como la combinación de quimioterapia EMACO: etoposide, metotrexate, actinomicina D, ciclofosfamida y oncovin.

Tabla 42.7 Sistema de marcar los síntomas para la enfermedad gestacional trofoblastica Factores pronósticos Edad Previo embarazo Intervalo de meses Nivel de HCG ( UI/L) Grupos de sangre ABO ( mujeres y hombre) Tamaño del tumor (cm) Sitio de la metastasis Numero de metástasis

0

1

< de 39 HM + <4 <103 > 10 5 <3

2 > de 39 aborto, ectopico término 4- 6 7- 12 10 3 – 10 4 OxA AxO

3-5 bazo, riñón 1-3

3

>12

10 4 – 10 5

B AB >5 tracto GI, hígado cerebro 4-8 >8

Donde la quimioterapia es indicada, el protocolo del tratamiento depende en si de las pacientes que caen al grupo metastasico “bueno” o “malo”. Terapia de radiación adjunta es usualmente recomendada para pacientes con metástasis cerebral o al hígado aunque la información de apoyo de esta terapia es limitada. Tumores placentarios El tumor ubicado en la placenta es una rara forma de enfermedad trofoblastica. El tumor esta compuesto de poblaciones monomorficas de células citotrofoblasticas intermedias que son localmente invasoras en el sitio de la implantación placentaria. Es diferente ya que oculta lactogeno placentario pero solamente en pequeñas cantidades de HCG, es raramente metastasico, y desafortunadamente es mucho más resistente a la quimioterapia normal, la histerectomía es la terapia inicial apropiada en la mayoría de los casos. Aunque el legrado a sido efectivo en algunas situaciones.