Boala-wilson.docx

BOALA WILSON Generalitati Degenerescenta hepato-lenticulara Tezaurismoza cuprica in care se asociaza in grade variabile tulburari hepatice , nervoase, oculare, renale si sangvine Boala AR cu caracter familial Frecventa genei in populatie 1:500-1:2000, frecventa heterozigotilor 1:250-1:1000 Cuprul -element esenţial organismelor vii, cofactor pentru numeroase enzime ,proteine Conţinutul cuprului la adulţi variază între 100-150 mg, cel mai ridicat conţinut -2,75-17μg/g substanţă uscată- se întâlneşte în ordinea descrescândă în ficat, creier, inimă, rinichi, iar cel mai scăzut în glandele endocrine, muşchi şi oase.

1/3 din cuprul ingerat este absorbit la nivelul stomacului şi duodenului este transportat la ficat sub formă de complex cu o albumină disociat la nivelul membranei hepatocitare cuprul liber este transferat în hepatocite  ceruloplasmina, care este secretată în ser Această formă reprezintă circa 90- 95% din cuprul plasmatic Ceruloplasmina este reciclată în lizozomii din hepatocite eliberarea cuprului eliminat prin bilă. Resturile de cupru plasmatic legat de albumină sunt excretate în urină. in boala Wilson absorbţia şi transportul cuprului la ficat sunt normale cuprul absorbit însă se leaga de o cantitate mică de ceruloplasminăCu în exces în ficat agresiuni toxice excreţia urinară de cupru este mult crescută

ceruloplasmina - este o alfa2-globulina ce contine cupru - transporta 90 % din cuprul seric total - 8 atomi de Cu -intervine în transferul secundar al cuprului de la ţesuturile extrahepatice către ficat şi asigură excreţia lui prin bilă Genetica b autozomal-recesivă o mutaţie la nivelul genei ATP7b de pe braţul lung al cromozomului 13, ce codifică o proteină , o ATPază, care realizează atât transferul cuprului în ceruloplasmină, cât şi excreţia biliară a acestuia. consecinta -acumularea hepatica in exces de Cu, si imposibilitatea de excretie prin bila circa 200 de mutaţii la nivelul acestei gene boala apare în cazul homozigoţilor heterozigoţii pot prezenta valori scăzute ale ceruloplasminei serice, dar nu dezvoltă boala şi nu necesită tratament

Patologie hepatica consecinţele patologice ale acumulării de cupru apar iniţial în ficat, precoce Cu initial e distribuit unifom in citoplasma,apoi apare atat in lizozomi cat si in citoplasma, in formele avansate se gaseste ~ exclusiv in lizozomi

Anomaliile histologice încărcarea grasă depozite de glicogen lărgirea celulelor Kupfer balonizarea hepatocitelor anomalii mitocondriale (vacuole mari, care conţin material granular) Aspect macroscopic

Manifestari clinice Hepatice Neuropsihice Hematologice Renale Osoase - rare <5-6 ani - ½ pacienti raman asimptomatici pana la adolescenta

1.Manifestari hepatice- la debut, in copilarie A.hepatita acuta - forma autolimitanta - simptome generale : astenie, ameteli, anorexie , amenoree,febra. B.hepatita cronica activa - ameteli, anorexie , amenoree , febra - ascita,greturi , fragilitate vasculara , hepatomegalie , splenomegalie - transaminaze crescute, hipoalbuminemie,hipergamaglobulinemie, ceruloplasmina serica poate fi normala, cuprul det prin biopsie hepatica e esential C. hepatita fulminanta - icter progresiv, ascita, transaminaze crescute , hipoalbuminemie ,si anomalii de coagulare; ceruloplasmina serica poate fi normala, D.ciroza - >6 ani - HTP - ascita - edeme - splenomegalie - paraclinic + leucopenie, trombocitopenie 2. Manifestari neurologice si psihiatrice ~40%- primele cand debutul bolii e tardiv(adolescenta) tulburările de motricitate, frecvent de tip extrapiramidal în evoluţie sunt notate tremor intenţional, spasticitate, coree, disfagie şi dizartrie modificările senzoriale sunt absente paranoia, deliruri şi comportamente de tip schizoid aceste tulburări nu devin manifeste inainte de pubertate 3. Manifestari hematologice leucopenie, trombocitopenie, splenomeglie anemie hemolitica-efectul toxic al Cu asupra mbc eritrocitare

4. Manifestari renale hematurie, proteinurie, sindromul Fanconi şi acidoză tubulară renală colica renala frecventa 5. . Manifestari neuroendocrinologice- ginecomastie, pubertate întârziată, amenoree primară sau secundară Inelul Kayser-Fleischer Semn clinic Inel brun-auriu visibil la nivelul jonctiunii corneo-sclerale Consta in depozite de Cu in membrana Descemet a corneei Nu afecteaza vederea In fazele incipiente necesita examinarea la lampa cu fanta ~95% din pacientii cu manifestari neurologice prezinta IKF ~45% din pacientii cu manifestari hepatice prezinta IKF Tt cu chelatori de cupru duce la disparitia treptata a inelului Diagnostic Valori normale

