Depresia

Depresia este o stare patologica ce se manifesta printr-o tristete excesiva, asociata cu agitatie, ingrijorare si/sau o reducere a activitatii psihomotorii. Afectiunile depresive si cele maniaco-depresive reprezinta modificari patologice ale afectivitatii si difera de fluctuatiile zilnice normale ale dispozitiei. epresia apare atat la barbati, cat si la femei si poate avea caracter cronic sau recurent, influentand in mod negativ calitatea vietii pacientului. Depresia majora (endogena sau unipolara) se caracterizeaza prin perioade de remisie si de recidiva. Frecventa ei este de 15-17%, fiind de doua ori mai des intalnita la femei. Varsta medie de aparitie a depresiei este la 25-35 de ani, insa se poate instala indiferent de varsta sau de categoria sociala. Conform Organizatiei Mondiale a Sanatatii, incidenta acestei afectiuni este in crestere, pana in anul 2020 se va situa pe locul al doilea dupa bolile cardiovasculare. Depresia maniacala (bipolara) se caracterizeaza prin alternarea episoadelor de manie cu cele de depresie. Studiile epidemiologice au evidentiat faptul ca, in 50% din cazuri, factorul genetic este cel incriminat in aparitia bolii. Pe langa acesta, factori precum stresul, traumele emotionale, infectiile virale si anumite modificari neurochimice de la nivelul SNC pot contribui la aparitia depresiei. In momentul de fata, pe piata farmaceutica se comercializeaza un numar foarte mare de medicamente antidepresive, care apartin unor grupe variate: antidepresive triciclice clasice (ADT), inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (ISRSNE), inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO). Antidepresivele triciclice clasice (ADT) au fost mult timp preferate in locul IMAO, datorita interactiunilor medicamentoase mai reduse si a faptului ca nu necesita precautii stricte in ceea ce priveste regimul alimentar. ADT cu proprietati sedative sunt indicate pacientilor agitati si anxiosi, iar cele cu efect sedativ scazut sunt recomandate in etapele premergatoare intreruperii tratamentului antidepresiv sau la pacientii apatici. Din pacate, ADT (amitriptilina, doxepina, imipramina) prezinta numeroase efecte adverse; cele anticolinergice si cardiotoxice, fiind mai greu tolerate de pacienti, limiteaza utilizarea lor. De aceea, cercetarile realizate in clasa antidepresivelor au avut drept scop obtinerea de noi substante cu efecte adverse cat mai reduse, dar care sa pastreze eficienta ADT. Astfel, au aparut compusii triciclici de generatia a doua (tianeptina) si cei tetraciclici (mianserina, mirtazapina si maprotilina), care prezinta cardiotoxicitate mai scazuta comparativ cu cea a ADT. In continuarea cercetarilor s-a mers pe ideea de a obtine antidepresive care sa influenteze cat mai selectiv diversii neurotransmitatori. Astfel, s-a ajuns la inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS): fluvoxamina, introdusa in terapie in 1983, urmata de fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram si enantiomerul sau mai activ, escitalopramul. Descoperirea lor a constituit un succes, oferind o alternativa in tratamentul depresiei. Aceasta noua clasa de antidepresive determina mai putine efecte adverse de tip anticolinergic si cardiotoxic, iar studiile clinice au demonstrat ca prezinta o eficacitate comparabila cu a ADT si o tolerabilitate crescuta. In unele studii recente a fost semnalata existenta unei legaturi intre utilizarea ISRS si tendinta spre suicid, insa aceasta ipoteza trebuie sa fie confirmata prin cercetari suplimentare. Neurotransmitatorul serotoninergic este implicat in multe mecanisme fiziopatologice, afectand somnul, apetitul, perceperea durerii, reglarea termica, functia sexuala, functia cognitiva, dispozitia, functia psihomotorie. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei au un efect mai selectiv si mai puternic asupra recaptarii serotoninei decat asupra recaptarii norepinefrinei si a dopaminei. Dintre ISRS, citalopramul este cel mai selectiv, inhiband recaptarea serotoninei de 3.000 de ori mai intens decat recaptarea norepinefrinei si de 22.000 de ori mai puternic decat recaptarea dopaminei. In ceea ce priveste puterea de inhibare a recaptarii serotoninei, citalopramul este urmat de sertralina si paroxetina. Sertralina blocheaza in plus si recaptarea dopaminei. In general, ISRS au o afinitate scazuta pentru receptorii αadrenergici, histaminergici, dopaminergici, GABA-ergici si, cu exceptia paroxetinei, si asupra receptorilor muscarinici. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei sunt considerati agenti terapeutici de prima alegere in diferitele afectiuni psihice, ce includ depresia majora, tulburarile de natura anxioasa, afectiunile obsesiv-compulsive, fobia sociala, precum si in prevenirea atacurilor de panica cu sau fara agorafobie. In depresia majora, unipolara, eficacitatea ISRS este comparabila cu cea a antidepresivelor triciclice clasice, avand un profil de siguranta superior acestora si fiind mai bine tolerate in cazul supradozarilor. Fluoxetina este utilizata in

tratamentul depresiei, fiind eficienta si in tratamentul anxietatii asociate starilor depresive. Paroxetina, sertralina si citalopramul sunt, de asemenea, recomandate in terapia depresiei, studiile clinice sugerand faptul ca fluoxetina si sertralina au o eficacitate similara. In schimb, paroxetina prezinta avantajul instalarii mai rapide a efectului, comparativ cu fluoxetina, iar citalopramul ofera alternativa administrarii intravenoase, in cazul pacientilor la care calea orala nu este recomandata. Initierea tratamentului se face utilizand doza cea mai scazuta, care poate fi crescuta treptat in cazul unui raspuns nesatisfacator. Efectul antidepresiv se instaleaza in general dupa 2-6 saptamani, exceptie face escitalopramul, cand sunt observate rezultate favorabile inca din prima saptamana de tratament. Dupa imbunatatirea simptomelor depresiei, pentru evitarea recidivelor, terapia trebuie continuata pentru cel putin 4-6 luni (8-12 luni in cazul varstnicilor). Pacientii cu un istoric de depresie recurenta trebuie sa continue terapia timp de minimum 5 ani sau chiar pe intreaga durata a vietii.

Supradozaj Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei par a nu crea probleme majore in cazul supradozarii, daca sunt administrati singuri. Simptomele ce apar in acest caz sunt hipotensiune, tahicardie, ameteli, greata, vomismente, agitatie, convulsii. Fobia sociala Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei s-au dovedit a fi eficienti si in tratamentul fobiei sociale. Şi in aceste cazuri, dozele sunt mai mari decat cele administrate la pacientii cu depresie. Un studiu clinic recent a demonstrat eficacitatea paroxetinei la 77% dintre pacientii cu fobie sociala. Depresia la varstnici Administrarea ISRS, in tratamentul depresiei la varstnici, s-a dovedit a fi eficienta, iar incidenta scazuta a reactiilor adverse de tip cardiotoxic si anticolinergic a determinat reducerea numarului de pacienti care intrerup terapia cu antidepresive, crescand astfel complianta la terapie. Trebuie, insa, sa se tina seama de caracteristicile farmacocinetice ale ISRS si de posibilele interactiuni medicamentoase, avand in vedere faptul ca de cele mai mute ori varstnicii se afla sub politerapie. In ceea ce priveste profilul farmacocinetic, acesta este neschimbat in cazul administrarii fluoxetinei la pacienti varstnici, insa au fost sesizate modificari in farmacocinetica sertralinei si a paroxetinei, recomandandu-se administrarea unor doze mai scazute. Depresia la copiii peste 8 ani Fluoxetina este utilizata si in tratamentul depresiei la copiii peste 8 ani. Insa efectele negative ale ISRS asupra starii psihice, au determinat autorizarea de EMEA, a administrarii lor doar in cazul copiilor si adolescentilor care au fost diagnosticati cu depresie severa sau moderata si nu au raspuns la tratament psihologic. Printre primele constatari, observate la administrarea inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei, a fost lipsa efectelor sedative. Unii clinicieni au vazut acest aspect ca fiind dezavantajos, in special la pacientii care manifesta stari de agitatie

sau anxietate. Insa, studiile retrospective si cele prospective recente au demonstrat eficacitatea ISRS in reducerea anxietatii, a simptomelor somatice si a tulburarilor de somn, care insotesc adesea starea depresiva. De exemplu, fluoxetina este eficienta in terapia depresiei, indiferent de nivelul activitatii psihomotorii sau a prezentei simptomelor de tipul anxietatii sau insomniei. Concluzii similare au fost obtinute si in cazul paroxetinei. Studiile clinice referitoare la fluvoxamina au demonstrat o eficacitate similara cu a benzodiazepinelor in tratamentul de lunga durata al anxietatii asociate cu depresie, iar escitalopramul, ultimul agent al clasei introdus in terapie, prezinta eficacitate superioara benzodiazepinelor si paroxetinei in tratamentul de scurta sau lunga durata al anxietatii generalizate.

