6. Metabolismo Dei Farmaci

Il metabolismo dei farmaci condiziona: 1) La durata e l’intensità d’azione di un farmaco e la latenza d’azione qualora sia attivo un metabolita 2) qualora sia attivo un metabolita come tossico la tossicità del farmaco 3) la via di eliminazione e la velocita’ con cui un farmaco è eliminato dall’organismo

Sebbene lo scopo del metabolismo è quello di trasformare sostanze attive in sostanze inattive e più facilmente eliminabili dall’organismo (in quanto più idrosolubili e così più facilmente eliminabili per via renale), non è corretto considerare il metabolismo come detossificante in quanto il metabolismo nelle sue tappe intermedie può spesso portare alla produzione di composti ad attività diversa dal composto di partenza includendo sostanze tossiche.

Esempio in cui il metabolismo può essere responsabile sia della produzione di composti attivi che tossici: • Prima di essere coniugato con acido glucuronico l’acetaminofene (paracetamolo) è convertito in seguito a reazioni ossidative a n-idrossiacetaminofene, composto altamente reattivo, che a livello epatico viene coniugato con il glutatione che è contenuto nel fegato e rene in quantità limitate. Per alte ingestioni di paracetamolo, quando le scorte di glutatione sono saturate, lo n-idrossiacetaminofene si può legare a proteine epatiche e renali (formando addotti tissutali: legami covalenti con proteine cellulari) dando tossicità epatica e tubulare renale (necrosi) fino a coma ipoglicemico • Sostanze sulfidriliche come la N-acetilcisteina riforniscono le scorte di glutatione. • L’acetaminofene è coniugato con acido glucuronico. Le capacità di glucuronazione sono nel bambino inferiori che nell’adulto la sua tossicità è aumentata nel bambino.

• Inoltre tachipirina è utilizzata nel bambino al posto di aspirina. A quest’ultima infatti è attribuita la possibilità di dare la sindrome di Reye caratterizzata da encefalopatia e steatosi epatica. • (Non è ancora certo se l’insorgenza di tale sindrome sia dovuta a aspirina o ad agenti virali. In ogni caso a tutt’oggi si preferisce evitare l’uso di aspirina nel bimbo). • L’acetaminofene o paracetamolo (tachipirina) è utilizzato al posto dell’aspirina in individui con gastriti o ulcera gastrica dato il potenziale gastroepatico di aspirina che può indurre in tali individui ulcerazioni gastriche e emorragia.

• Molti fenomeni di tossicità da farmaci sono dovuti alla produzione di metaboliti intermedi prodotti della ossidazione da parte del sistema ossidativo epatico (citocromi) che danno luogo a epossidi e chinoni che sono composti in grado di legare proteine cellulari dando così degli addotti tissutali metabolita-proteina. • Contro tali addotti si può avere una risposta autoimmune che assume il carattere di risposta immunotossica quando anticorpi si formano contro l’ addotto dando luogo a fenomeni tossici. • Vedi epatiti indotte da alotano e etanolo

Il metabolismo ossidativo è mediato da enzimi grandemente localizzati nella frazione microsomiale del fegato dei mammiferi. La frazione microsomiale epatica (che può essere ottenuta per centrifugazioni successive di tessuto epatico) è costituita da frammenti di reticolo endoplasmatico che a loro volta su gradienti di saccarosio possono essere divisi nella porzione ruvida contenente i ribosomi e quella liscia dove sono presenti i citocromi o ossidasi a funzione mista

• Il sistema ossidativo è costituito da enzimi a eme: la famiglia del citocromo P-450. che viene indicato come CYP che a sua volta è diviso in sottofamiglie comprendenti varie isoforme enzimatiche. Ad oggi sono stati identificati i geni di tre sottofamiglie principali CYP1, CYP2 e CYP3 che sono coinvolti nel metabolismo epatico. • Diverse concentrazioni di citocromi, diversa inducibilità sono responsabili di variazioni interindividuali nel metabolismo dei farmaci: Quantità considerevoli di CYP3A4 sono presenti nella mucosa intestinale che può mostrare una variabilità interindividuo fino a 10 volte pur non essendo stato identificato nessun polimorfismo. Infatti forme polimorfe esistono e spesso dipendono dalle diverse etnie. E rendono conto di differenze di efficacia o tossicità dei farmaci. • Cyp sono presenti anche nella corteccia del surrene dove vengono ossidati gli steroidi e nel polmone