Ceruloplasmina serica

scazuta

20-40mg/dl

Cupruria/24 h

> 100 µg/zi

50-80µg/24h

Cupremia serica

> 10 µg/dL

40µg/dl

Cuprul hepatic

> 250 µg/g tesut uscat

15-55µg/g

Inel Kayser-Fleischer

prezent

Algoritm de diagnostic

Tratament I. Dietetic- alimente cu continut scazut de Cu II. Medicamentos: 1. D-penicilamina- scade manifestarile neurologice, scade fibroza hepatica - r adverse -renale, tegumentare, hematopoietice,imunologice Doza=0.02mg/kg/zi,5 ani,250mgx4/zi +VitaminaB6(50mg/saptamana) 2.Trientine (trietilen tetramid dihidroclorid) efect asemenator, r adverse mai putine Doza= 1-1.5g/zi 3.Sulfat de zinc- interfera absorbtia intestinala a Cu prin competitia pt transportor Tratament III. Transplantul hepatic - ortotopic(prelevarea ficatului de la donator cadavru si transplantarea la primitor de la care s-a explantat ficatul bolnav) - singurul tt la pacientii cu insuficienta hepatica acuta sau la cei fara raspuns la terapia medicamentoasa

PREZENTARE DE CAZ Adolescenta in varsta de 16 ani se interneaza ca urgenta prin transfer de la Spitalul Fagaras in data de 27.08.213 pentru: -icter sclerotegumentar intens -scaune diareice de culoare deschisa -varsaturi bilioase AHC si APP nesemnificative

ISTORICUL BOLII Pacienta prezinta de o zi scaune diareice moi, ulterior apoase si greturi, iar in ziua internarii apare icterul sclerotegumentar intens si varsaturile bilioase- se prezinta la Sp. Fagaras de unde este trimisa la serviciul nostru Afirmativ prezinta de mai multe luni cu intermitenta, inapetenta, dureri abdominale Un urma cu un an a avut o colica abdominala prilej cu care s-a infirmat apendicita ; nu s-au efectuat investigatii paraclinice Pe perioada vacantei de vara a fost somnolenta, nu a iesit din casa In urma cu 2 saptamani a eliminat ascarizi (trat. Cu Zentel !) Cu o saptamana anterior internarii durerile abdominale au devenit mai frecvente si mai intense EXAMEN CLINIC GENERAL LA INTERNARE Stare generala submediocra, constienta si cooperanta Icter sclerotegumentar intens Echilibrata cardiovascular si respirator, TA=123/62mmHg Abdomen suplu, depresibil, dureros la palpare mai profunda in hipocondrul drept si stang, in epigastru Scaune diareice apoase acolice si varsaturi bilioase repetate Ficat cu 0,5 cm sub rebordul costal Splina nepalpabila Flux menstrual moderat Mictiuni spontane cu urini colurice Somnolenta, cefalee frontala moderata Fara semne de iritatie meningeana Tonus muscular normal, pupile de aspect normal

Ecografie abdominala (27.08-la UPU): splenomegalie, ascita in cantitate medie, insuficienta renala acuta prerenala. Consult Spital Boli Infectioase (27.08): icter instalat brusc in urma cu apr.24 ore, cu fenomene dispeptice moderate si inconstante, fara modificari sugestive pentru infectie cu virusuri hepatice. Anemia cu Hb de 7g/dl si icterul intens poate sugera o hemoliza brutala poate toxica sau hematologica. Afectarea pancreatica (amilzemii crescute), ascita si splenomegalia usoara putea evolua in context. Nu are citoliza si nici cai biliare intrahepatice dilatate, nu este afectare hepatica si