Tulburari ale personalitatii In afectiunile obsesiv-compulsive, FDA a autorizat administrarea fluvoxaminei, fluoxetinei, paroxetinei si sertralinei la adulti; fluvoxamina si sertralina au fost autorizate si in cazul copiilor si adolescentilor. In tratamentul tulburarilor obsesivcompulsive, ISRS se administreaza in doze crescute si pentru o durata mai lunga de timp decat in cazul tratamentului depresiilor majore, insa remisia este greu de obtinut. Obiectivul tratamentului este reducerea severitatii simptomelor care insotesc aceasta afectiune. Ghidurile terapeutice recomanda administrarea ISRS la pacientii cu afectiuni obsesivcompulsive ca agenti de prima alegere; in cazul unui raspuns partial la terapie, se recomanda ajustarea dozelor. Pacientilor care nu raspund corespunzator dupa 10 saptamani de terapie, li se inlocuieste produsul, fie cu un alt agent terapeutic al clasei, fie cu clomipramina. In cazul atacurilor de panica cu sau fara agorafobie ISRS au fost utilizati cu succes, existand studii recente ce le demonstreaza eficacitatea. Dintre inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei, paroxetina si sertralina au fost autorizate de FDA pentru prevenirea si tratamentul atacurilor de panica. Eficacitatea paroxetinei a fost demonstrata in diferite studii, la doze initiale de 5-10 mg, ce au fost crescute treptat pana la doze de 50 mg, frecventa si severitatea reactiilor adverse fiind scazute. Sertralina prezinta, de asemenea, eficacitate crescuta in cazul pacientilor cu atacuri de panica, insa incidenta reactiilor adverse este mai mare. Fluvoxamina a fost investigata in tratamentul atacurilor de panica, insa efectul terapeutic maxim se obtine abia dupa 12 saptamani de terapie. Cercetarile clinice au condus si la alte posibile indicatii ale ISRS. S-au obtinut rezultate bune la administrarea lor in tratamentul bufeurilor, a starilor depresive ce pot aparea in cazul femeilor cu cancer de san, aflate sub tratament chimioterapic, in sindromul disforic premenstrual, in simptomele negative din schizofrenie, in faza depresiva din tulburarile bipolare, in tratamentul tulburarilor de tip autistic, in hiperactivitate cu deficit de atentie. Fluoxetina este indicata si in bulimia nervoasa, iar fluvoxamina si citalopramul reduc frecventa crizelor care apar la pacientii diagnosticati cu „Binge-eating”.

Intreruperea brusca a tratamentului Simptomele ce apar la intreruperea tratamentului cu ISRS sunt frecvente, atunci cand se renunta brusc la terapie. Paroxetina si fluvoxamina sunt agentii ce ridica cel mai multe probleme in acest sens, chiar si atunci cand intreruperea terapiei se face treptat. Simptomele ce apar includ ameteli, parestezii, letargie, greata, insomnie si anxietate; aceste simptome pot fi rezolvate prin reinceperea terapiei cu ISRS. Reactii adverse In ceea ce priveste aparitia reactiilor adverse, inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei sunt raspunzatori de efecte nedorite la nivel gastrointestinal, greata, diaree, dispepsie. Spre deosebire de antidepresivele triciclice clasice, in general, ISRS nu cauzeaza efecte adverse anticolinergice severe, hipotensiune ortostatica si nici reactii adverse la nivel cardiac. Totusi, paroxetina poate fi responsabila de aparitia unor simptome anticolinergice cum ar fi uscaciunea gurii si constipatie, precum si de cresteri in greutate. La nivelul sistemului nervos central, reactiile adverse sesizate au fost tulburarile de somn, anxietate, agitatie, dureri de cap, tremor. La 60% dintre pacientii tratati cu ISRS apar disfunctii sexuale (lipsa orgasmului, perturbari de ejaculare, impotenta). Multe dintre reactiile adverse semnalate la administrarea ISRS dispar dupa 2-4 saptamani de terapie. In aceasta categorie se incadreaza durerile de cap, tulburarile digestive, somnolenta sau starile de agitatie. Dintre reactiile adverse mai putin comune, raportate la administrarea ISRS, se numara efectele adverse extrapiramidale, mania, prelungirea timpului si cresterea tendintei de sangerare. Incidenta reactiilor adverse in cazul inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei este prezentata in tabelul 1. Victor MARINESCU, Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. dr. Al. Obregia" Bucuresti Mai putin de jumatate dintre depresivi sunt recunoscuti ca avand tulburarea si doar jumatate dintre cei cu diagnostic de depresie primesc tratament, iar dintre ei, doar aproximativ o treime ating remisiunea simptomatica totala, adica un scor Hamilton DRS de mai putin de 7 (Angst, 2002). Se contureaza din ce in ce mai clar ca depresia se incadreaza in modelele de boala cronica din punct de vedere al abordarii clinice, nivelului de provocare clinica si puterii aliantei terapeutice si a resurselor necesare pentru un management optim. De aceea, tratamentul depresiei trebuie sa cuprinda 3 faze: tratament acut, de continuare si de mentinere. Medicamentele utilizate in tratamentul depresiei pot fi impartite in patru categorii in functie de actiunea farmacologica acuta: potentatori selectivi ai transmisiei noradrenergice (ex. desipramina, reboxetina); potentatori selectivi ai transmisiei serotoninergice (ex. clasa de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei); potentatori neselectivi ai transmisiei noradrenergice si serotoninergice (ex. fenelzina, amitriptilina, mirtazapina); fara efecte farmacologice puternice cunoscute pe potentarea noradrenergica sau serotoninergica (ex. bupropion, nefazodone). Categoria a treia nu este omogena, caci mecanismele de actiune includ inhibarea MAO, inhibarea recaptarii atat a nA, cat si a 5HT sau antagonizarea receptorilor alfa. La pacientii depresivi neselectati, nu pare sa existe vreo diferenta in eficacitate intre AD cu diferite mecanisme de actiune. Acest fapt poate sa nu fie adevarat in cazul diferitelor subgrupe de depresivi (Frazer, 2000). In ciuda descoperirilor realizate in domeniu, exista putine date de aplicare clinica generala care sa permita realizarea unei predictii privind care molecula AD va fi eficienta la un pacient dat. Evidentele sunt disparate si putin sustinute de probe concludente. Orientativ, din datele curente se poate vorbi de mai multe caracteristici la care ar exista recomandari aparte. Astfel, profilul simptomatic, adica anumite caracteristici clinice ale tulburarii (inhibitie, anxietate, slab control al impulsului, neliniste etc.) ar trebui sa ofere o orientare utila pentru clinician in alegerea medicamentului. Alta caracteristica este tipicitatea, deoarece exista date certe care demonstreaza utilizarea IMAO in depresia atipica (caracterizata prin hipersomnie, hiperfagie si apetenta pentru glucoza). in caz de bipolaritate, se discuta despre capacitatea tratamentului de a produce viraje maniacale la pacientii cu depresie bipolara. Unele date afirma ca ISRS si bupropion induc mania cu o frecventa mai mica. Prezenta fenomenelor psihotice in contextul unui episod depresiv va orienta spre utilizarea concomitenta a AD cu antipsihotice sau aplicarea ECT. Daca vorbim de gravitatea tulburarii depresive, numeroase studii clinice (mai ales cele de aprobare a AD) nu observa diferente majore intre molecule sau fata de AD de referinta ca imipramina. Realitatea clinica nu confirma adesea aceste afirmatii si exista lucrari care sustin ideea ca ISRS ar fi mai putin eficace in tratamentul tulburarilor depresive grave spitalizate.

