Conceptos Actuales En Asma

ASMA NUEVOS OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Fernando A.Hernando M.MD,FCCP ACCP.ATS,ALAT,SERPA,ERS,NEUMONORTE, SMNCT,SDNCT,CMD. Prof. Titular de Neumología, PUCMM [email protected]

POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES. • El exponente ha fungido como Speaker, recibiendo un honorario o subvención de educación médica continuada de las siguientes casas Farmaceuticas : • • • • • • •

Glaxo-Smith-Kline; Bayer. Boehringer Ingelheim; Pharmatech Merck Sharp Dohme;Janssen-Cilag Sanofi-Aventis;Roemmers Pfizer;.Mallén Guerra Group. Schering Plouhg; Chinoin. Zambon En esta conferencia cuenta con ayuda PARCIAL para el viaje y estadia de los laboratorios….. NOVARTIS.

DEFINICION DE ASMA •

Es un trastorno inflamatorio de las vías aereas.

•

Infiltración de mastocitos, eosinofilos y linfocitos

•

Episodios recurrentes de respiración jadeante, tos y respiración superficial.

•

Limitación amplia variable y reversible del flujo aereo.

•

Hiperreactividad de las vias aereas

Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI, 1995

.

Definición de asma •

Tiene 3 características principales: – Resistencia al flujo de aire que usualmente es reversible espontáneamente o post-tratamiento. En el asma crónico, la inflamación puede llevar a una resistencia al flujo de aire irreversible. – Hiper-reactividad de las vías aéreas a una amplia variedad de estímulos. – Inflamación bronquial e infiltración de eosinófilos, linfocitos T y mastocitos asociados con la aparición de exudado, edema, hipertrofia muscular lisa, aparecimiento de moco y cambios en el epitelio.

Continua…. •

1

Asma, sus fenotipos clínicos y progresión, se caracteriza por una inflamación crónica del tracto respiratorio en donde: – gran número de células participan en el proceso (>12 tipos de células inflamatorias).1 – expresión de múltiples proteínas inflamatorias, moléculas de adhesión, enzimas inflamatorias, y receptores (>100 mediadores de inflamación y productos de genes).1

Meyer et al, 2008. Ann Rev Med 2008;59:281-92.

Síndrome Asmático 2008 Tabaquismo

Virus Rinitis

Alergénos Endotoxínas

Tratamiento

Inflamación vías aéreas

Prevención HRB

Genética

Aire frío

Disfunción musculo liso

ASA/AINES Ejercicio

Educación

Síntomas Asmáticos Variables

Remodelación obstrucción vías aéreas aérea

Obesidad

reversible

Stress

Cambios de estación

• Controlados • Parcialmente controlados • No controlados • Exacerbación

Tratamiento Asma: Individualizado con Enfoque dinámico

Historia Natural fases asmáticas: inmediatas y tardías FEV1 (obstrucción vías aéreas) Inmediata Tardía Desencadenante

HRB Remodelado

mastocitos min 1

2

3

eosinófilo 4

5

6

7

8 9 10 – hrs // Tiempo

días-años ?

Introduccíon • Eventos cardenales en inflamación (alérgica/no alérgica: – Activación de células: • Epiteliales • Dendríticas • T (memoria/efectoras), y otras

– Afinidad por órganos específicos – Sobrevivencia prolongada y reactivación en órganos

Introducción • Células epiteliales – Activación por

• Alergénos/enzimas • Antígenos bacterianos – Primera línea de defensa – Efectos biológicos • Inducción de inflamación no inmune • Activación celular

1. Introducción (d) • Células Dendríticas – Activación por • Alergénos/enzimas • Antígenos bacterianos/virus

– Puente entre la respuesta innata y específica – Efectos biológicos • Inducción de inflamación no inmune • Activación celular

1. Introducción (b) • Células T – Activación por • Alergénos/enzimas • Autoantígenos • Superantígenos bacterianos

– Bajo influencia de: • Quimiocinas en órganos

– Efectos biológicos • • • •

Inducción de IgE Sobrevivencia de eosinófilos Hiperproducción de Muco Apoptosis de células epiteliales/queratinocitos

