Depresia Si Ritmurile

Depresia si ritmurile

Rezumat Cadru: tulburarile afective periodice evolueaza in episoade mai mult sau mai putin spontane cu sau fara pattern sezonier. Importanta jucata de ritmurile endogene si exogene in depresie se bazeaza pe observatiile clinice care arata: 1) o fluctuatie diurna a intensitatii depresiei cu un maximum de intensitate matinal, 2) ritmicitatea sezoniera cu aparitia depresiei in anotimpurile reci si cu luminozitate redusa (toamna si iarna) la unii pacienti, 3) perturbarea ritmurilor endocrine (depresia rezistenta la tratament cu perturbarea axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene si hipotalamo-hipofizocorticosuprarenaliene). Metoda: lucrarea isi propune sa analizeze datele existente ce sustin implicarea ritmurilor endogene si exogene in etiopatogenia depresiei si sa le integreze in cadrul mai larg al teoriilor etiopatogenice cunoscute (ipoteza distorsiunilor cognitive, a kindling-ului si a excitotoxicitatii hormonilor de stres asupra creierului). Rezultate: doua ipoteze bazate pe implicarea ritmurilor endogene si exogene incearca sa explice etiopatogenia tulburarilor afective periodice (ipoteza trigger-ilor interni pentru tulburarea depresiva recurenta si ipoteza trigger-ilor externi sau a zeitgeber-ilor sociali pentru tulburarea afectiva bipolara). Concluzii: cunoasterea influentei pe care o are perturbarea ritmurilor endogene si exogene in etiologia si intretinerea proceselor psihopatologice in tulburarile afective periodice are importanta atat din perspectiva terapeutica, dar mai ales profilactica. Cuvinte-cheie: tulburare depresiva recurenta, tulburare afectiva bipolara, ritmuri endogene, sincronizatori, nucleu suprachiasmatic, melatonina Background: the natural course of affective disorders presents several episodes with a more or less spontaneous onset, with or without seasonal pattern. The importance played by endogenous and exogenous rhythms in depression was pointed out by clinical observations such as: 1) diurnal fluctuation in depression intensity with a maximum in early morning, 2) seasonal pattern of depression occurring mainly in autumn and winter in some patients, 3) the disturbance of the endocrine secretions (treatment resistant depression with disturbance of hypothalamicpituitarythyroid axis and hypothalamic-pituitary- cortico suprarenal axis). Method: the paper analyses the existing data that evoke the role played by endogenous and exogenous rhythms in the etiology of depression, and integrates them into the broader background of the known etiologic theories (cognitive distortions, kindling and corticoid excito-toxicity in the brain). Results: two hypotheses based on the role played by the endogenous and exogenous rhythms try to explain the etiology of affective disorders (the internal trigger theory for the recurrent depression and the external trigger theory or social zeitgeber theory for bipolar disorder). Conclusions: the role played by the disturbed endogenous and exogenous rhythms in the etiology and maintenance of psychopathologic processes in affective disorders is important for therapeutic and prophylactic reasons. Keywords: recurrent depression, bipolar disorder, endogenous rhythms, synchronizers, suprachiasmatic nucleus, melatonin

Cadru Etiopatogenia tulburarilor afective este complexa, implicand factori biologici ( factori genetici, tulburari de neurotransmisie cerebrala, tulburari ale axelor hipotalamo-hipofizare, tulburari ale ritmurilor circadiene, teoria kindling-ului), cat si psihologici (teoria distorsiunilor cognitive, teoria neajutorarii invatate, teoria vulnerabilizarii prin evenimente stresante de viata de viata in copilarie, teoria vulnerabilizarii prin tulburari de personalitate) - figura 1. Lucrarea de fata isi propune sa scoata in evidenta importanta perturbarii ritmurilor endogene si exogene in etiologia, recurenta si prognosticul episoadelor afective. In functie de perioada, ritmurile importante pentru organismul uman se impart in: - ultradiene, cu perioada mai mica de 24 de ore: ritmuri endocrine (de ex. secretia de hormoni tiroidieni, de hormoni glucocorticoizi), succesiune somn non-REMsomn REM; - circadiene, cu perioada de aproximativ 24 de ore: ritmul somn-veghe; - infradiene cu perioada mai mare de 24 de ore: ciclul sexual.