S-au publicat informatii care sustin superioritatea venlafaxinei la acest grup de pacienti. O metaanaliza recenta a lui Thase (2001) subliniaza ca agenti duali ca AD triciclice sau venlafaxina au rate de remisiune mai inalte in studiile controlate decat ISRS. Totusi, chiar si ratele de remisiune pentru venlafaxina ating un nivel maxim de aproximativ 45%. Ratele de remisiune pentru ISRS sunt de 30-35%. Aceste limite alaturi de obstacolele mentionate anterior fac ca ratele de succes in tratamentul depresiei sa fie substantial mai mici decat idealul. Una din caracteristicile antidepresivelor care influenteaza frecvent luarea deciziei terapeutice este spectrul de efecte secundare si interactiuni medicamentoase, foarte important mai ales la pacientii varstnici. Astfel, alegerea AD se face in functie de tulburarile concomitente ale pacientului sau tratamentele pe care le primeste pentru aceste tulburari. Deci in prim plan trece tolerabilitatea, ca prim pas in instaurarea unui tratament AD suficient ca doza sau timp de administrare. De exemplu, pacientii au probabilitate mai mica de a intrerupe tratamentul cu ISRS decat cu AD triciclice (Barbui, 2002); cu toate acestea, nu exista diferente semnificative statistic in eficacitate intre ISRS si AD triciclice (Geddes, 2002). Este important de notat ca, desi s-au modificat practicile de prescriere a AD, unele din motivele pentru care sunt preferate noile AD nu sunt substantiate. De exemplu, nu stim daca populatia de pacienti care ia noile AD are o rata de suicid mai mica, in ciuda unor diferente intre riscurile de fatalitati. Doua studii efectuate in Danemarca (Danish University Antidepressant Group, 1990; 1986) au gasit procentul de raspuns la AD triciclic mai mare decat la ISRS. Un studiu american din 1994 (Roose 1994) arata, de asemenea, raspuns mai bun la AD triciclice decat la ISRS. Acest studiu s-a bazat pe doua cohorte diferite, distantate in timp si fara loturi cu randomizare. Intr-o proportie semnificativa din situatii, rezultatele din aplicarea clinica raman in urma eficientei dovedite de studiile clinice. in plus, apar deseori activare, agitatie, anxietate sau viraj hipomaniacal/maniacal care ridica semne de intrebare cu privire la validitatea paradigmelor de boala si tratament actuale. Remisiunea simptomatica completa si sustinuta este scopul managementului depresiei. Studiile functionale arata ca doar pacientii cu remisiune simptomatica functioneaza la niveluri comparabile cu control sanatos (Miller si colab., 1998). Este necesara monitorizarea atenta a pacientului in toate fazele tratamentului, cu evaluarea centrata pe simptomele de nucleu ale depresiei si simptomele vegetative si cognitive asociate. Utilizarea scalelor de evaluare a depresiei cum ar fi HDRS si MADRS presupune pentru remisiune scoruri de mai putin de 7, respectiv 8. Aceste scale sunt completate de utilizarea unor evaluari functionale cum ar fi GAF din DSM IV (Frank, 1991). Ballenger (1999) a sugerat pentru remisiune scorul de 1 pe CGI sau o reducere de 70% pe o scala standard de evaluare. Cu toate ca aceste definitii sunt arbitrare, e de notat ca foarte putine persoane sanatoase, inalt functionale au mai mult de 1- 2 simptome depresive minore. Tratamentul acut Exista cateva reguli generale referitoare la conducerea tratamentului antidepresiv. Tratamentul se incepe prompt dupa diagnosticarea depresiei. Se mentine doza initiala cel putin 3-4 saptamani inainte de a o creste. Este necesara o proba terapeutica de 6-8 saptamani la doza maxima (sau doza maxim tolerata) pentru a confirma succesul sau esecul tratamentului (APA - Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder in adults 2000; Crismon si colab., 1999; Quitkin, 1984). De obicei, o ameliorare se remarca dupa 2-6 saptamani de tratament. in functie de severitatea depresiei, se programeaza vizite saptamanale sau lunare pentru pacienti in timpul fazei initiale de tratament. Numeroase studii au aratat ca procentul de raspuns la tratamentul initial este de doar 50-60%, dar mai mult de 80% dintre depresivi vor raspunde la cel putin un medicament (Whooley, 2000). in ceea ce priveste raspunsul placebo, acesta este deosebit de variabil, este adesea substantial si a crescut in ultimii ani. intr-o analiza a 75 de studii desfasurate intre anii 1981 si 2001, proportia medie de pacienti din grupa placebo care au raspuns (adica mai mult de 50% ameliorare pe HDRS) a fost de 29,7%, comparativ cu 50,1% in grupa cu medicatie activa (Walsh, 2002). Efectul placebo poate reflecta o anumita combinatie de asteptari ale pacientului, evolutia naturala a depresiei cu remisiuni spontane posibile si limite ale metodelor de studiu. Tratamentul AD este eficient comparativ cu placebo si in depresia secundara afectiunilor medicale (Gill, 2002), scopul tratamentului fiind si in acest caz remisiunea simptomatica. Alegerea antidepresivului Cu toate ca au fost introduse in ultimii ani mai multe clase noi de medicamente pentru depresie, in prezent fiind disponibile mai mult de 20 de substante cu aproximativ 7 mecanisme farmacologice, experienta nu a demonstrat o crestere semnificativa a eficacitatii. O treime dintre pacientii diagnosticati cu depresie majora prezinta simptome care raman rezistente la interventia farmacologica. in aceste conditii, teoretic, alegerea unui AD ar fi de facut tinand cont de spectrul simptomelor pacientului comparativ cu profilul de efecte secundare ale medicamentelor sau folosind un antidepresiv la care pacientul sau o ruda a acestuia au raspuns favorabil in trecut. Acest model nu s-a dovedit superior oricarui alt model de selectare a AD, dar este sustinut clinic, farmacodinamic si de diferite raportari de cazuri. Pe de alta parte, o comparatie