Prevalencia y Costos del Síndrome Asmático

2%

muy severa

24%

severa

30%

8% 20% 30%

moderada

33%

leve

10%

40%

Proporción de pacientes

Intermitente

3%

Proporción del costo total Boston Consulting Group 1995

Prevalencia y Costos del Síndrome Asmático

2%

muy severa

24%

severa

30%

8% 20% 30%

moderada

33%

leve

10%

40%

Proporción de pacientes

Intermitente

3%

Proporción del costo total Boston Consulting Group 1995

ASMA LEVE: revisión de epidemiología, características clínicas y tratamiento •

asma intermitente y leve persistente

MAYORIA SILENCIOSA

50-75% todos los pacientes asmáticos

•

0.12-0.77 exacerbaciones por paciente/año

•

Asociada con inflamación / remodelación

• Dosis bajas ICS Tratamiento de referencia Dusser D and Humbert M. Allergy 2007; 62:591-604

MORTALIDAD POR ASMA : PACIENTES CON ASMA LEVE TAMBIEN MUEREN 40 35 30

Patient Deaths %

25 20 15 10 5 0

Mild

Moderate

Severe

Patient Assessment Findings from a cohort study reviewing all pediatric asthma deaths (n=51) In Victoria, Australia Robertson, C. et al, Pediatric Pulmonology 1992;13:95-100

Efectos Corticoides inhalados en el ASMA

Pre y Post - 3 - meses tratamiento con budesonide (BUD) 600 mcg b.i.d. Laitinen LA, et al. J Allergy Clin Immunol. 1992;90:32-42.

Efectos de Beclometasona en Asma Clínica PC20 metacolina (mg/ml)

Síntomas asmáticos 100

6

4

mg/ml

Severdad

10

1

2 0,1

0

Pre-BD

6 wk

0,01

Pre-BD 6 wk

Submucosa Bronquial numero de cels/mm2 de submucosa

Función bronquial

mastocitos

eosinófilos

T linfocitos

760 720 240 200 160 120 80 40 0

Pre-BD 6 wk Pre-BD 6 wk Pre-BD 6 wk

Djukanovic et al, Am Rev Respir Dis 1992 Mar;145(3):669-74

Tasas de Muerte por Asma

Muertes por asma/10.000 pacientes-años

Los esteroides reducen el riesgo de muerte por asma PERO el exceso en el uso de B2AC está asociado con su AUMENTO 250

200

150

100

50

0 1

Envases de corticoesteroides inhalados por año Suissa S et al. NEJM 2000;343:332-6

2

3

4

5

6

7

Envases de B2ACA por mes Suissa S et al:AJRCCM 1994:149:604-10

Asma en la vida real:  El

medicamento más utilizado para tratar el asma es el B2 agonistas de acción corta por sobre los controladores de la inflamación



No se siguen los lineamientos de las Guías



No hay

control

de los síntomas

El problema para lograr el control óptimo: los pacientes dependen demasiado de su medicación de Alivio (B2A RA)

Rabe KF et al Eur Respir J 2000;16:802 - 807

5

Estudio GOAL: Control Total y Bien Controlados alcanzado con ICS vs ICS/LABA

% de pacientes CONTROLADOS en fase I

Fluticasone

Salm/FP

80

60

BC

BC OR 1.71*

40

BC BC OR 2.07* BC OR 2.90*

CT

20 CT

BC

CT CT

CT CT

0 Sin Esteroides previo (S1)

Dosis bajas ICS (S2)

Dosis moderadas ICS (S3)

*p = <0.001 Salm/FP vs FP Estudio GOAL , Bateman ED, et al ARJCCM 2004

NPR 3

Clasificación de los medicamentos para el asma

Medicamentos para la prevención a largo plazo ♦ ♦ ♦ ♦ •

Agonistas ß2 de acción prolongada Inhibidores de la vía de los leucotrienos Corticoides Cromonas Medicamentos para el alivio rápido de los síntomas Agonistas ß2 de acción corta (salbutamol, terbutalina)

Objetivos del Tratamiento del Asma Alcanzar Control

Disminuir Factores de riesgo

Síntomas

Actividades diarias

Remodelación

Exacerbaciones

Función pulmonar

Uso de Aliviadores

Pérdida de función pulmonar

Efectos secundarios de drogas GINA 2007

Objetivos del Tratamiento del Asma Alcanzar Control

Disminuir Factores de riesgo

Síntomas

Actividades diarias

Remodelación

Exacerbaciones

Función pulmonar

Uso de Aliviadores

Pérdida de función pulmonar

Efectos secundarios de drogas GINA 2007

Sin hiperreactividad bronquial Poco Infiltrado celular Sin despertares nocturnos

Sin tos

Mínima utilización de medicación de rescate NO Ausentismo escolar

Sin exacerbaciones

El control del asma significa NO Disnea distintas cosas para diferentes personas PEF Normal Sin síntomas Evitar desencadenantes Sin eventos adversos