• Il complesso ridotto reagendo con l’ossido di carbonio, assorbe a 450 nm

• VI SONO TRASFORMAZIONI OSSIDATIVE CHE NON AVVENGONO A LIVELLO DEL SISTEMA MICROSOMIALE EPATICO e sono dovute a enzimi ossidanti non inducibili • Nel fegato possono avvenire nel citoplasma, a livello mitocondriale • nel plasma, • a livello intestinale

• Le MAO (monoaminossidasi) e le DAO (diaminossidasi) sono enzimi presenti a livello mitocondriale nel fegato, rene, intestino tessuto nervoso. • Le MAO deaminano la serotonina e le catecolamine noradrenalina, adrenalina, dopamina, amine alimentari come la tiramina • Le DAO deaminano l’istamina che è una diamina • La degradazione a livello intestinale di queste amine è importante perché sono tutte amine che hanno effetti vasali importanti e non devono entrare in circolo • Ex di un effetto collaterale da parte dei farmaci IMAO (inibitori delle MAO, sono farmaci antidepressivi) perché oltre che a livello centrale cui sono dovuti gli effetti voluti, inibiscono anche le MAO intestinali potendo dare crisi ipertensive da tiramina che è contenuta in diversi cibi: formaggio, cioccolata, banane, alcool.

Inibizione del metabolismo dei farmaci • Sul sistema ossidativo da parte dei citocromi del sistema microsomiale epatico numerosi farmaci possono interferire fra di loro come visto in esperimenti in vitro. • In vivo i meccanismi di competizione sono meno rilevanti in quanto le concentrazioni che raggiungono i farmaci alle dosi terapeutiche non saturano gli enzimi. Tuttavia ci sono farmaci che saturano le concentrazioni enzimartiche e in questo caso si possono avere da interazioni farmacologiche • Ex i dicumarolici (anticoagulanti) possono inibire il metabolismo della difenilidantoina (antiaritmicoantiepilettico) aumentando l’incidenza e la severità di effetti tossici come l’atassia e la sonnolenza.

1. PROBABLE INTERACTION BETWEEN WARFARIN AND TORSEMIDE Bird J, Carmona C Ann Pharmacother 2008; 42:1893-8 RIASSUNTO OBIETTIVO Riportare un caso in cui l'effetto anticoagulante di warfarin è risultato potenziato da torasemide, probabilmente per una interferenza sul metabolismo dovuta alla competizione per l'isoenzima CYP2C9 e per lo spiazzamento di warfarin dalle proteine di trasporto. Entrambi i farmaci sono fortemente legati all'albumina e rappresentano substrati maggiori per l'isoenzima CYP2C9. La competizione di più farmaci per il metabolismo attraverso questo isoenzima può diminuire la clearance degli stessi dalla circolazione sistemica. L'aggiunta di un farmaco che si lega fortemente alle proteine può risultare in uno spiazzamento dell'altro farmaco che circola con una quota legata molto alta. Quindi è possibile che l'aggiunta del trattamento con torasemide possa aver potenziato l'effetto anticoagulante di warfarin con i seguenti meccanismi: 1. competizione per il metabolismo (via CYP2C9) con una diminuzione della clearance di warfarin 2. spiazzamento di warfarin dall'albumina, potenziando in modo transitorio l'attività anticoagulante La valutazione obiettiva del nesso di causalità definisce l'interazione come probabile, anche se non riportata in precedenza. Inoltre altre possibili cause eziologiche sono state escluse dai clinici che hanno seguito il caso. Torasemide è un diuretico dell'ansa; questi farmaci sono usati nell'edema polmonare

• Esempio di inibizione del metabolismo ossidativo, a livello del sistema microsomiale epatico, è quello del cloramfenicolo (agente antibatterico). • Il cloramfenicolo è un inibitore irreversibile del citocromo P450. • La reazione viene definita una “reazione suicida” da parte del citocromo P450 in quanto lui stesso ossida il cloramfenicolo a metaboliti reattivi che legandosi al citocromo P450 lo inibiscono.