randomizata prospectiva a ISRS-urilor paroxetina, fluoxetina si sertralina a gasit eficacitate si tolerabilitate similara intre acesti compu si (Kroenke, 2001). Aceasta sugereaza ca individualizarea tratamentului bazata pe comorbiditati sau efecte secundare probabile poate sa nu fie atat de utila atunci cand se face alegerea intre diferite ISRS-uri. Alegerea unui medicament care este eficient, comod de administrat si bine tolerat va ameliora probabilitatea atingerii si mentinerii unei remisiuni complete. Datele privind efectele adverse sunt disponibile si bine intelese. Alegerea AD se poate baza pe caracteristicile individuale ale pacientului. Astfel, daca depresia nu e complicata de alte conditii clinice, alegerea initiala ar fi de obicei un ISRS, dar la fel de adecvate ar fi nefazodona, mirtazapina, bupropionul sau venlafaxina in doze joase. Daca exista anxietate generalizata, agitatie si insomnie, nefazodona si mirtazapina sunt alegeri excelente (Stahl, 1998; Hartmann, 1999). Adesea, se utilizeaza ca sedativ trazodona, in combinatie cu alte AD. Daca se doreste cresterea ponderala, se utilizeaza mirtazapina. Daca scopul secundar este oprirea fumatului, se prefera bupropion. Cei care au hipersomnie, depresie cu lentoare cognitiva si pseudodementa vor beneficia de bupropion sau venlafaxina (Kroenke, 2001; Stahl, 1996). La pacienti cu depresie mai severa, venlafaxina ar putea oferi avantajul mecanismului dual la doze moderat - inalte (Clerc, 1994; Thase, 2001; Schweitzer, 1994). AD triciclice si mirtazapina sunt, de asemenea, utile in depresia severa, cat si in sindroame dureroase cronice (Stahl, 1998). Uneori, e vorba nu de selectare, ci de evitarea unor AD in situatii specifice. Astfel, la pacientii cu hipersomnie si retard motor se va evita nefazodona si mirtazapina. in caz de obezitate, se evita mirtazapina si AD triciclice (Stahl, 1998; Hartmann, 1999). Daca disfunctia sexuala precede depresia, se evita ISRS si venlafaxina (Cohen, 1997). La cei cu agitatie si insomnie se vor evita bupropionul si venlafaxina. Crizele convulsive sunt o contraindicatie pentru bupropion, hipertensiunea este contraindicatie relativa pentru venlafaxina, in caz de probleme hepatice se evita nefazodona, problemele cardiace si riscul suicidar crescut sunt contraindicatii relative pentru AD triciclice. O data ce noile AD au mai putine efecte vegetative si sedative, ar trebui sa fie administrate, de asemenea, la pacientii cu tulburari depresive predispusi la accidente (Edwards, 1995) sau care au boli cardiovasculare. Un indicator comun al tolerabilitatii este procentul de intreruperi din cercetarile clinice. in ciuda afirmatiilor ca noile AD sunt mai bine tolerate decat vechile triciclice, cum ar fi imipramina sau amitriptilina, doar cu 1-5% mai putini pacienti care primesc ISRS fata de AD ies din studii, ceea ce ar presupune o importanta clinica indoielnica (Anderson, 1997). in plus, adesea este dificil de a sti de ce pacientii intrerup tratamentul (Edwards, 1995). Metaanalizele privind eficacitatea si ratele de intrerupere au sugerat ca exista diferente semnificative intre medicamente, insa metodele acestor metaanalize au fost criticate (Anderson, 1997). Un aspect important in alegerea AD este siguranta in administrare. Decesul este mai probabil sa se produca din cauza supradozelor vechilor triciclice decat de la noile AD (Henry, 1997). Cu toate acestea, doar aproximativ 4% din totalul suicidelor sunt cauzate de supradoze de AD si nu se stie care este proportia acestor supradoze luate in timpul tratamentului (cand alegerea substantei este relevanta). in plus, o mai mare rata de suicid la pacientii care iau AD triciclice ar putea fi pusa pe seama doctorilor care prescriu aceste medicamente mai frecvent la pacienti care sunt predispu si la suicid (Isacsson, 1994). Rata globala de suicid (prin orice metoda) la pacientii tratati cu AD vechi si noi este similara (Jick, 1995). Tratamentul de continuare si mentinere Depresia este o tulburare cu tendinta inalta de recidiva, iar riscul de a suferi noi episoade creste notabil cu fiecare noua recadere si recurenta. Mai mult de jumatate dintre depresivi vor avea pe parcursul vietii o recurenta a depresiei si de aceea ei trebuie preveniti asupra acestui risc. Dupa Angst, aproximativ 70% dintre persoanele care au avut un episod depresiv vor suferi un al doilea episod, iar dintre acestea, intre 80 si 90% vor suferi un al treilea episod. Al treilea episod necesita un tratament de mentinere nedefinit din cauza procentului de recurenta de 90% (Cohen, 1997; APA Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder in adults, 2000). Cu aparitia noilor episoade, se produce un efect cumulativ defavorabil asupra functionarii personale, profesionale si sociale a pacientului. Studii comparative au semnalat ca depresia majora produce o deteriorare in aceste planuri, superioara celor produse de alte tulburari ca HTA, DZ sau artrita. Aceasta sustine ideea necesitatii realizarii unui tratament care sa evite recaderile si problemele asociate cu acestea. in aceste conditii, administrarea unui tratament de lunga durata (impartit teoretic in 2 etape, de continuare si de mentinere) la pacientii cu risc crescut de recurenta depresiva devine esentiala. Tratamentul de continuare ajuta la consolidarea recuperarii din episodul depresiv si prevenirea recurentei (agravarea episodului care continua sau a celui tratat de curand), iar tratamentul de mentinere (profilactic) ajuta la prevenirea aparitiei unor noi episoade si de obicei se recomanda pentru pacienti care au avut cel putin trei episoade depresive in cei cinci ani precedenti. Distinctia intre tratamentul de continuare si mentinere este pe undeva arbitrara si poate sa nu reflecte procesele biologice subiacente, dar majoritatea cercetatorilor

sunt de acord ca 4-6 luni de remisiune sunt necesare pentru a putea vorbi ulterior de o recurenta. Un tratament AD se poate considera optim daca are drept consecinta remisiunea, adica pacientul se fie asimptomatic si daca aceasta stare va persista fara recaderi sau recurente ale tulburarii. Exista o legatura stabilita intre prezenta simptomelor reziduale si recaderea sau recidiva tulburarii. Paykel si colab. (1995) au aratat ca prezenta simptomelor reziduale (adica HDRS mai mare de 7) se asociaza cu un risc de recadere de 76% in comparatie cu 25% la cei fara simptome reziduale. Judd si colab. (1998) arata ca pacientii cu simptome reziduale recad de trei ori mai rapid decat cei care au fost recuperati total. Combinarea farmacoterapiei cu psihoterapia Exista date care sustin prin probe empirice utilitatea terapiei interpersonale, a celei cognitive (TC) si psihoterapiei psihodinamice in depresie (Hollon 1993, Andreoli 2000), cu unele efecte ale TC in prevenirea recaderii si recurentei (Jarrett, 2001; Paykel si colab., 1999). Combinarea farmacoterapiei cu psihoterapia poate fi mai eficienta decat oricare dintre modalitati in monoterapie, iar ghidurile din literatura psihiatrica bazate pe experienta clinica recomanda utilizarea concomitenta a psihoterapiei si medicamentelor (Keller, 2000; Evans, 1992; Fava, 1998; Reynolds, 1999). Pentru pacientii cu simptome persistente dupa 6-8 saptamani de administrare de AD, psihoterapia concomitenta amelioreaza complianta, satisfactia si rezultatele in comparatie cu ingrijirea obisnuita (Katon, 1999) si in plus psihoterapia a dovedit ca duce la scaderea riscului recaderii dupa remisiunea simptomelor (Fava, 1998). Victor MARINESCU, Spitalul Clinic de Psihiatrie "œProf. dr. Al. Obregia" Bucuresti Depresia rezistenta la tratament (DRT) si depresia refractara la tratament sunt termeni definiti in diferite modalitati, dar frecvent utilizati intersanjabil si se refera la acelasi fenomen - pacienti care nu raspund initial favorabil la tratamentul antidepresiv. Termenul de DRT ar trebui utilizat intr-un context specific de tratament, astfel ca vom putea spune ca pacientul respectiv este rezistent la un antidepresiv (AD) particular utilizat intr-o proba terapeutica adecvata. Pentru a face inteleasa definitia rezistentei la tratament, trebuie explicati termenii. O proba adecvata presupune o doza de antidepresiv crescuta la limita superioara a intervalului terapeutic administrata timp suficient pentru a produce raspuns. Numerosi experti sunt de acord ca o proba terapeutica trebuie sa dureze cel putin 4-6 saptamani. O proba mai lunga creste probabilitatea raspunsului, pe cand probe repetate de scurta durata pot contribui la rezistenta la tratament prin aparitia un sentiment de demoralizare. Dozele mai mari de AD, daca sunt tolerate acceptabil, de asemenea, cresc in general probabilitatea raspunsului. Conceptul de depresie rezistenta la tratament (DRT) se poate defini in termenii lipsei de raspuns la un curs standard de tratament somatic cu putine referiri la subtipurile diagnostice sau factorii psihosociali relevanti (Wilhelm si colab., 1994). Principala problema conceptuala consta in confundarea descrierii sindromului cu asteptarile clinicienilor privind raspunsurile la tratament (Dyck, 1994). Cu toate ca tratamentele farmacologice ale depresiei sunt mai sigure, mai comode si mai usor de tolerat decat in trecut, studiile controlate arata rate de remisiune de obicei sub 50%, ceea ce inseamna ca ramane o simptomatologie considerabila inca netratata. Pacientii rezistenti la tratament reprezinta o problema frecventa in tratamentul depresiei (Souery, 1999; O"™Reardon, 1998; Nelson, 1998). Acum 30 de ani, in 1974, Kielholz a revizuit prevalenta si tratamentul DRT si a tras concluzia ca aproximativ 85% dintre toti depresivii au raspuns la probe seriale de AD si ECT. in 1995, Thase si Rush (1994/1995) au revizuit literatura acumulata la acel moment si au tras concluzia ca 510% dintre pacienti raman depresivi in ciuda multiplelor probe terapeutice. O data ce depresia este putin recunoscuta in practica si putini primesc tratament adecvat, prezentarea unei depresii severe pentru tratament se face la un moment cand cronicitatea si rezistenta la tratament pot fi mai curand regula decat exceptia. Un studiu care a evaluat aspecte clinice si de diagnostic diferential ale depresiei rezistente a evidentiat cateva probleme si caracteristici specifice legate de DRT (Nelsen, 1995) - diagnosticarea gresita a subtipului depresiv, utilizarea rara a TEC, probele terapeutice cu AD au fost adesea prea scurte sau cu dozare inadecvata. Determinarea adecvantei tratamentului anterior este esentiala o data ce exista date numeroase care indica faptul ca o mare parte a pacientilor depresivi sunt subtratati, ceea ce duce la prelungirea episoadelor si aparitia unei "pseudo-rezistente". Cu toate acestea, rezistenta este adesea trecuta cu vederea, la aceasta contribuind mai multi factori. Uneori, se stabilesc obiective inadecvate de tratament, pacientul si medicul multumindu-se cu un raspuns incomplet sau nici macar nu isi dau seama ca este vorba de fapt doar de un raspuns incomplet, fiind amagiti de ameliorarea produsa sau pacientii intrerup prematur tratamentul. Nu trebuie uitat ca raspunsul incomplet poate duce la un risc crescut de suicid. De aceea, este foarte important de distins depresia rezistenta de depresia insuficient tratata (Sackeim, 2001). Adecvanta tratamentului trebuie definita in termeni de prag de dozare si durata tratamentului, complianta si rezultat clinic.