IgE normal Sin inflamación

Calidad de vida Normal

No hospitalización

Prevenir el remodelamiento

FEV1 Normal Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4

Control del Asma Exacerbaciones & Severidad de cuadros agudos

Función pulmonar Broncoespasmo Inflamación Remodelación

Síntomas Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4

Calidad deVida

Qué deberíamos dar a entender por “Control”? Riesgo de desenlace adverso

Riesgo de morbilidad a largo plazo

Control NO limitación funcional

Complejidad de la terapéutica Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4

Control vs. Severidad ?

Grave

Severidad

Leve

Insuficiente

Pobre Control

Control

Optimo

El Control refleja lo adecuado del tratamiento

La severidad es una propiedad de la enfermedad

Buen Control

Control = Severidad del asma

+ Farmacoterapia (eficacia x adherencia) + Reducir o Evitar alérgenos / irritantes.

Educación al médico y a los pacientes y familiares Modificado de Le Roy Graham, Chest,130: suppl 13s, Julio, 2006

Cómo evaluamos el Control? Medición Directa o indirecta de la inflamación?

Función pulmonar?

Despertares nocturnos?

Utilización de recursos de salud? Satisfacción con el cuidado ?

Control del Asma

Exacerbaciones Status funcional ?

Síntomas diurnos?

Ausencia al trabajo o escuela?

Uso de rescatadores?

Reportes del paciente acerca de control?

Niveles de Control del Asma GINA 2007 Controlada

Caracteristicas

Parcialmente controlada

No controlada

(una de ellas/semana)

Síntomas diurnos

No o (2 ó menos / semana)

Limitaciones de las No actividades Despertares nocturnos Uso del aliviador

Exacerbación

si

No

Normal

No

3 ó más en cualquiera semana

si

No (2 ó menos / semana)

Función pulmonar (PEF or FEV1)

más de dos / semana

más de dos / semana < 80%

1 ó más / año

1 / semana

REDUCIR

NIVEL DE CONTROL

TRATAMIENTO DE ACCIÓN

Parcialmente controlado

considerar subir de etapa para ganar control

No controlado Exacerbación

AUMENTO

Controlado

mantenimiento de etapa de control más baja

subir de etapa hasta controlarlo tratar como exacerbación

REDUCIR

INCREMENTAR

ETAPAS DE TRATAMIENTO

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

1

2

3

4

5

REDUCIR

INCREMENTAR ETAPAS DE TRATAMIENTO

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

1

2

3

4

5

Educación Control ambiental Aliviadores según se necesite Opciones de controlador

β2-agonistas de acción rápida según se necesite

Seleccione uno bajas dosis de ICS

modificador de leucotrieno

Seleccione uno

Agregue uno o más

bajas dosis de ICS mediana o altas y dosis de ICS y β2β2-agonista de agonista de acción prolongada acción prolongada mediana o altas dosis de ICS

modificador de leucotrieno

baja dosis de ICS y modificador de leucotrieno

Teofilina SR

baja dosis de ICS y Teofilina SR

Agregue uno o ambos Corticosteroides oral (dosis más baja)

tratamiento anti-lgE

REDUCIR

INCREMENTAR ETAPAS DE TRATAMIENTO

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

1

2

3

4

5

Educación Control ambiental Aliviadores según se necesite Opciones de controlador

β2-agonistas de acción rápida según se necesite

Seleccione uno bajas dosis de ICS

modificador de leucotrieno

Seleccione uno

Agregue uno o más

bajas dosis de ICS mediana o altas y dosis de ICS y β2β2-agonista de agonista de acción prolongada acción prolongada mediana o altas dosis de ICS

modificador de leucotrieno

baja dosis de ICS y modificador de leucotrieno

Teofilina SR

baja dosis de ICS y Teofilina SR

Agregue uno o ambos Corticosteroides oral (dosis más baja)

tratamiento anti-lgE

REDUCIR

INCREMENTAR ETAPAS DE TRATAMIENTO

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

1

2

3

4

5

Educación Control ambiental Aliviadores según se necesite Opciones de controlador