Il cloramfenicolo inibendo il metabolismo della warfarina puo’ potenziarne gli effetti anticoagulanti fino ad avere emorragie

L’attività del sistema microsomiale epatico puo’ essere inibito da fattori che non sono farmaci

• In pazienti cirrotici la clearance renale è diminuita • il tempo di dimezzamento delle concentrazioni plasmatiche e il volume di distribuzione del farmaco sono aumentati

• Esempi di inibizione del metabolismo ossidativo non microsomiale sono: • Il disulfiram (utilizzato nella terapia della disintossicazione degli alcolisti) • L’allopurinolo (utilizzato nella terapia della gotta)

Il disulfiram inibisce l’aldeide deidrogenasi portando ad un accumulo di acetaldeide. E’ usato nella terapia di disintissicazione degli alcolisti. L’inibizione della aldeide deidrogenasi è irreversibile sui gruppi sulfidrilici della forma citosolica e mitocondriale dell’enzima. In caso dintossicazione occorre aspettare così la resintesi dell’enzima che avviene con una emivita di 24 hr. Il disulfiram assunto insieme ad alcool determina un grave stato di malessere. Se il farmaco è assunto insieme ad alcool si può verificare in pochi minuti la “sindrome da acetaldeide” : • vasodilatazione con senso di pulsazione al collo e alla testa • faccia è calda e segnata a chiazze • mal di testa • difficoltà respiratorie • nausea • vomito • ipotensione, debolezza vertigini e confusione metale Se l’assunzione di alcool continua l’uso potrebbe essere fatale perché l’ipotensione può arrivare a determinare shock con danni miocardici, aritmie, infarto, convulsioni e decesso

L’allopurinolo farmaco antigottoso inibisce la formazione di acido urico offrendo un esempio di come un farmaco può esplicare la sua azione in quanto interferisce con il metabolismo. Agisce così: • compete con la xantina per l’ossidazione da parte della xantina ossidasi • lui stesso viene ossidato ad alloxantina che a sua volta è un inibitore della xantina ossidasi • L’accumulo di xantina che si verifica non è consistente in quanto la via di produzione delle xantine è sottoposta a meccanismi a feedback regolatori. In seguito allo aumento di ipoxantina si attiva la via delle fosforibosiltransferasi che determinano un accumulo di acido guanilico che per un meccanismo di retroinibizione inibisce la sintesi di purine

Induttori enzimatici • Induttori tipo fenobarbital che aumentano i livelli cellulari del citocromo P450 • Induttori tipo 3-metilcolantrene che aumentano i livelli di citocromo P448 • Induttori di tipo misto che aumentano entrambi i citocromi

• Emivita ( Il tempo di dimezzamento delle concentrazioni plasmatiche di pentobarbitale) è ridotto nei coniglietti che avevano ricevuto un pre-trattamento con pentobarbitale stesso • I coniglietti si svegliano quando vengono raggiunte le stesse concentrazioni plasmatiche di pentobarbitale • Questo indica che si è stabilita una tolleranza al farmaco su base metabolica (induzione di enzimi) e non cellulare (modificazioni recettoriali)

• Il fenomeno dell’induzione enzimatica rende conto di interazioni fra farmaci • Es: l’associazione fra fenobarbitale e dicumarolici diminuisce il potere anticoagulante dei dicumarolici che vengono metabolizzati più rapidamente

Terza classe: induttori di tipo misto • Diossine • Idrocarburi policiclici • Dibenzofurani Composti altamente lipofilici penetrano nella cellula dove hanno recettori intracellulari. Sono altamente tossici: mutagenici e carcinogenetici Inducono una aumentata produzione di citocromi di cui loro stessi sono sustrato con una conseguente alta formazione di composti intermedi del metabolismo: epossidi e chinoni che contengono gruppi OH- e O- che li rendono altamente reattivi a livello cellulare

I metaboliti reattivi formati non sono del pari coniugati con glutatione e furiuscendo dalla cellula possono dare luogo ad addotti tisutali con fenomeni di tossicità tissutale ed in parte entrando nel nucleo danno luogo ad addotti cellulari (con formazione di legami coovalenti fra epossidi-chinoni e basi del DNA). Questi hanno potere mutagenico e carconogenico