Thase si Rush au propus un sistem stadial pentru DRT care se intinde de la esecul unui singur medicament (stadiul 1) la multiple esecuri de medicamente si ECT (stadiul 5). Clasificarea stadiala a lui Thase si Rush ar fi completata de evaluarea statutului medical, complianta si adecvanta tratamentului ca si integrarea fiziopatologiei tulburarii. in practica, definitia minima a DRT presupune (daca ne folosim de repere din stadializarea Thase si Rush) stadiul 2 de rezistenta, adica esecul a cel putin doua probe terapeutice cu medicamente din clase farmacologice distincte, desi termenul de depresie refractara ar trebui rezervat pacientilor in stadiul 5. Cu toate ca nu s-a ajuns la un consens, parerea comuna este ca se poate vorbi de DRT daca s-au efectuat doua-trei probe terapeutice adecvate ca timp si doza folosind AD din trei clase diferite (O"™Reardon, 2001; Thase, 2002). Se prefera, in general, utilizarea termenului de refractar doar daca pacientul a avut e- securi terapeutice la mai multe AD si ECT. Este important de a nu declara rezistenta la tratament pana cand nu au fost evaluate atat expunerea adecvata la tratament (doza si durata), cat si complianta adecvata. Pacientii au adesea o rezistenta doar aparenta datorata faptului ca antidepresivul nu a fost utilizat timp suficient (cel putin 6 saptamani) sau la doze suficient de inalte. Remisiunea urmeaza tipic raspunsului in cateva saptamani sau chiar dupa 1-2 luni pentru depresii mai cronice (Koran, 2001). Astfel, probele terapeutice trebuie sa continue uneori cel putin 12 saptamani pentru a se determina daca survine remisiunea. intre pacientii etichetati cu depresie rezistenta la tratament, unii nu au primit nici un AD administrat timp suficient sau in doza suficienta. Parametrii care trebuie inclusi in evaluare sunt: probe terapeutice anterioare si raspunsul la acestea, adecvanta tratamentului si complianta la acesta, factori diagnostici - acuratetea diagnosticului, subtipul de tulburare depresiva, comorbiditatile cu tulburarile de personalitate sau alte afectiuni psihiatrice (Iskandar, 2003; Scott, 1991; Priest, 1993). O serie de factori prezic rezistenta la tratament si cronicitatea, intre care varsta mai inaintata, sexul feminin, riscul de suicid, trasaturile melancolice, severitatea simptomelor, statutul de internat, depresia bipolara fata de unipolara, psihoza, functia tiroidiana, durata sau doza de tratament inadecvate, tulburarile de axa II, stresorii sociali (Scott, 1991; Priest, 1993). Heterogenitatea definitiilor DRT duce la dificultati in compararea rezultatelor studiilor. Lipsa unor studii dubluorb, cu control placebo, poate crea confuzie clinicianului pus in fata deciziei unei paradigme terapeutice (Dyck, 1994). Utilizarea istoricului raspunsurilor anterioare la tratament ale pacientului are probabilitatea de a fi mai putin exacta decat evaluarea prospectiva a rezultatelor tratamentelor. Problema noncompliantei. Pentru clinicieni, complianta inseamna de obicei "in ce masura ia pacientul tratamentul ce i se indica". in locul acestui termen s-a propus termenul de aderenta, care creste povara clinicianului, acesta trebuind sa realizeze o alianta terapeutica cu pacientul care va conduce ulterior la cresterea compliantei comportamentale si posibil va amplifica efectul terapeutic al medicatiei. Aceasta tendinta la plasarea unei mai mari responsabilitati pe clinician pentru a obtine complianta sau aderenta la tratament a dus la mai multe strategii. Acestea includ explicarea bolii si logica utilizarii unor medicamente pentru tratamentul acesteia, intreband despre ezitarile si fricile pacientului in ceea ce priveste medicatia, educand pacientul si apartinatorii despre posibilele efecte secundare. Abordul este diferit in cazul pacientului care are o depresie rezistenta la tratament, care are nevoie de un sprijin intens si mentinerea sperantei pentru a continua un tratament care pana in prezent nu a dat rezultate pozitive. Pana la 70% dintre pacientii tratati cu AD nu sunt complianti la medicatie. Studiile sugereaza ca aderenta la tratament este problematica la multi dintre pacienti, mai ales dupa 10-12 saptamani de tratament (Demyttenaere si colab., 2001; Katon si colab., 2001; Barbui si colab., 2000). Se socoteste ca noncomplianta este raspunzatoare de cel putin 20% dintre cazurile considerate ca rezistente la tratament (Mac- Ewan, 1988; Souery, 1998). Metaanaliza studiilor cu dozare unica sau multipla arata ca un motiv de esec al tratamentului este in 30% dintre cazuri complianta deficitara si ca simplificarea administrarii ar duce la o mai buna complianta la tratament (Yildiz, 2002). Daca datele se confirma, procentul de 30% dintre pacienti definiti ca rezistenti la tratament ar putea fi supraestimat si incorect (Souery si Mendlewicz, 1998). De aici decurge concluzia ca problema compliantei trebuie avuta in vedere in timpul tuturor fazelor de tratament la pacientii rezistenti, iar strategiile care au ca scop optimizarea compliantei pot avea implicatii importante pentru managementul depresiei rezistente la tratament. Severitatea bolii, comorbiditatea cu tulburari de pe axa I si II si bolile cronice sunt intre variabilele-cheie ale pacientilor cu DRT, dar acestea sunt, de asemenea, importante in influentarea compliantei. in cazul stabilirii unei DRT, se aplica cinci strategii terapeutice - optimizarea timpului de aplicare sau dozei, substitutia, combinarea, augmentarea antidepresivului si TEC. Educarea pacientilor la inceputul tratamentului este asociata cu o mai buna complianta la AD (Fawcett, 1995). Cand rezistenta la tratament a unui pacient este inalta, este necesara persistenta tratamentului cu utilizarea dozelor maxim tolerate ale tratamentului ales si scopul sa devina raspunsul deoarece nivelurile crescute de rezistenta scad probabilitatea remisiunii

