Curs 12 - Hemostaza.pdf

HEMOSTAZA 

Medicamentele pot interveni în hemostază şi tromboză în 3 moduri diferite:

◦ prin modificarea coagulării sângelui (formarea fibrinei) ◦ prin modificarea funcţiei plachetare ◦ prin afectarea fibrinolizei 

Tromboza este cea mai comună anomalie a hemostazei



Cheagul de sânge aderent de pereţii vasculari tromb



Cheagurile de sânge care se deplasează liber în torentul circulator - emboli.



Trombii şi embolii - periculoşi pentru că pot produce obstrucţia vaselor sanguine cu infarctarea consecutivă a teritoriilor irigate.



Medicamente folosite în tratamentul trombozelor ◦ arteriale - antiagregantele plachetare şi fibrinoliticele.

◦ venoase - medicamentele anticoagulante. 

Anticoagulantele - 2 tipuri: ◦ directe – injectabile

◦ indirecte - orale

ANTICOAGULANTE DIRECTE. HEPARINA 

efect anticoagulant rapid şi de durată relativ

scurtă 

heparina

nefracţionată

(standard)

-

din

mucoasa intestinală de porcine sau din plămânul de bovine, 

dozată în U.I. (150 UI heparina/mg)



heparinele cu GM mică – difera de

heparina standard prin greutatea mai mica

MECANISM DE ACȚIUNE 

inhibă coagularea - prin activarea

antitrombinei III (ATIII). 

Heparina - accelerează viteza de acţiune a ATIII

EFECTE FARMACOLOGICE

1. Efectul anticoagulant - foarte rapid, 

efectul maxim - la câteva minute după injectarea i.v.

şi la 1 oră după

administrarea s.c. 2. Efectul de clarifiere a plasmei lipemice

HEPARINA STANDARD. ADMINISTRARE 

Heparina standard:

◦ i.v. în bolus sau perfuzie ◦ s.c. 

Nu

se

administrează

i.m.

niciodată!(formează hematoame mari) 

nu se absoarbe pe cale oralã

Profilactic 

Curativ 

Tromboze



ortopedică,

chirurgia

ginecologică.

venoase

profunde

în



cardiologie: instabilă,

Trombembolie pulmonară

IMA, după

angina terapia

trombolitică 

la pacienţii dializaţi



prevenirea trombemboliilor la gravidele protezate valvular sau cu varice accentuate

REACTII ADVERSE 1. Hemoragii 

apar mai ales după administrarea i.v., rar după cea s.c.



mai frecvente la bătrâni şi copii, la asocierea heparinei cu aspirina.



uşor de controlat



antidot - protamina sulfat - 1 mg pentru 100 U.I. heparinã, administratã lent i.v.

REACTII ADVERSE 2. Reacţii de hipersensibilitate 

Trombocitopenia - benignă în 25% din cazuri, severă în 5% din cazuri.



Apare după 8 zile de tratament, patogenie autoimună.



Trebuie determinate repetat trombocitele - zilnic

REACTII ADVERSE 3. Trombembolism paradoxal 

datorat

inducerii

plachetare

de

agregării

către

(tromboze

asociate

heparină cu

trombocitopenie). 

natură imună



impune stoparea tratamentului şi administrarea orale

de

anticoagulante

REACTII ADVERSE

4. Osteoporoză (după tratamente lungi) 5. Hipoaldosteronism cu hiperpotasemie 6. Alopecie

CONTRAINDICAȚII 

alergici



discrazii sanguine, sindrom hemoragipar



trombocitopenie, purpură



ulcer gastro-duodenal activ



AVC hemoragic



endocardită bacteriană



TBC activ



neurochirurgie, chirurgie oftalmologică



alcoolici



nu se amesteca in perfuzie cu alte medicamente!

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI 

Supraveghere clinică şi biologică



Testele de coagulare - zilnic la începutul tratamentului. ◦ Eficacitate - timpul de coagulare

◦ Siguranţa –  timpul de trombină  TPTA – timpul parţial de tromboplastină activată

 valori - între 1.5-2.5 valoarea normală.  iniţial la fiecare 6 ore după începerea tratamentului, apoi 1 dată pe zi

 trombocitele - zilnic.

DOZE 

Tratamentul trombembolismului venos - iv ◦ se începe de obicei cu 5000 UI i.v. în bolus, ◦ apoi - perfuzie continuă 1200-1600 UI/oră.



Durata tratamentului - 4-5 zile, maxim 10 zile în trombozele masive.



Administrarea s.c. - profilaxie ◦ pe termen lung la pacienţii care au contraindicaţii pentru anticoagulantele orale (gravidele).

