B) Farmaci Generici

Corso di Laurea di Medicina e Chirurgia Corso Integrato di FARMACOLOGIA - Canale PARI

Il farmaco generico: Bioequivalenza Prof. Maria Del Zompo Disciplina: Farmacologia Clinica Dipartimento di Neuroscienze Università di Cagliari

Circolazione Sistemica

Circolazione-Interfaccia Tissutale Es.: Barriera Ematoencefalica

Tessuto “Target” Bile Fegato Sistema Portale Enterocita Piccolo Intestino Rene Farmaco Metabolit a

Processi di escrezione del farmaco o del suo metabolita Processi di assorbimento del farmaco

M. Del Zompo, giugno 2001

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane cellulari: diffusione passiva • La capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di

ripartizione (cdr)

• Il cdr di una sostanza dipende dalle sue caratteristiche chimico-fisiche • Molecole con cdr più alto sono in grado di attraversare liberamente le barriere cellulari

Fattori che influenzano la diffusione passiva attraverso le membrane cellulari

Trasporto di farmaci attraverso le membrane cellulari • Diffusione lipofilia • Diffusione • Diffusione • Endocitosi • Endocitosi

passiva: regolato dal grado di attraverso canali mediata da un trasportatore in fase fluida mediata da recettore

Caratteristiche delle principali barriere cellulari: l’endotelio • L’endotelio capillare è una barriera molto labile per composti a basso peso molecolare • Molecole idrofiliche e polarizzate passano attraverso i pori (fattore limitante la dimensione molecolare) • Molecole liposolubili: il passaggio dipende dal coefficiente di ripartizione • SOLO le molecole di FARMACO LIBERO in soluzione passano • Variazioni dell’endotelio (fenomeni di flogosi) possono influenzare l’assorbimento dei farmaci

Caratteristiche della permeabilità capillare • La permeabilità è diversa nei vari distretti capillari • La velocità con cui il farmaco raggiunge gli spazi interstiziali di un determinato distretto tessutale è influenzata non solo da variazioni di permeabilità ma anche da variazioni della perfusione del letto capillare

Permeabilità capillare

Farmacocinetica / Farmacodinamica Farmaco nei tessuti BIODISPONIBILITA’

Dose somministrat a

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Farmaco nella circolazione sistemica

EFFETTO FARMACOLOGICO

Farmaco al sito d’azione

CLEARANCE

Farmaco metabolizzato o escreto FARMACOCINETICA: Cosa il corpo fa al farmaco

FARMACODINAMICA Cosa il farmaco fa al corpo

La farmacocinetica Descrive il movimento (greco - kinesis) di un farmaco (greco - pharmacon) nel corpo

AUC

area sottesa alla curva ed è proporzionale alla quantità di farmaco presente nell’organismo

Cmax

indica il picco di concentrazione plasmatica

Tmax

indica il tempo necessario a raggiungere la Cmax

M. Del Zompo, giugno 2001

Emivita (t1/2) • Tempo necessario per dimezzare la concentrazione del farmaco • Si riferisce all’eliminazione o all’emivita finale del farmaco

M. Del Zompo, giugno 2001

Biodisponibilità frazionale (F) • La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione • Per la somministrazione e.v., F=1 • Per la somministrazione orale F è spesso <1

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

Effetto di primo passaggio • La frazione o la percentuale di un farmaco somministrato oralmente rimosso nel primo passaggio attraverso la parete gastrointestinale e/o il fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica • Convenzionalmente: Primo passaggio = 1 - biodisponibilità frazionale

Biodisponibilità frazionale (F) • La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione • Per la somministrazione e.v., F=1 • Per la somministrazione orale F è spesso <1

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

Variabilità interindividuale Farmacogenetica • Ci sono ampie differenze interindividuali nella capacità di metabolizzazione del farmaco che possono derivare da differenza determinate geneticamente nei livelli basali di espressione di un enzima • I metabolizzatori deboli avranno alte concentrazioni plasmatiche del farmaco genitore e basse concentrazioni plasmatiche dei metaboliti

Variabilità interindividuale Enzima Colinesterasi

CYP2D6

Acetiltransferasi

Difetto genetico Mutazione a punto Asp ---- Gly

Fenotipo

Frequenza

Substrati tipici

Incapace di metabolizzare la succinilcolina

0.03%

Suxametonio (succinilcolina)

Framsehift, delezione, mutazione dello splice shite 2 alleli – influenzano i livelli enzimatici

Deboli metabolizzatori 5-10% dei substrati del CYP2D6

Metoprololo, encainide, ecstasy

Acetilatori lenti e veloci

Isoniazide, idralazina, sulfonamide

50%*

Solo il 5% dei giapposnesi sono lenti acetilatori

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

Bioequivalenza Bio-international Conference 1994: “due medicinali sono bioequivalenti quando i loro profili di concentrazione rispetto al tempo, ottenuti dalla stessa dose molare, sono così simili che è improbabile che essi possano produrre differenze clinicamente rilevanti sugli effetti terapeutici e collaterali”

Bioequivalenza tra due forme farmaceutiche Tmax

Cmax

AUC

non sono statisticamente differenti

le due forme farmaceutiche sono dette

BIOEQUIVALENTI

BIOEQUIVALENZA Due preparazioni farmaceutiche sono dette: • clinicamente equivalenti se contengono lo stesso farmaco alle stesse dosi • biologicamente equivalenti se danno le stesse [ ] plasmatiche nel tempo quando somministrate allo stesso individuo • terapeuticamente equivalenti se danno lo stesso effetto terapeutico quando somministrate allo stesso individuo

Farmaci generici secondo l’OMS (WHO) Il generico è un medicinale intercambiabile con il prodotto innovatore, che viene posto in commercio dopo la scadenza del brevetto: • generici “branded”: copie di specialità medicinali recanti un proprio marchio distintivo • generici “semi-branded”: commercializzati con il nome della molecola seguito dal nome del produttore • generici puri o unbranded

Farmaci generici secondo la legge italiana (legge 425 8/8/1996) Medicinale a base di uno o più principi attivi prodotto industrialmente, non protetto da brevetto: • identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo • seguita dal nome dell’industria produttrice • che sia bioequivalente • con la stessa composizione, forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche

Therapeutic equivalence of generic drugs Letter to health practitioners

To date there are no documented examples of a generic product manufactured to meet its approved specifications that could not be used interchangeably with the corresponding brand-name drug.

Therapeutic equivalence of generic drugs Letter to health practitioners

Questions have been raised in the past, as well, regarding brand name and generic products about which there could be concern that quality failures might represent a public safety hazard. FDA has performed post-marketing testing on many of these drugs to assess their quality. In one instance, more than 400 samples of 24 marketed brand-name and generic drug products were tested and found to meet the established standards of purity and quality

Therapeutic equivalence of generic drugs Letter to health practitioners

Because patients may pay closer attention to their symptoms when the substitution of one drug product for another occurs, an increase in symptoms may be reported at that time, and anecdotal reports of decreased efficacy or increased toxicity may result. Upon investigation by FDA, no problems attributed to substitution of one approved drug product for another has occurred.