Antidepresivele Reprezinta substante psihotrope care restabilesc dispozitia depresiva (actiune timoanaleptica) pana la normalizarea ei, fie chiar pana la inversiunea ei (excitatie maniacala). Se admite ca depresia s-ar datora unui deficit de noradrenalina si/sau serotonina la nivelul receptorilor sistemelor respective. Acest deficit poate fi combatut in doua feluri. In primul rand, prin inhibitia recaptarii celor doi transmitatori din fanta sinaptica, astfel incat va creste cantitatea lor in fanta cu exercitarea unei activitati fiziologice mai intense. In al doilea rand, prin inhibitia catabolizarii intracerebrale a neurotransmitatorilor, prin inhibitia unor enzime ce participa la acest proces. Nu exista diferente mari de eficacitate intre diferitele clase de antidepresive. Cu toate acestea, profilul de efecte secundare ale acestor medicamente difera si aceste profiluri pot deveni unul dintre factorii principali in decizia de prescriere a unui anumit antidepresiv. O sinteza a grupelor de antidepresive a fost realizata de Poldinger: 1. antidepresivele ciclice; triciclice, tetraciclice, ciclice atipice; 2. antidepresivele de tip inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei; 3. antidepresivele de tip inhibitor ai recaptarii noradrenalinei; 4. antidepresivele de tip inhibitor ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei; 5. antidepresivele de tip inhibitor ai recaptarii noradrenalinei si dopaminei; 6. antidepresivele de tip antagonisti ai receptorilor noradrenergici si serotoninergici; 7. antidepresivele de tip antagonisti ai receptorilor serotoninergici si inhibitori ai recaptarii noradrenalinei si serotoninei; 8. antidepresivele de tip inhibitori ai monoaminooxidazei. Tipul de deficit, in functie de simptomatologie NA

5HT

DA

ACH

5HT/NA/DA

inhibitie psihomotorie; scadere ponderala; deshidratare; bradicardie; tendinta la colaps; hipersomnie diurna

1. depresie anxioasa: neliniste; insomnie de adormire;

depresie inhibata; somn agitat, treziri multiple in timpul noptii; albirea precoce a parului; semne discrete extrapiramidale

aspect polimorf, instabil, variabil in timp; deficit cognititv obiectivabil

polimorfism al simptomelor; predominanta elementelor ostile; comportament suicidal recurent; depresie productiva deliranta

hiperfagie, bulimie; 2. depresie ostila: tendinte la acte antisociale; comportament suicidar; interferente alcoolice si toxicomanice

Primele medicamente antidepresive au fost cele triciclice (tip Imipramina - mai dezinhibanta sau Amitriptilina - mai sedativa). Ele raman inca in arsenalul terapeutic, fiind extrem de ieftine. Cresterea lenta a dozelor din trei in trei zile cu un sfert din doza medie scade mult din frecventa efectelor secundare: hipotensiune ortostatica cu tahicardie si efectele anticolinergice (constipatie, incetosarea privirii, gura uscata, retentii urinare). Antidepresivele triciclice sunt contraindicate la prostatici si glaucomato si, iar in cazul batranilor se permit doze reduse. Noile antidepresive aduc o serie de avantaje in modul de actiune si in spectrul efectelor secundare, fiind utile si in alte patologii ca: depresia atipica, anxietate, tulburarea obsesiv compulsiva. Acestea sunt ISRS, care determina blocarea recaptarii 5HT, prin efecte inhibitorii pe transportul Na/K dependent, avand ca rezultat cresterea transmisiei serotoninergice. Din aceasta categorie fac parte: Fluoxetina (Prozac), Sertralina (Zoloft), Paroxetina (Seroxat), Fluvoxamina (Fevarin). Antidepresivele aparute in ultimul timp includ antidepresivele bifocale: Venlafaxin si Mirtazapina. Venlafaxina are o tripla actiune farmacologica presinaptica, amplificand transmisia serotoninergica, noradrenergica si dopaminergica. Realizeaza o blocare potenta a recaptarii 5HT si a recaptarii NA si o slaba blocare a recaptarii DA. Mirtazapina are o actiune duala, actionand atat la nivel pre, cat si postsinaptic, amplificand transmisia 5-HT si NA. Reboxetina actioneaza la nivel presinaptic, inhiband selectiv

mecanismele de recaptare NA. Are o actiune unimodala, de inalta specificitate: realizeaza amplificarea unui singur semnal de neurotransmitator (NA). In cazul depresiei majore, indiferent de antidepresivul administrat, doar 60-70% dintre pacienti vor raspunde la tratament, iar adesea raspunsul se instaleaza la 2 saptamani de la introducerea antidepresivului. Din cauza riscului crescut de recurenta, se recomanda continuarea tratamentului cu un antidepresiv inca 6-12 luni dupa remisia primului episod. Prin aceasta metoda se scade incidenta recurentelor de la 60% la mai putin de 20%. In cazul depresiei cronice, este obligatorie si interventia psihoterapica: psihoterapia cognitiva, psihoterapia comportamentala, psihoterapia familiala, psihoterapia interpersonala, psihoterapia analitica, psihoterapia dinamica scurta. Avantajele interventiei psihoterapeutice sunt: cresterea eficientei si a duratei tratamentului, absenta efectelor secundare fiziologice, posibila eficacitate la unii pacienti chimiorezistenti, posibilitatea teoretica de a favoriza prevenirea recaderilor printr-o mai buna intelegere si informare asupra bolii. Principalele mecanisme de actiune a antidepresivelor: 1. mecanisme presinaptice: • blocarea recaptarii monoaminelor, in principal 5HT si nA; • antagonizarea inhibitiei presinaptice, prin autoreceptorii alfa2 si 5HT1A. 2. mecanisme postsinaptice: • desensibilizarea receptorului beta postsinaptic; • desensibilizarea receptorului 5HT2; • mecanisme de transductie intracelulara, prin intermediul formarii de mesageri secundari intracelulari si a activitatii tirozinkinazelor; 3. mecanisme de modulare hormonala, in principal legate de glucocorticoizi; 4. variatii in expresia genetica, in special prin inducerea genelor c-fos in diferite localizari cerebrale; 5. actiune asupra plasticitatii neuronale, evitand distrugerea neuronala si protejand homeostazia sinaptica. Reactualizarea psihofarmacologica a sertralinei (zoloft)

Reactualizarea psihofarmacologica a sertralinei (zoloft) Prof. dr. Dragos Marinescu, U.M.F Craiova Tulburarile afective, din care fac parte depresia si tulburarile de anxietate, reprezinta o patologie cu caracter cronic, recurent si cu o incidenta in crestere continua, afectand categorii populationale din ce in ce mai diverse si determinand o dezinsertie socio-economica grava si costuri insemnate. Se estimeaza ca pana in anul 2025 tulburarile psihice vor constitui principala cauza de invaliditate in lume, depasind ca incidenta patologia cardiovasculara si neoplaziile. Ghidurile terapeutice actuale plaseaza inhibitorii recaptarii serotoninei (din care face parte si Zoloft - sertralina) in prima linie terapeutica la pacientii cu depresie si/sau tulburari de anxietate, acestia reprezentand standardul de eficienta in conditii de tolerabilitate net superioara antidepresivelor clasice (triciclicelor), asigurand astfel o reinsertie socio-profesionala superioara, scaderea costurilor totale legate de boala. Deficitul neurotransmisiei serotoninergice este modelul biologico-biochimic cel mai relevant pentru tulburarea depresiva. Descifrarea mecanismelor serotoninergice in depresie a evidentiat cel putin trei modele psihofarmacologice: depresia presinaptica, in care deficitul se coreleaza cu hiperactivitatea transporterilor serotoninei (5HTT) dependenta de autoreceptorii presinaptici 5-HT1A/1B/1D; depresia postsinaptica legata de ineficienta sistemului receptoral 5-HT2A/2C sau a mecanismelor mesagerilor secundari si tertiari; depresia mixta, in care exista o implicare bimodala pre- si postsinaptica. Din punct de vedere clinic, depresia prin deficit de serotonina imbraca predominant doua forme: depresia ostila si depresia anxioasa. Ambele forme sunt responsabile de o rata inalta a riscului suicidar, studiile neurobiologice evidentiind markeri ai acestui deficit in studiile post-mortem: cresterea numarului receptorilor 5-HT2 in cortexul frontal; nivelul scazut in LCR al 5-HIAA. Potentialul autolitic al depresiei este accentuat de implicarea secundara a deficitului dopaminic (depresia dopamino-dependenta Mouret, 1988), lipsa dopaminei constituind si un factor important de rezistenta terapeutica. De mentionat faptul ca deficitul serotoninic presinaptic insuficient corectat, ca si scaderea