In functie de geneza lor, ritmurile pot fi: - endogene, generate in interiorul organismului: - somn-veghe; - variatii ale temperaturii corporale; - secretiile hormonale; - procesele metabolice. - exogene implicand orarul unor activitati: - alimentatie; - scoala; - munca; - distractie. Ritmurile endogene sunt generate de niste gene numite gene „ceasornic” sau „orologiu”. Prin fenomenele de transcriptie si translatie, aceste gene stau la originea sintezei unor proteine, care prin mecanisme de feed-back isi controleaza sinteza. Ritmul sintezei este influentat de rata metabolismului celular (de ex. concentratia de NAD) - figura 1. In organism exista o multitudine de orologii biologice (pacemakeri) ce genereaza ritmuri metabolice si secretorii. Aceste orologii sunt sincronizate de unul sau mai multe orologii principale pentru a se realiza o succesiune temporala coerenta a acestor ritmuri (de ex. coordonarea temporala a proceselor secretorii gastrice, hepatice, pancreatice si intestinale in vederea digestiei).

Studiile clinice au aratat ca acrofazele unor ritmuri endogene coincid in anumite momente ale zilei, si anume in acelea in care individul este confruntat cu stimuli de mediu importanti (figura 2). Aceasta constatare indica faptul ca sincronizarea ritmurilor interne nu are ca unic scop succesiunea temporala organizata a proceselor metabolice, ci si coordonarea acestora in scopul adaptarii la solicitarile impuse de ambianta. Din pacemakerii principali, cu rol in coordonarea ritmurilor endogene, cel mai cunoscut este nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului (NSC). Rolul acestuia este de: - a sincroniza ritmurile endogene intre ele in scopul desfasurarii coordonate a proceselor metabolice; - a sincroniza ritmurile endogene la stimulii externi in scop adaptativ. Rolul principal in generarea unor ritmuri si in coordonarea proceselor metabolice si secretorii ale organismului il joaca hipotalamusul prin nucleii sai. In hipotalamusul anterior gasim: - nuclei ce controleaza hipofiza posterioara (nucleii paraventricular si supraoptic) sensibili la factorii de stres interni si externi si care secreta hormon antidiuretic, oxitocina si CRH; - nuclei ce controleaza sistemul nervos vegetativ parasimpatic si termogeneza (nucleul anterior); - nuclei implicati in ritmul somn-veghe (nuclei preoptici ce induc activ somnul); In hipotalamusul posterior intalnim: - nucleii arcuat si ventromedial ce controleaza celulele hipofizei anterioare care secreta GH, prolactina, TSH, ACTH si, de asemenea, contin receptori pentru insulina, ghrelina si leptina, constituind o arie a satietatii; - nuclei ce controleaza sistemul nervos vegetativ simpatic si termoliza (nucleul posterior); - nuclei implicati in ritmul somn-veghe (nuclei ce induc activ trezirea) ce sintetizeaza histamina; - nuclei care fac legatura cu hipocampul (corpii mamilari) cu rol in memorie. De asemenea, in hipotalamusul lateral se afla centri ai foamei, setei si mentinerii starii de trezire (secretori de orexina). Nucleul dorsomedial e implicat in reactia de furie (figura 3). Nucleul suprachiasmatic influenteaza doi nuclei importanti in controlul secretiilor endocrine (nucleul paraventricular secretor de CRH, ADH si oxitocina si nucleul arcuat ce controleaza secretia hipofizei anterioare si metabolismul energetic probabil prin intermediul peptidului intestinal vasoactiv - VIP). Lumina stimuleaza nucleul suprachiasmatic prin fibre ce leaga celule retiniene sensibile la lumina (diferite de celulele cu con sau bastonas) de nucleul suprachiasmatic (tractul retinohipotalamic). Sensibilitatea nucleului suprachiasmatic la lumina are rol in sincronizarea ritmurilor endogene la stimulii externi in scopul adaptarii la mediu (figura 4). Sincronizatorii (zeitgebers) sunt stimuli din ambianta care se repeta regulat si care defazeaza ritmurile endogene pentru a le ajusta la ritmul propriu. In acest fel, ritmurile endogene sunt influentate de cele exogene. Diverse organe reactioneaza la sincronizatori diferiti (figura 5).