◦ o injecţie s.c la 12 ore, 30-40000 UI/zi.

HEPARINE CU GREUTATE MOLECULARA MICA 

tind la ora actuală să caştige teren în faţa heparinei

nefracţionate. 

GM este cuprinsă între 4000-15000 D.



efect lent şi de durată.



acţionează asupra factorului Xa ca şi heparina



nu actionează pe trombină



efectul anticoagulant - identic cu al heparinei,



influenţă mult mai mică asupra funcţiei plachetare



heparinele cu GM mică - diferă faţă de heparina standard prin ◦ mecanismul de acţiune

◦ proprietăţile farmacocinetice. 

diferă

între

ele

prin

compoziţie

şi

activitatea

lor

anticoagulantă 

nu există două preparate care să aibă activitate anticoagulantă echivalentă!



DALTEPARINA SODICA (Fragmin)



ENOXAPARINA (Clexane)



NADROPARINA (Fraxiparine)



REVIPARINA (Clivarine)



TINZAPARINA (Innohep®)



ARDEPARINA

INDICAȚII 

profilaxia

bolilor

tromboembolice

chirurgia ortopedică şi generală 

IMA asociate cu aspirină

şi trombolitice 

hemodializa



Administrare: s.c. in 1-2 doze/zi

-

în



trombocitopenia - mai rară decât în cazul heparinei standard



nu este necesară monitorizarea de rutină



efecte minime asupra testelor de coagulare in vitro.



in mod special pacienţii cu IR terminală - anticorpii anti factor Xa

FONDAPARINUX (ARIXTRA)



este un inhibitor sintetic specific al factorului Xa.



se administrează numai s.c. 1 data/zi

FONDAPARINUX (ARIXTRA) Indicaţii 

profilaxia TVP după chirurgie ortopedica, abdominală sau pelvină



curativ: embolie pulmonara

FONDAPARINUX (ARIXTRA)

Doze - seringi pre-umplute cu diferite concentratii

Reacţii adverse: ◦ hemoragii, ◦ trombocitopenie, ◦ creşterea transaminazelor ◦ infecţii postoperatorii ale plăgii

FONDAPARINUX (ARIXTRA)

Contraindicaţii 

insuficienţă renală severă (Cl creatinina < 30 ml/minut) există risc de hemoragii severe;



pacienţi cu greutatea sub 50 kg;



endocardită bacteriană



trombocitopenie

FONDAPARINUX (ARIXTRA) 

Nu se administrează i.m. sau i.v.



Dozajul nu este interschimbabil cu cel al heparinei, al heparinelor cu GM mică sau al heparinoizilor.



Derivat recombinat al hirudinei – inhibitor direct al trombinei



Legare directa de trombina



Indicata – trombocitopenie indusa de heparina



Administrare iv



Monitorizarea APTT – 1.5-2.5 x VN – monitorizare zilnica



Anticorpi antihirudina



Utilizare cu prudenta la pacientii cu IR

Hirudo medicalis lipitoarea



inhibitor direct de trombină



iv – alternativa heparinei la pacientii cu angioplastie coronariana



reducerea dozelor la pacientii cu IR moderat severa



amestec de glucozaminoglicani izolați din intestinul de porcine.



în

profilaxia

profunde

si

trombozelor la

venoase

pacienții

cu

trombocitopenie indusã de heparinã. 

nu prelungește TPTA la dozele normale.



nu are antidot în caz de supradozare.



se administreazã s.c sau i.v.

Rivaroxaban - Xarelto



primul inhibitor de factor Xa activ oral



nu actioneaza pe functia plachetara si pe trombina



eficacitate si siguranta posibil superioare LMWH pt

prevenirea si tratarea TVP 

nu necesita monitorizare de rutina



Indicatii

◦ profilaxia TVP dupa protezarea soldului sau a genunchiului ◦ prevenirea AVC ischemic la pacientii cu Fia

◦ preventia

secundara

la

pacientii

cu

sindroame

coronariene acute ◦ administrat din prima zi pentru tratamentul TVP sau la

1-2 zile dupa inceperea terapiei cu heparina ◦ 15 mg de 2 ori/zi 3 saptamani, apoi 20 mg o data/zi



non-inferior warfarinei



inhibitor de factor Xa activ oral



indicatii ◦ profilaxia TVP dupa interventii ortopedice

◦ prevenirea AVC ischemic la pacientii cu Fia ◦ administrat inceperea terapiei cu heparina ◦ doze  150 mg de doua ori/zi  110 mg de doua ori/zi (la varstnici peste 80 ani sau la cei tratati cu verapamil)

- inhibitor al factorului Xa - previne formarea trombinei si dezvoltarea trombilor

ANTICOAGULANTELE ORALE (INDIRECTE) ◦ derivatii cumarinici (acenocumarol, dicumarol) ◦ derivatii indandionici (warfarina) 

actionează ca antivitamine K, activi oral



efect anticoagulant lent și durabil (5-7 zile pană la instalarea efectului și 2-10 zile dupa întreruperea tratamentului)



împiedică sinteza factorilor coagulării dependenți de vitamina K (II,VII, IX, X).