concomitenta a eficientei transmisiei dopaminice par a fi responsabile de modificarile neurobiologice structurale cerebrale obiectivate CT: atrofia hipocampica, frontala si largirea ventriculara. Aparitia in dinamica evolutiva a tulburarii depresive a acestor modificari neurostructurale constituie un marker important de non-raspuns si rezistenta terapeutica. In contextul argumentelor prezentate, Sertralina (Zoloft) prezinta un profil particular psihofarmacologic in cadrul clasei de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei. Sertralina are o actiune bimodala presinaptica asupra inhibitiei transporterilor serotoninergici in principal si a celor dopaminergici secundar. Raportul de comorbiditate a depresiei cu infarctul miocardic si excelenta toleranta a sertralinei (substanta cu actiune practic nula de interferare a izoenzimelor citocromului P450), precum si proprietatile particulare antiagregante sustin lipsa de cardiotoxicitate si mai ales ideea de cardioprotectie, cu atat mai mult cu cat sertralina nu influenteaza activitatea nitroxisintetazei. Datele prezentate de Mamdani si Schatzberg1-2000 scot in evidenta faptul ca prescriptia de substante antidepresive din cadrul clasei SSRI a crescut de la 9,3% in anul 1993 la 45,1% in anul 2000. Din aceste considerente, reevaluarea sertralinei (Zoloft) o consideram utila pentru a sublinia calitatile speciale ale acestei molecule si a faptului ca in clasa SSRI sunt incluse substante cu modalitati psihofarmacologice de actiune diferentiate. Datele prezentate sunt sustinute de studii clinice: Tratamentul cu Zoloft a fost cel putin la fel de eficient si semnificativ mai bine tolerat comparativ cu antidepresivele triciclice2; Administrarea Zoloft la pacientii cu depresie anxioasa a demonstrat ca aduce beneficii fata de administrarea altor SSRI3. Zoloft si-a dovedit eficienta pe termen lung in prevenirea recidivelor episodului depresiv major4 (este singurul SSRI inregistrat in indicatia de prevenire a recidivelor episodului depresiv/tulburarilor de anxietate). Acest fapt se traduce in beneficii socioeconomice importante, prin reducerea absenteismului de la locul de munca si o reinsertie socio-profesionala superioara fata de pacientii tratati cu alte antidepresive. Eficienta Zoloft este similara la toate categoriile de varsta. Zoloft este alegerea ideala pentru pacientii varstnici datorita eficientei in ameliorarea rapida si de durata a simptomelor depresive, efectelor pozitive in ameliorarea cognitiei, riscului minim de interactiuni medicamentoase, sigurantei terapeutice excelente in caz de supradozaj, simplitatii in administrare. In plus, Zoloft este unicul SSRI care si-a dovedit eficienta si siguranta terapeutica la pacientii cu depresie si comorbiditati de tipul patologiei cardiovasculare severe (sindroame coronariene acute, infarct miocardic acut - studiul SADHART) sau depresiei asociate cu diabet zaharat5, 6. Zoloft este alegerea ideala si pentru pacientii tineri (inclusiv copii si adolescenti), pentru ca in afara eficientei sale remarcabile nu afecteaza functia cognitiva, nu determina efecte de sedare, crestere in greutate, disfunctie sexuala7. Doza de 50 mg pe zi (doza de initiere) in administrare unica zilnica este doza optima in tratamentul tulburarilor depresive8. In concluzie, ZOLOFT (sertralina) reprezinta o optiune terapeutica cu beneficii certe, dovedite in tratamentul tulburarilor afective. Accesul pacientilor la medicatia moderna faciliteaza succesul actului medical in acest domeniu al tulburarilor afective, elemente esentiale in conditiile actuale ale starii de sanatate a populatiei. Disponibilitatea formei de prezentare solutie pentru administrare orala 20 mg/ml, cu pret de referinta si compensat 90% (cost platit de pacient dupa compensare 6,67 RON) garanteaza complianta terapeutica a adultilor si copiilor la tratamentul cu sertralina originala, in conditiile mentinerii proprietatilor farmaco-clinice de exceptie. Referinte Mamdani M. si col. Am J Psychiat. 157, 9, 360-367, 2000. Hoehn Saric R. si col. Arch. Gen. Psychiatry 2000; 57: 76-82. Fava M. si col. J of Affective Disorders 59 (2000): 119116. Keller B. si col. JAMA 1998; 280: 1665-1672. Glassmann A.H. si col. JAMA 2002; 282: 701-709. Goodnick P.J. si col. Psychopharmacology Bulletin Vol. 33, No. 2, 1997. Fava M. si col. J Clin. Psychiatry 2000; 61 (suppl 11): 37-4. Zoloft, Sumarul caracteristicilor produsului 2005. General Guidelines For Prescribing Antidepressant Drugs (For Physicians) * Prescribe the newer, nontricyclic antidepressants whenever possible to minimize side-effects and the risk of death from overdose (since tricyclics have more side-effects and a greater risk of cardiotoxicity). [22] [23] * If a patient is at high risk for suicide, keep their medications locked up and dispensed daily by another responsible person (i.e., family member or friend). * Tell the patient to always feel free to bring along a friend or relative to any discussion or examination. * Inform the patient and family of the risks and benefits of antidepressant therapy. Emphasize that antidepressant therapy usually takes 2-4 weeks before any significant improvement appears (and 2-6 months before maximal improvement appears). * Stress that antidepressant medications are nonaddictive.

* Give the patient printed information to take home explaining depression and the side-effects of antidepressant medication. Reassure the patient that another antidepressant can be tried should the first have unacceptable side-effects. * Inform the patient that the first symptoms to improve on antidepressant medication are the more physical signs of depression (e.g., disturbed sleep, appetite, agitation, and fatigue). The more psychological signs of depression usually take a few weeks longer to improve (e.g., poor concentration, apathy, sadness, hopelessness, low self-esteem, and suicidal ideation). * Emphasize hope: the use of antidepressant medication approximately doubles the chance that a depressed patient will recover within 2-4 months. Even without therapy, the majority of patients with major depression recover within 6-12 months. * Point out that antidepressants aren't "happy pills". Antidepressants have relatively little or no effect as general euphoriants or stimulants in most mentally healthy persons. They only work in depressed individuals. * Remember that most antidepressant treatment failures are due to the use of too low a dosage for too short a time. Unless adverse effects prevent it, the dosage of an antidepressant should be raised to the maximum recommended levels and maintained at those levels for at least 4-6 weeks before a drug trial is considered unsuccessful. Alternatively, if a patient is improving clinically on a low dosage of the drug, then the dosage should not be raised unless clinical improvement stops before maximal benefit is obtained. * Stress often plays a major role in depression. Thus, it is essential that major stresses be minimized in order to maximize the benefit from the antidepressant therapy. * Emphasize that antidepressant treatment should be maintained for at least six months or the length of a previous episode, whichever is greater. At the termination of antidepressant therapy, the medication should be gradually phased out over weeks or months. o However, in the middle of antidepressant therapy, one SSRI antidepressant (like fluoxetine or paroxetine) can be abruptly stopped, and another SSRI antidepressant can be gradually started after one or two days of no antidepressant. In this way, the time a severely depressed patient is off medication can be minimized during a switch in SSRI antidepressants. o Research is now showing that the majority of patients with major depression suffer from repeat episodes of this crippling disorder. [24] o Given that at least 10% of patients suffer from years of major depression, many psychiatrists now suggest that these patients should be placed on long-term antidepressant therapy. [25] Strategy For Initial Antidepressant Therapy (For Physicians) * Indications: 70% of moderately to severely depressed patients respond to antidepressant therapy. [26] * Contraindications: Don't use in patients with known hypersensitivity to the drug; don't use in combination with MAOI antidepressants. o SSRI antidepressants (e.g., fluoxetine [Prozac], paroxetine [Paxil], sertraline [Zoloft], fluvoxamine [Luvox]) must never be combined with a MAOI antidepressant (e.g., phenelzine [Nardil], tranylcypromine [Parnate]). At least 14 days should elapse between discontinuation of an MAOI antidepressant and initiation of treatment with fluoxetine or paroxetine. At least 5 weeks for fluoxetine (but only 2 weeks for paroxetine) should elapse between discontinuation of this drug and initiation of therapy with an MAOI antidepressant. * Precautions: Suicidally depressed patients often overdose with their antidepressant (hence the rationale for initially prescribing fluoxetine [Prozac] or paroxetine [Paxil]). Four to 11% of bipolar patients develop mania or hypomania on antidepressant therapy. [27]

