3.distribuzione Dei Farmaci

• La distribuzione è il processo attraverso cui il farmaco lascia il torrente circolatorio ed entra nell’interstizio (liquido extracellulare) ed eventualmente nelle cellule dei tessuti. • Il passaggio di un farmaco dal plasma all’interstizio dipende: • dal flusso sanguigno (cervello, fegato, rene il flusso sanguigno è più veloce che nel muscolo scheletrico, nel tessuto adiposo il flusso è basso) • dalla permeabilità capillare • dalla idrofilia del farmaco • dal grado di legame del farmaco con le proteine plasmatiche

ACQUA TOTALE DELL’ORGANISMO • 58 % DEL PESO CORPOREO IN UN UOMO ADULTO (70 Kg) • 51% DEL PESO CORPOREO IN UNA DONNA ADULTA • 70% DEL PESO CORPOREO NEL NEONATO • 60% DEL PESO CORPOREO NEL BAMBINO FINO A DUE ANNI • % SCENDE NELL’INVECCHIAMENTO • % è MINORE NELL’INDIVIDUO OBESO IN QUANTO IL TESSUTO ADIPOSO E’ POVERO D’ACQUA • Dal momento che il farmaco si distribuisce per gradiente di concentrazione nei vari distretti acquosi dell’organismo ci si rende conto che quota parte del farmaco rimarrà nei liquidi dell’organismo e solo molto piccola è la quota che andrà a fissarsi ai suoi siti specifici extra e intracellulari. • Solo una piccola quota della cellula è fatta di peso secco (il 20%), cui può legarsi il farmaco. • In realtà la ripartizione di un farmaco nell’acqua plasmatica, interstiziale e intracellulare può variare se si considerano altri compartimenti in cui il farmaco può depositarsi: • nell’acqua transcellulare (circa il 2%) • nel grasso (fino al 20% nell’obeso)

• I farmaci passano nella quota non legata alle proteine. • Via via che la concentrazione di farmaco libero diminuisce, il farmaco si dissocia dalle proteine del plasma. L’albumina è la principale proteina che lega i farmaci e il peso molecolare dell’albumina(60.000) costituisce il “cut off” per il passaggio dei farmaci attraverso l’endotelio. • In realtà un passaggio significativo si ha fino ad un peso molecolare di 30.000 • Il passaggio di proteine anche di relativamente grande dimensione si può avere a livello dei capillari epatici o della milza che sono altamente fenestrati. • La permeabilità capillare è infatti diversa nei vari distretti dell’organismo

• Se un farmaco è idrofilo (con cariche) passa facilmente nei liquidi extracellulari attraverso le fenestrature dei capillari. I farmaci hanno infatti un peso molecolare compreso fra 200 e 1000 . Uno dei più grandi è la tubocurarina con peso molecolare 700. • Non penetrerà poi nelle cellule a meno che non esistano sistemi di pinocitosi operanti (vedi per insulina PM 6000 o meccanismi a carrier per sostanze cariche o sostanze di grandi dimensioni vedi L-Dopa aminoacido neutro) • Se un farmaco è lipofilo, non ha cioè una carica netta, esso si dissolve facilmente nella struttura lipidica della membrana e perciò attraversa l’intera superficie cellulare

• LA PERMEABILITA’ DEI CAPILLARI PUO’ COMUNQUE VARIARE IN SEGUITO ALL’ESPOSIZIONE AD AGENTI ENDOGENI ED ESOGENI: • PER ESEMPIO DURANTE PROCESSI INFIAMMATORI SI LIBERANO COMPOSTI COME L’ISTAMINA, IL NITROSSIDO, LE PROSTAGLANDINE CHE HANNO IMPONENTI AZIONI VASALI • ESTROGENI O L’ESERCIZIO FISICO VASODILATANO

DISTRIBUZIONE DELL’ACQUA NELL’ORGANISMO • EXTRACELLULARE PLASMATICA INTERSTIZIALE • INTRACELLULARE ________ • TOTALE LITRI VOLUME DI DISTRIBUZIONE DI UN FARMACO (Vd) Volume di liquido nel quale il farmaco si discioglie : VOLUME PLASMATICO: DI EVANS VOLUME EXTRACELLULARE: ioni CLORO O SODIO iNULINA GLUCOSIO IODURO RADIOATTIVO IONI BROMO VOLUME TOTALE: D2 O 3H2 O

4 LITRI 10 LITRI 28 LITRI 42

BLU

COME SI CALCOLA IL VOLUME DELL’ACQUA PLASMATICA • • • •

Si usano sostanze che dopo iniezione endovenosa non sono in grado di lasciare il compartimento vascolare per il loro alto peso molecolare o perché sono completamente legate alle proteine del plasma. Il Blu di Evans è una sostanza completamente legata alle proteine del plasma. Se il Blu di Evans è somministrato per via endovenosa nella gamba di un uomo e si fanno prelievi venosi in diversi distretti corporei, si osserva che dopo circa 15 min le concentrazioni del farmaco sono simili nei vari distretti corporei. Si è cioè raggiunto un plateau di distribuzione e si dice così che il farmaco si è uniformemente distribuito nell’organismo.