Din sincronizatori, un rol important il joaca lumina si sincronizatorii sociali. Lumina actioneaza asupra nucleului suprachiasmatic, defazandu-i ritmul. De exemplu, in cazul unei calatorii spre Vest peste mai multe fusuri orare, stimularea luminoasa la destinatie produce o intarziere de faza. In cazul unei calatorii spre Est, peste mai multe fusuri orare, se va produce un avans de faza. Nucleul suprachiasmatic se adapteaza insa mai bine in cazul intarzierilor de faza, ceea ce explica adaptarea mai buna in cazul calatoriilor spre Vest fata de cele spre Est in cazul parcurgerii mai multor fusuri orare. Lumina intensa aplicata dimineata produce o defazare in avans, iar daca e aplicata seara produce o intarziere de faza. Aceasta constatare are importanta terapeutica, in cazul depresiilor sezoniere cand intarzierea de faza produsa de noptile lungi si zilele scurte se poate corecta prin aplicarea de lumina intensa dimineata pentru a produce o defazare in avans (figura 6 ). Sincronizatorii sociali determina rutina zilnica: orarul meselor, programul de munca, scoala sau programul de recreere. De exemplu, interactiunea sociala poate sincroniza programul de viata a membrilor unui grup. Evenimentele stresante de viata pot perturba ritmurile induse exogen, fapt ce va afecta si ritmurile endogene la subiectii vulnerabili. Metoda 1) T eoria cronobiologica in depresie: - Legatura intre depresie si ritmuri are la baza observatii clinice care arata: - exista o ritmicitate circadiana cu intensitate maxima a trairii depresive dimineata (orele 3-4 dimineata); - exista o perturbare a ritmurilor endocrine si a variatiilor temperaturii corporale la pacientii depresivi; - episoadele afective sunt recurente, cu debut aparent spontan si in unele cazuri cu pattern sezonier. Un ritm important afectat in depresie este ritmul somn-veghe cu efecte negative asupra functionarii individului. Somnul normal are rol in refacerea metabolica (durata somnului este direct proportionala cu rata metabolismului), in conservarea energiei si in consolidarea mnezica. In depresie, somnul prezinta urmatoarele modificari: - reducerea duratei totale a somnului (insomnia de trezire); - reducerea latentei somnului REM (de la 9 0 de minute la 6 0 de minute); - densitate mai mare a somnului REM in prima parte a noptii (invers fata de cazul somnului fiziologic cand spre dimineata cresc in durata perioadele de somn REM). In timpul somnului, nucleul suprachiasmatic nestimulat de lumina, nu mai inhiba secretia de melatonina. Aceasta din urma este un foarte bun marker al ritmurilor endogene, fiind implicata in ritmuri infradiene (sezoniere), circadiene (somn-veghe) si ultradiene (influentand genele „cea

sornic” ale somnului REM). Melatonina inhiba, la randul ei, nucleul suprachiasmatic in timpul somnului (figura 7). Faptul ca nucleul suprachiasmatic are receptori melatoniergici (MT1 si MT2) are valoare terapeutica. Melatonina administrata exogen poate produce defazare a ritmului somn-veghe in functie de momentul administrarii. Daca este administrata seara (in intervalul 1 PM - 1 AM), melatonina exogena produce o defazare in avans, iar daca este administrata dimineata, produce o defazare in intarziere a ciclului somn-veghe (in intervalul 1 AM - 1 PM). De asemenea, melatonina secretata noaptea inhiba secretia de ghrelina (factor ce stimuleaza secretia de hormon de crestere si stimuleaza apetitul).