* First Choice Antidepressant: The SSRI antidepressants, fluoxetine (Prozac), paroxetine (Paxil), fluvoxamine (Luvox), or sertraline (Zoloft), are excellent choices as the patient's first antidepressant because of their low incidence of side-effects (especially weight gain) and their low lethality if taken in an overdose. All SSRI antidepressants are equally effective. [28] [29] [30] * Anxiety And Depression: Many patients with major depression also suffer from intense anxiety. o Fluvoxamine (Luvox) is as effective as lorazepam (Ativan) [44] in reducing anxiety in mixed anxiety-depression. Fluvoxamine usually is given with food at bedtime. o Both fluoxetine (Prozac) and paroxetine (Paxil) tend to be stimulating; hence patients with mixed anxiety-depression can often dramatically benefit from the addition of clonazepam (Klonopin, Rivotril) to the fluoxetine (Prozac) or paroxetine (Paxil) therapy [31]. * Drug Interactions: All the SSRI antidepressants can cause an increase in previously stable plasma levels of other cyclic antidepressants (thus, can increase their toxicity). * Initiation: o Start fluoxetine (Prozac) or paroxetine (Paxil) at 10 mg at breakfast, then 3-5 days later increase to 20 mg at breakfast. Experience has shown that starting with 20 mg causes unacceptable side-effects for many patients (and a 21% premature termination of treatment). [26] o Start fluvoxamine (Luvox) at 50 mg at bedtime (with food), then increase to 100 mg after 5-7 days. o Start sertraline (Zoloft) at 50 mg daily (AM or PM), then increase to 100 mg after 5-7 days. * If Not 25% Improved After 2 Weeks: o Increase fluoxetine (Prozac) or paroxetine (Paxil) from 20 mg to 40 mg at breakfast. If still severely or moderately depressed after another 2-4 weeks on 40 mg/day, increase to 60 mg/day. [32] o Increase fluvoxamine (Luvox) or sertraline (Zoloft) from 100 mg to 150 mg (as a single dose). If still severely or moderately depressed after another 2-4 weeks on 150 mg/day, increase to 200 mg/day (50 mg at breakfast and 150 mg at bedtime). * After 4-6 Weeks On Antidepressant Therapy: o If Successful: Continue the SSRI antidepressant for 6 to 12 months. Antidepressant therapy should not be withdrawn before there have been 4 to 5 symptom-free months. Withdrawal from antidepressant therapy should be gradual. o If Unsuccessful: Discontinue the first SSRI antidepressant gradually (over one week), then substitute another SSRI antidepressant or SNRI antidepressant (venlafaxine [Effexor]). Fluvoxamine (Luvox), sertraline (Zoloft), or venlafaxine (Effexor) often are effective for fluoxetine or paroxetine nonresponders (and visa versa). [33] [34] [35] Failure Of A Drug Trial (For Physicians) If an antidepressant has been used for four weeks at maximal dosages without a therapeutic effect, the clinician should consider either: (1) trying another antidepressant, (2) supplementing the current antidepressant with lithium or liothyronine (T3 or L-triiodothyronine) (Cytomel), (3) supplementing the SSRI antidepressant with a tricyclic antidepressant, (4) supplementing or replacing the current antidepressant with carbamazepine (Tegretol), (5) supplementing the current antidepressant with d-amphetamine (Dexedrine) or methylphenidate (Ritalin), (6) supplementing the antidepressant with phototherapy if the patient has seasonal major depression, (7) supplementing the antidepressant with an antipsychotic medication if the patient

has a psychotic major depression, (8) trying electroconvulsive therapy (ECT), or (9) stopping pharmacotherapy and proceeding only with psychotherapy. Research has shown that adding lithium or liothyronine (T3 or L-triiodothyronine) (Cytomel) to an antidepressant often is successful in overcoming nonresponse. The addition of 25-50 mcg/day of liothyronine (T3 or L-triiodothyronine) (Cytomel) to an antidepressant regimen for 7 to 14 days may convert antidepressant nonresponders into responders. The adverse effects of T3 are minor but may include a headache and feeling warm. If T3 augmentation is successful, the T3 should be continued for two months and then tapered at the rate of 12.5 mcg a day every three to seven days. [36] [37] Recently, research is showing that combination of a SSRI antidepressant with a tricyclic antidepressant markedly improves the outcome. [38] More recently, the anticonvulsants carbamazepine (Tegretol) and valproate (Epival, Depakote, Depakene) have been found effective in preventing the return of major depression [6] [39]. Two psychostimulants, d-amphetamine (Dexedrine) and methylphenidate (Ritalin), have also been found to be effective in the treatment of major depression when used to augment antidepressant medication [40]. Patients with seasonal (winter) major depression often benefit from bright light phototherapy. [41] Patients with psychotic depression usually require an antipsychotic medication in addition to their antidepressant regimen. The antipsychotic medication can be tapered and stopped when the psychosis has subsided. [42] When rapid lifting of the depression is deemed necessary to prevent suicide, electroconvulsive therapy may be a treatment of choice. Research, however, has yet to show that ECT is superior to antidepressant medication. [4] Ordinary ECT treatment should be unilateral, on the nondominant side, and should be given for several sessions beyond remission of the depressive symptoms. Stopping the treatments as soon as remission occurs is associated with a higher incidence of relapse. The total number of treatments is usually between eight and 12, given at a rate of about three per week. ECT may be given in combination with antidepressant or antipsychotic drugs. ECT may cause severe confusion (delirium) when used in combination with lithium. [43] to top ========================================================= Antidepresivele de prima linie sunt cele din grupa inhibitorilor ai recaptarii selective de serotonina (SSRI). Printre acestea, enumeram sertralina (50-100 mg/zi), paroxetina (20 mg/zi), fluoxetina (20 mg/zi), fluvoxamina (50-100 mg/zi), citalopramul (20-6 0 mg/zi) si escitalopramul (10-20 mg/zi). Alte antidepresive folosite sunt inhibitori ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (SNRI) cum ar fi venlafaxina (75-150 mg/zi), milnacipramul (50-150 mg/zi) si duloxetina (60-120 mg/zi), inhibitori ai recaptarii norepinefrinei si dopaminei (NDRI), cum ar fi bupropionul (150 mg/zi) sau cele specifice noradrenergice si serotoninergice (NaSSA), cum ar fi mirtazapina (15-45 mg/zi). De asemenea, sunt folosite si antidepresivele triciclice (TCA), cum ar fi clomipramina (25-

100 mg/zi), amitriptilina (25-150 mg/zi), maprotilina (25-75 mg/zi), doxepinul (25-75 mg/zi) si tianeptina (37,5 mg/zi). ======================================= Depresia este o stare patologica ce se manifesta printr-o tristete excesiva, asociata cu agitatie, ingrijorare si/sau o reducere a activitatii psihomotorii. Afectiunile depresive si cele maniacodepresive reprezinta modificari patologice ale afectivitatii si difera de fluctuatiile zilnice normale ale dispozitiei. Depresia apare atat la barbati, cat si la femei si poate avea caracter cronic sau recurent, influentand in mod negativ calitatea vietii pacientului. Depresia majora (endogena sau unipolara) se caracterizeaza prin perioade de remisie si de recidiva. Frecventa ei este de 15-17%, fiind de doua ori mai des intalnita la femei. Varsta medie de aparitie a depresiei este la 25-35 de ani, insa se poate instala indiferent de varsta sau de categoria sociala. Conform Organizatiei Mondiale a Sanatatii, incidenta acestei afectiuni este in crestere, pana in anul 2020 se va situa pe locul al doilea dupa bolile cardiovasculare.