FARMACOCINETICA 

Absorbție orală bună,



se leaga 90-99% de albumine,



se metabolizeaza hepatic (variabil),



eliminare renala.



trec prin placenta si lapte.

Interactiuni medicamentoase 

efectul poate fi modificat de administrarea simultană a altor medicamente,



pacienţii aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale

trebuie educaţi să menţioneze adăugarea unui nou medicament în schema de tratament!

Reducerea efectului



scăderea absorbţiei prin legare de colestiramină,



creşterea distributiei - hipoproteinemia din sindromul

nefrotic, 

accelerarea

metabolizării

hepatice

-

inductoare

enzimatice (barbituricele, rifampicina) 

ingestia de alimente cu un conţinut bogat în vitamina K.



sarcina

Cresterea efectului anticoagulant 

inhibitoare

enzimatice

-

cimetidină,

co-trimoxazol,

imipramină, cloramfenicol, ciprofloxacină, metronidazol, amiodaronă 

dislocuirea anticoagulantele de pe albumine (fenilbutazona

şi alte AINS) 

medicamente care inhibă funcţia plachetară: aspirina şi alte AINS, carbenicilina



scăderea vitaminei K (cefalosporine, sulfamide)



insuficienţă hepatică



insuficienţă cardiacă

Indicatii terapeutice 

Limitate datorita toxicitatii



Nu sunt medicamente de urgenta 1. Tromboze venoase extensive profunde 2. Trombembolie pulmonară (după tratamentul cu heparină) 3. Profilaxia trombozelor dupa interventii chirurgicale cu risc 4. Bolnavi protezati valvular 5. Fibrilatie atriala 6. IMA (asociate cu antiagregante plachetare)

Reactii adverse 

Hemoragii-severe (durata lunga). Tratament: vit. K, transfuzii



Efect teratogen



Hemoragii letale la fat



Vârsta peste 65 ani



Istoric de HDS



Boli cerebrale si CV severe



INR > 4



Durata lungă a tratamentului

Contraindicatii 

Sindrom hemoragipar



Chirurgie oftalmologică sau neurochirurgie



Ulcer gastro-duodenal activ



Accident vascular cerebral hemoragic



HTA



Pacienţi la care nu se pot determina testele de coagulare (noncomplianţi)



În timpul tratamentului nu se fac injecţii i.m. sau infiltraţii

Supravegherea si monitorizarea tratamentului 

evaluarea pacientului - clinic şi de laborator



in timpul terapiei ◦ timpul de protrombină sau timpul Quick (TQ) ◦ raportul INR (international normalized ratio)

 egal cu 1 in absenta ACO  sub ACO – eficace si sigur - mentinerea INR între 2-3  la bolnavii protezaţi valvular - între 3-4.

Relatia INR – risc hemoragic la pacientii cu Fia



Determinare INR ◦ zilnic la iniţierea terapiei ◦ după stabilirea dozei optime - de 3 ori pe săptămână timp de 2 săptămâni ◦ apoi 1 dată pe lună.

◦ cand se introduc medicamente noi care ar putea influenţa parametrii hemostazei.

Monitorizarea tratamentului cu AO



tratamentul anticoagulant - începe cu heparină timp de aproximativ 1 săptămană;



din ziua 4-5 se introduc anticoagulantele orale,



heparina se menţine până când INR ajunge la valori între 2-3 ◦ 2 zile - acenocumarol

◦ 4-5 zile - warfarină

Preparate si doze ACENOCUMAROL (Trombostop®, Syntrom®) cpr. 2 şi 4

mg. 

Debut efect anticoagulant- 24-38 de ore, se menţine 3672 ore după ultima doză (T1/2 ~ 10 ore).

WARFARINA (Coumadin®) 

Efectul - lent, (T1/2 ~40 de ore) după 36-70 h,i se menţine 5-7 zile de la ultima doză.



Dozele: 10-15 mg/zi doza de atac şi 2-15 mg/zi doza de întreţinere.