β2-agonistas de acción rápida según se necesite

Seleccione uno bajas dosis de ICS

modificador de leucotrieno

Seleccione uno

Agregue uno o más

bajas dosis de ICS mediana o altas y dosis de ICS y β2β2-agonista de agonista de acción prolongada acción prolongada mediana o altas dosis de ICS

modificador de leucotrieno

baja dosis de ICS y modificador de leucotrieno

Teofilina SR

baja dosis de ICS y Teofilina SR

Agregue uno o ambos Corticosteroides oral (dosis más baja)

tratamiento anti-lgE

REDUCIR

INCREMENTAR ETAPAS DE TRATAMIENTO

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

1

2

3

4

5

Educación Control ambiental Aliviadores según se necesite Opciones de controlador

β2-agonistas de acción rápida según se necesite

Seleccione uno bajas dosis de ICS

modificador de leucotrieno

Seleccione uno

Agregue uno o más

bajas dosis de ICS mediana o altas y dosis de ICS y β2β2-agonista de agonista de acción prolongada acción prolongada mediana o altas dosis de ICS

modificador de leucotrienos

baja dosis de ICS y modificador de leucotrienos

Teofilina SR

baja dosis de ICS y Teofilina SR

Agregue uno o ambos Corticosteroides oral (dosis más baja)

tratamiento anti-lgE

REDUCIR

INCREMENTAR ETAPAS DE TRATAMIENTO

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

ETAPA

1

2

3

4

5

Educación Control ambiental Aliviadores según se necesite Opciones de controlador

β2-agonistas de acción rápida según se necesite

Seleccione uno bajas dosis de ICS

modificador de leucotrieno

Seleccione uno

Agregue uno o más

bajas dosis de ICS mediana o altas y dosis de ICS y β2β2-agonista de agonista de acción prolongada acción prolongada mediana o altas dosis de ICS

modificador de leucotrieno

baja dosis de ICS y modificador de leucotrieno

Teofilina SR

baja dosis de ICS y Teofilina SR

Agregue uno o ambos Corticosteroides oral (dosis más baja)

tratamiento anti-lgE

Evolución del tratamiento del Síndrome asmático Introducción de ICS Extenso uso de SABA

Introducción del Salbutamol 1968 1968

Budesonida/Formoterol

1972 1972

Fluticasona/Salmeterol

1975 1975

1980 1980

OPTIMA

Cromonas y ketotifeno

FACET

Aumento de uso de ICS

Lanzamiento de B2A LA

Terapia combinada

Antileucotrienos

2000

1985

1990

ALIVIAR

Broncoespasmo

1995

CONTROLAR

EVITAR

Inflamación

Remodelación

Rol sinérgico del LABA y el ICS en lograr y mantener el control del asma

Aumentar LABA

Asma controlada

Adicionar LABA

Partly Asma parcialmente controlled controlada asthma

Agregar ICS

Agregar ICS

Asma no controlada Exacerbaciones severas

Combinación del LABA+ICS vs LABA+LTRA en Asma moderada Diseño cruzado RPC

% de éxito

100

80

BDP + Salmeterol

60

Montelukast + Salmeterol

Objetivos primarios  PEF caida >30% por 2 días  Uso rescatador >4 veces sobre el promedio diario

40

 Visita no programada a la consulta externa, urgencias u hospitalización

20

0 0

20

N = 192; p = 0.0008

40

60

80

100

120

Días Deykin et al, ALA Asthma Clinical Research Centres AJRCCM 2007

Broncoespasmo

Bronquio normal

10 Minutos después de Metacolina

Hubo 4.7 mayor probabilidad del egreso de Emergencias en los pacientes con Asma Aguda tratados con ICS vs SCS o placebo (OR 4.7; 95% IC,2.97 - 7.42)

Célula neuronal SN Simpática Recaptación neuronal (re-utilización)

Corticoesteroides

Hipoperfusión mucosa bronquial Norepinefrina

Aumento de Disminución del vasoconstricción

-

edema bronquial

α-adrenoreceptor

TCO3

Recaptación extraneuronal (metabolismo) Célula vascular músculo liso Rodrigo G, Chest 2006