Melatonina are efect neuroprotector prin mecanism antioxidant (impotriva radicalilor liberi), secretia ei reducandu-se o data cu imbatranirea. Deficitul de somn in depresie are consecinte nu numai asupra functionarii individului a doua zi, cat si pe termen lung in cazul in care episoadele depresive nu sunt tratate (afectarea metabolismului glucidic si a imunitatii cu risc cancerigen prin perturbari ale secretiei de TNFα si IL6). Depresia cu pattern sezonier este un subiect controversat (nefiind acceptata ca entitate speciala de toti cercetatorii). Cu toate acestea, instrumentul american de diagnostic al tulburarilor mintale (DSM IV-TR) impune in cazul codificarii tulburarii depresive recurente si episoadelor depresive din cadrul tulburarii afective bipolare de tip I si II, specificarea existentei sau nu a unui pattern sezonier. Tabloul clinic al depresiei sezoniere este atipic, dominat de hipersomnie si hiperfagie. In etiopatogenia depresiei cu pattern sezonier, un rol important il joaca doua ipoteze: turnover-ul diminuat al serotoninei toamna si iarna, si respectiv ipoteza defazajului in intarziere a ritmului somn-veghe datorita scurtarii duratei zilelor (figura 8). Tratamentul depresiei cu pattern sezonier implica corectarea defazarii in intarziere fie prin stimularea cu lumina intensa dimineata ( fototerapie), fie prin administrare de melatonina in doze mici seara. 2) T eoria perturbarii axelor hipotalamo- hipofizare Unii pacienti depresivi au o responsivitate redusa la tratamentul antidepresiv, prezentand anomalii la nivelul ritmurilor endocrine. La acesti pacienti, secretia de TSH nu poate fi stimulata cu TRH, iar secretia excesiva de cortizol nu poate fi inhibata de dexametazona, indicand o scapare de sub control a ritmurilor endocrine (figura 9 9). In mod normal, hipocampul, ce are receptori pentru cortizol, controleaza cortizolemia, inhiband secretia de CRH la nivelul nucleului paraventricular. Excesul de cortizol in aceste cazuri, poate duce la atrofia hipocampului prin excitotoxicitate cu posibila deteriorare cognitiva in timp. De asemenea, excesul de cortizol e responsabil si de scaderea imunitatii, explicand partial riscul crescut de morbiditate a pacientilor depresivi (figura 10). 3) Teoria kindling-ului O ipoteza interesanta care ar putea explica declansarea aparent spontana a episoadelor depresive si maniacale este fenomenul de „aprindere” sau kindling. Kindling-ul este fenomenul prin care stimularea subliminala repetata sensibilizeaza creierul producand crize epileptice. Se crede ca in cazul tulburarilor afective se produce o sensibilizare a sistemului limbic la stresorii ambientali. Asa s-ar putea explica de ce in evolutia naturala a tulburarii afective bipolare episoadele afective sunt declansate de stimuli cu intensitate progresiv scazanda, ca apoi sa apara spontan si de ce unele antiepileptice sunt stabilizatori afectivi (figura 11). Rezultate

Teoriile care incearca sa explice aparitia tulburarilor afective periodice ca urmare a perturbarii ritmurilor endogene si exogene au la baza studii clinice, care au aratat: - in cazul pacientilor depresivi, in perioada premorbida episoadelor depresive, nu s-au putut constata perturbari ale rutinei zilnice (perturbari ale ritmurilor exogene), deci este posibil ca perturbarea ritmurilor endogene sa fie cauzata de o anomalie la nivelul pacemaker-ului (ipoteza trigger-ului intern) mai putin responsiv la ambianta; - in cazul pacientilor bipolari, in perioada premorbida episoadelor maniacale, s-au constatat perturbari ale ritmurilor exogene, care la randul lor au perturbat ritmurile endogene (ipoteza trigger-ului extern sau a zeitgeber-ului social). Ipotezele actuale asupra etiopatogeniei depresiei includ anomalii genetice care cresc vulnerabilitatea individului spre depresie prin perturbarea: - neurotransmisiei cerebrale (disfunctii serotoninergice, adrenergice si dopaminergice); - ritmurilor endogene: somn-veghe, variatii ale temperaturii corporale, secretii endocrine, procese metabolice. Factorii exogeni, odata interpretati cognitiv ca evenimente stresante de viata, pot perturba ritmurile exogene, iar acestea, prin intermediul pacemaker-ilor, principali vor produce desincronizari ale ritmurilor endogene. Scaparea de sub control a ritmurilor de secretie hormonala ca urmare a stresului cronic poate produce modificari ireversibile la nivelul unor structuri cerebrale sensibile (hipocampul). De asemenea, evenimentele stresante de viata pot sensibiliza sistemul limbic (amigdala si hipocampul), ducand la agravarea progresiva a bolii netratate (figura 12). Concluzii Tulburarile ritmurilor endogene si exogene pot participa la aparitia sau mentinerea proceselor psihopatologice. Arsenalul terapeutic disponibil in prezent pentru tulburarile afective include medicatia antidepresiva (ce amelioreaza disfunctiile de neurotransmisie), stabilizatorii afectivi (ce stabilizeaza membranele si probabil unele preparate, inhiba fenomenul de kindling), melatonina (cu efect cronobiotic, de corectare a defazajelor ritmului somn-veghe), agomelatina (substanta care pare sa combine mai multe dintre aceste efecte). Importanta jucata de ritmurile endogene si exogene in tulburarile afective periodice trebuie sa-l determine pe medic sa alature psihoeducatia arsenalului terapeutic medicamentos si psihoterapeutic. Pacientul trebuie ajutat sa inteleaga importanta respectarii unui program de viata regulat, cu somn adecvat atat din punct de vedere al duratei, cat si al orarului.