Medicamente inhibitoare ale functiilor plachetare Antiagregantele plachetare



medicamente

care

inhibă

agregarea

plachetelor

sanguine, responsabile de formarea trombului alb. 

se prelungeşte viaţa trombocitelor (scurtată în bolile tromboembolice) şi timpul de sângerare.



pentru profilaxia trombozelor arteriale -formarea trombusului plachetar la nivelul endoteliului vascular lezat.

Mecanisme de actiune 1) Inhibiţia ciclooxigenazelor (COX) şi a sintezei prostaglandinelor - aspirina 2) Inhibarea receptorilor pentru ADP - ticlopidina, clopidogrel 3) Inhibiţia fosfodiesterazei trombocitare - dipiridamolul 4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa membranari Abciximab, Integrelina, Eptifibatida

Acidul acetilsalicilic (Aspirina®, Aspenter®) 

derivat de acid salicilic (analgezic, antiinflamator şi antipiretic)



acţiune antiagregantă plachetară de lungă durată



efectul antiagregant - 7-10 zile.



doza -160 - 320 mg/zi



dozele mai mari nu conferă beneficii în plus

Utilizari terapeutice prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore ◦ infarctul miocardic acut, ◦ angina instabilă, ◦ accidentele cerebrale vasculare ◦ ischemia tranzitorie 

ghiduri de conduită terapeutică: ◦ manifestări ale cardiopatiei ischemice - doze mici de aspirină zilnic, 75-160 mg ◦ boli cerebrovasculare - controverse privind doza optima 325 mg/zi - 1300 mg/zi

Reactii adverse 

bine suportat la dozele mici folosite. ◦ fenomene minore de iritaţie gastrică,

◦ reacţii alergice, ◦ hemoragii - mai ales în condiţiile asocierii cu anticoagulante 

simptome gastrointestinale - dependente de doză, pot fi reduse prin preparate enterosolubile si prin administrare la mese.



compus de sinteza



efectul - lent după 3-4 zile, maxim după 8-11 zile, persistă încă câteva zile după încetarea administrării



doza uzuală -250 mg de 2 ori pe zi.

Indicatii terapeutice



profilaxia AVC



AVC tranzitoriu ischemic



angină instabilă



post IMA - se poate asocia cu aspirina



angioplastie coronariană percutană, stenturi coronariene (Ticlopidină + Aspirina)



pacienti care nu suporta ASS

Reacţii adverse 

Contraindicaţii

neutropenia – cea mai severă



hemoragii

◦ monitorizarea TS - 2 săpt



insuficienţă

◦ reversibilă. 

diaree



greaţă, vomă



hemoragii



trombocitopenie - reversibilă

hepatică 

Ulcer gastroduodenal activ

Clopidogrel (Plavix)



structură asemănătoare cu ticlopidina,



efectele asemănătoare, eficacitatea superioară.



inhibă citocromul P450 - interferează cu metabolizarea fenitoinei, tolbutamidei, warfarinei, fluvastatinei

Reacţii adverse

Contraindicaţii



rush



sângerări active



diaree



sarcină, alăptare



neutropenie, mai rară decât la ticlopidină

Preparate Plavix 

75 mg/zi în doză unică

Prasugrel (Efient) - asemănător ca și mecanism de actiune cu ticlopidina si clopidogrelul 

Inhibă agregarea plachetara mai rapid si mai eficient comparativ cu clopidogrelul



Nu prezintă variabilitatea genetică a clopidogrelului



Indicatii – sindrom coronarian acut, in asociere cu aspirina

Ticagrelor (Brillique) tb 90 mg 

Aceleasi indicatii



Reactii adverse – aritmii ventriculare la inceputul tratam



eficacitate redusă ca antiagregant administrat singur.



se asociază cu aspirina



la

pacienţii

cu

proteze

vasculare

anticoagulantele orale. 

reacţii adverse – cefalee, greaţă şi vomă



doza - 200 mg/zi asociat cu aspirina.

asociat

cu

ABCIXIMAB (REOPRO) 

anticorp

monoclonal

hibrid

murin/uman

împotriva

receptorilor GP IIb/IIIa 

iv ca adjuvant în angioplastia coronară percutană, în asociaţie cu heparina şi aspirina.



reacţii adverse:

◦ sângerări mai ales dacă există risc de hemoragie sau se foloseşte cu heparina

Vorapaxar

(Zontivity)

-

antagonist

specific

al

receptorilor pt trombină (protease-activated receptor,

PAR-1) bazat pe un compus din magnolie – himbacina. PAR-1

– este cel mai puternic activator al agregării

trombocitelor. Indicat

la pacienții cu IMA în antecedente, împreună cu

ASS si clopidrogrel – scade cu 20% riscul unui nou IMA si/sau AVC Creste

riscul de sângerare