nici obstructie biliara acuta dupa cum a evoluat boala (2 zile). Sugerez un consult hematologic , toxicologic si supravegherea afectarii pancreatice. Diagnostic la internare: SINDROM ICTERIC DE ETIOLOGIE NEPRECIZATA ASCITA ANEMIE HEMOLITICA TRATAMENT- dupa internare repaos digestiv, apoi regim hepatic PEV Plasma proaspata congelata -400ml HHC Aspatofort Vitamine B1, B6, B12, E, D3, K Ampicilina EVOLUTIA BOLII In primele ore dupa internare starea generala ramane stationara, apoi in cursul noptii pacienta acuza tinitus, si persista cefalee si scaunele diareice In data de 28.08 starea generala devine sever alterata, prezinta abdomen globulos, semnul valului prezent, se mentine icterul intens, scaunele diareice, varsaturile Se completeaza paraclinicul cu urmatoarele analize de laborator: AFP, ANCA, Ac AHBc, Ac Anti HCV, Ac Anti CMV, Ac Anti EBV, lipaza pancreatica, acid uric, cupremie, ceruloplasmina, amonemie (Medlife) INVESTIGATII PARACLINICE Ecografie abdominala (28.08): aspect stationar organe parenchimatoase. Lichid de ascita in cantitate mai mare fata de ziua prezedenta. Rdg. Pulmonara (29.08): la nivelul sinusului costodiafragmatic drept mic epansament pleural; fara leziuni evolutive pulmonare. Consult cardiologic (29.08): mica lama de lichid pericardic in dreptul Vs si Vd de apr 0.8 cm. CT pe abdomen nativ(29.08):ficat cu modificari difuze structurale pseudonodulare, VP cu calibru crescut, Litiaza vezicala biliara si coledociana cu minime dilatatiide CBIH, splenomegalie, ascita in cantitate medie, pleurezie bilaterala, minim lichid pericardic. Cons. chirurgical (29.08): sindrom icteric, suferinta hepatica importanta cu afectare hematologica severa, probabil pe hemoliza, probabilitatea unei microlitiaze (CT)nu justifica oportunitatea unor interventii chirurgicale cu exceptia efectuarii unei biopsii (laparoscopie?) de ficat INVESTIGATII DE LABORATOR Anemie normocroma (Hgb=5 g/dl) Trombocitopenie (71000/mm3) CRP usor crescut LDH (687 U/L), GGT (235 U/L) amilazemii crescute (382U/L) Bi D mult crescuta (28.62mg%) Uree crescuta(54-70mg/dl) hipoproteinemie

Coagulograma modificata: PT

52.3 sec

Act. PT

21.3%

INR

3.76

APTT

44.4 sec

TRATAMENT PEV cu Hepatamin Ceftazidim Masa eritrocitara -2 administrari Plasma proaspata congelata-4 administrari Albumina -2 administari HHC Neomicina Zantac Fitomenadion Vitaminoterapie Furosemid Spironalactona Ursofalk, Arginina, Liv 52, Enterol, NoSpa Dopamina in doza renala Se transfera in data de 30.08 in sectia ATI a Spitalului Clinic Fundeni cu urmatoarele diagnostice de etapa: Insuficienta hepatica acuta Ciroza hepatica decompensata vascular si parenchimatos Icter colestatic Litiaza biliara Anemie normocroma Ascaridiaza INVESTIGATII DE LABORATOR Ac anti c-ANCA si p-ANCA: negativi Ac AHBc si Ac AHCV: negativi Ac ACMV si AcAEBV; negativi CERULOPLASMINA: 1,58 mg% (15-35MG%) CUPRU SERIC: 21µg/dl (80-155µg/dl) AFP: 73,24ng/dl (0,89-8,78ng/dl) BOALA WILSON SEMNE CLINICE HEPATITA FULMINANTA ACOMPANIAT DE CIROZA

ICTER INTENS ASCITA HEPATOSPLENOMEGALIE TULB DE COMPORTAMENT ANALIZE DE LABORATOR ANEMIE HEMOLITICA BI D MULT CRESCUTA HIPOPROTEINEMIE TRANSAMINAZE CRESCUTE COAGULOGRAMA MODIFICATA CUPREMIE SI CERULOPLASMINA SCAZUTE AFP CRESCUT DG.DIF.- insuficienta hepatica acuta Droguri/toxine: amanita, acetaminofena, anticonvulsivante, Isoniazida Boli genetice: galactozemie, tirozemie, deficit de oxidare a acizilor grasi, boli mitocondriale, boli de stocare a fierului, b. Wilson Malignitati/metastaze Infectii virale: VHA-VSD HSV, EBV, CMV IN EVOLUTIE... In data de 5 septembrie la Institutul Clinic Fundeni-Centru de chirurgie generala si transplant se intervine chirurgical pentru IHA si b. Wilson practicandu-se TRANSPLAN HEPATIC ORTOTOPIC CU FICAT INTREG DE LA DONATOR AFLAT IN MOARTE CEREBRALA Ac AHBc-pozitiv Dupa transplant: Evolutia a fost favorabila, s-a introdus medicamente imunosupresive : Ciclosporina (Neoral), mycofenolat mofetil (Cellcept), Valganciclovir (Valcyte), Lamivudina (Zeffix) protectoare gastrice si hepatice, anticoagulante Analizele de control au fost in limite normale: HGB=10,9g/dl, ALT=44U/L, BilT=0,9mg/dl RECOMANDARI repeta teste de AcAHBc de tip IgG si IgM, AgHBs/Ac AHBs tratament cu chelator de cupru in observatie Teste genetice la membrii familiei PARTICULARITATEA CAZULUI Debutul brusc la varsta de 16 ani prin hepatita fulminanta cu icter intens, hemoliza brutala, ascita, insuficienta renala fara afectarea sistemului nervos central Transplant hepatic dupa 8 zile de la prima internare!