Efecto rápido de los Corticosteroídes en la depuración de los B2 agonistas de acción prolongada por las células musculares en las vías aéreas: Un nuevo paradigma de la

terapia combinada inhalada

TCO3 TCO3

< 1 min

1 a 3 min

Mecanismo de acción de formoterol: significancia clínica Biofase líquida

Salbutamol

Formoterol

Salmeterol

Hydrofílico

Lipofilico Intermedio

Lipofilico

Corta duración

Larga duración

Larga duración

Rapido inicio

Rapido inicio

Inicio lento Anderson GP. Life Sci 1993

Qaw ~ T°e

Holgate ST et al. Eur Respir J 2003; 22: 470-477

Estudio Multi-céntrico Europeo de fenotipos clínicos del Asma Severa Persistente

normal

ENFUMOSA: conclusión “Los datos del estudio sugieren que el asma severa pudiera ser una entidad diferente, en vez de una mala evolución del asma leve.” Holgate ST et al. Eur Respir J 2003; 22: 470-477

Evalue severidad

Decida el tratamiento inicial

Reevalue la severidad y Monitorize el control

Evalue severidad

Adapte nuevamente el tratamiento hasta obtener el CONTROL

Reevalue la severidad y Monitorize el control

Nuevos principios de manejo en Asma Evaluación inicial (severidad) Revaluar el control Revaluar el control

Control Ajustar el tratamiento Tratamiento inicial

GINA 2007

Tiempo de estabilización en respuesta al tratamiento Fases de evaluación de Severidad y monitoreo del Control Respuesta biológica máxima %

100 80

60

40

Síntomas Función pulmonar

20

Hiperreactividad bronquial

0 0

2

3

4

6

8

10

12

14

16

18

Tiempo (meses) Lundback B, Dahl R Allergy 2007: 62;611-619

2007

GINA : actualización,

Diciembre 2007

La terapia de combinación con Budesonida y Formoterol, usada como mantenimiento ha Etapa 2: Asma leve mostrado una reducción en las exacerbaciones en niños mayores de 4 años con asma moderada a severa. Ref: Bisgaard H, et al “Budesonide/Formoterol terapia de mantenimiento y rescate: Una nueva estrategia en Asma Pediatrica” Chest 2006 Diciembre; 130(6): 1733-43

FUTUROS TRATAMIENTOS • 1-antagonistas sobre las posibles receptores del LTD4. 2-Inhibidores de 5 lipooxigenasa. 3-Bloqueadores de los receptores de los leucotrienos 4-anti interleucina 5 5-inhibidores selectivos de moléculas de adhesión de células vasculares 6-Aerosoles de acido desoxinucleico 7-Inhibidores de la fosfodiesterasa 8-Antagonista de las citocinas 9-anticuerpos monoclonales de FNT alfa 10-Inmunoterapia para inmunomodulación 11-activadores de los canales de K

Respuestas de células T en asma Importancia clínica de células T reguladoras: terapia

Adock et al, New targets for drug development in asthma. The Lancet 2008, 372:1073-1087. Hawrylowicz CM, Garra O. Potential Role Of Interleukin-10- Secreting Regulatory T Cells In Allergy And Asthma, Nature Reviews in Immunology, 2005:5:271-283

El tratamiento del Síndrome asmático, se vislumbra prometedor y optimista

Dr.Víctor Pinzón 02-10-08

ASMATICOS FAMOSOS •

Ludwig von Beethoven - Compositor Antonio Vivaldi - Compositor Pedro el Grande - Zar de Rusia Francis Bacon - Artista Marcel Proust - Filósofo y Escritor Charles Dickens - Autor y Primer Ministro Theodore Roosvelt - Presidente de los Estados Unidos Leonard Bernstein - Compositor y Director John F. Kennedy - Presidente de los Estados Unidos Judy Collins - Cantante Orson Welles - Actor y Director Ernesto Che Guevara - Revolucionario Bob Hope - Actor Elizabeth Taylor - Actriz Joseph Pulitzer - Editor Jesse Jackson - Político Liza Minelli - Actriz Paul Sorvino - Actor Sharon Stone - Actriz Kenny G - Músico Teresa Zabell - Regatista Olimpica Alex Zulle – Ciclista Charles Chaplin- Actor, Director de cine, Compositor José de San Martín-Libertador. Lorena Ochoa – Golfista Marcos Diaz – Nadador de Fondo.

http://www.ginasthma.com