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Ex: concentrazione iniettata 100 μg per via e.v. Concentrazione al plateau 25 μg/litro 25 ug : 1 litro = 100 μg : x litri

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x litri = 100 = 4 litri Volume dell’acqua plasmatica 33 Che percentuale del peso corporeo sono 4 litri? In un uomo di 70 Kg: 4 : 70 = x : 100 x = 5.7% Queste valutazioni di farmaco libero si fanno nel plasma cioe’ nel supernatante del sangue avendo precipitato i globuli rossi e le proteine. Il volume ematico è di 5 litri.

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Se quindi il volume di distribuzione di un farmaco è 4 litri vuol dire che il farmaco resta confinato nel compartimento ematico

COME SI CALCOLA IL VOLUME DELL’ACQUA EXTRACELLULARE •

Si utilizzano sostanze idrosolubili che superano la parete capillare ma che non sono in grado di entrare nelle cellule perché non sono liposolubili.

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Si possono utilizzare l’inulina, il tiocianato, il bromuro di sodio Ex: si inietta il NaBr 100 μg e.v.

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Ex: concentrazione iniettata 100 μg per via e.v. Concentrazione al plateau 7 μg/litro

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(sostanze idrosolubil tendeono ad essere eliminate efficientemente per via renale, così in realtà non si raggiunge un plateau, ma le concentrazioni tendono sempre a calare. Per cui, per convenzione, le misurazioni dell’acqua interstiziale vengono fatte al tempo 0. Cioè si estrapola la concentrazione che avrebbe il farmaco se non fosse eliminato dall’organismo).

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7 μg : 1 litro = 100 ug : x litri

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14 litri di acqua extracellulare4 litri di acqua plasmatica _________________________ 10 litri di acqua interstiziale

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Che percentuale del peso corporeo sono 10 litri? In un uomo di 70 kg 10 litri : 70 Kg = x : 100 x= 10 x 100 = 14 % del peso 70

X = 100 = 14 Volume dell’acqua extracellulare 7 Se quindi il volume di distribuzione di un farmaco è calcolato in 14 litri vuol dire che raggiunge il compartimento extracellulare.

• 14 litri di acqua extracellulare• 4 litri di acqua plasmatica • _____________________ • 10 litri di acqua interstiziale Che percentuale del peso corporeo sono 10 litri? • In un uomo di 70 kg • 10 litri : 70 Kg = x : 100 • x= 10 x 100 = 14 % del peso • 70

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COME SI CALCOLA L’ACQUA TOTALE DELL’ORGANISMO Si puo’ utilizzare acqua deuterata o triziata che passano le membrane cellulari per diffusione acquosa (filtrazione attraverso i pori cellulari) o sostanze molto liposolubili che passano bene le membrane cellulari come l’etanolo o l’antipirina. Si va a leggere la radioattività nei vari prelievi venosi, fatti a distanza di tempo dalla somministrazione endovenosa e calcolando i valori al plateau si calcola l’acqua detrerata o la sostanza ripartita nell’acqua totale dell’organismo cioè nei tre compartimenti: plasmatico interstiziale intracellulare Acqua totale dell’organismo 42 litriacqua extracellulare 14 litri 28 litri acqua intracellulare

Che percentuale del peso corporeo è? • In un uomo di 70 Kg • 28 litri : 70 Kg = x : 100 • x = 2800 = 40% • 70 Se quindi il volume di distribuzione di un farmaco approssima i 40 litri vuol dire che il farmaco si ripartisce anche intracellularmente

Volume di distribuzione di un farmaco Cp:1 litro =D:Xlitri X=D cp Vd= D (mg/Kg) = litri cp (mg/litro) Kg Tale formula è valida assumendo che il farmaco raggiunga una concentrazione uniforme e pari alla concentrazione del sangue. Siccome nel nostro organismo questo non è mai realizzabile, il Volume di distribuzione di un farmaco si chiama percio’ apparente. Esso da’ comunque con buona approssimazione la misura del compartimento (plasmatico, extracellulare, intracellulare) dove arriva il farmaco e quindi di dove agirà.

• Volume di distribuzione di un farmaco si definisce apparente: E’ il volume di acqua corporea in cui il farmaco appare dissolversi. • In realtà è un volume ipotetico in quanto il farmaco è sempre eliminato dall’organismo e può andarsi a depositarsi in depositi adiposi (membrane cellulari o adipe) o acidi nucleici delle cellule. Così quota parte del farmaco è sottratta dai liquidi corporei.

• IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE IN GENERE SI ESPRIME PER Kg DI PESO CORPOREO: • Volume plasmatico in un individuo di 70 kg : 4 litri • 4 litri : 70 kg = 0.06 litri/Kg • Volume extracellulare in un individuo di 70 Kg 14 litri • 14 litri : 70 Kg = 0.2 litri/Kg • Volume totale in un individuo di 70 Kg = 40 litri • 40 litri : 70 Kg = 0.57 litri/Kg •

• Per farmaci che si depositano grandemente nei grassi il volume di distribuzione puo’ eccedere quello dell’acqua totale (vedi Benzodiazepine). • (diminuiscono le concentrazioni plasmatiche dosabili in quanto sono “sottratte” dal sangue: nella formula diminuisce il denominatore)