1.assorbimento Dei Farmaci

• SI DICE CHE UN FARMACO E’ ASSORBITO SOLO QUANDO DAL SITO DI INTRODUZIONE ESSO HA RAGGIUNTO LA CIRCOLAZIONE SISTEMICA • CONSIDERANDO CHE LA GRANDE MAGGIORANZA DEI FARMACI HA UN PESO MOLECOLARE COMPRESO FRA 200 E 1000, SE SUFFICIENTEMENTE IDROSOLUBILI, QUESTI PASSANO IN QUOTA LIBERA, L’ENDOTELIO

La diffusione acquosa è passiva (o semplice), è regolata dalla legge di Fick dM = (ci-co) P dT La quantità di sostanza che passa nel tempo è proporzionale alla differenza di concentrazione fra i due lati della membrana e al coefficiente di permeabilità (P) che è simile al coefficiente di diffusione in acqua (D)

• FENESTRATURE DEI CAPILLARI 30 A 6 nm • PORI CELLULARI ( acquaporine sono glicoproteine che possono essere bloccate da reagenti mercuriali) 8A 0.4 nm PASSANO SOSTANZE FINO AL PESO MOLECOLARE DI 200 COME ACQUA, UREA, SOSTANZE GASSOSE COME L’ANIDRIDE CARBONICA, GIA’ IL GLUCOSIO 180 DI PESO MOLECOLARE NON PASSA

La diffusione passiva (o semplice) è regolata dalla legge di Fick dM = (ci-co) P dT La quantità di sostanza che passa nel tempo è proporzionale alla differenza di concentrazione fra i due lati della membrana e al coefficiente di permeabilità (P) Il coefficiente di permeabilità dipende: dalla liposolubilità che si misura con il coefficiente di ripartizione olio/acqua CONCENTRAZIONE NELLA FASE ORGANICA CONCENTRAZIONE NELLA FASE ACQUOSA

• Nel caso di una diffusione acquosa o filtrazione come avviene attraverso le fenestrature dei capillari o i pori cellulari, il coefficiente di permeabilità (P) corrisponde al coefficiente di diffusione in acqua (D) che è strettamente dipendente dal Peso Molecolare • Nel caso di una diffusione attraverso lipidi come una membrana cellulare, il coefficiente di permeabilità (P) è grandemente funzione della liposolubilità delle sostanza (che si misura con il coefficiente di ripartizione olio-acqua). • Il coefficiente di permeabilità si riferisce alla porzione diffusibile nei lipidi (porzione apolare=non carica).

• I FARMACI PASSANO LE MEMBRANE SOTTO FORMA NON IONIZZATA CIOE’ NON POLARE • I FARMACI, SONO GENERALMENTE BASI E ACIDI DEBOLI, CIOE’ ELETTROLITI CHE POSSONO ESSERE IONIZZATI O MENO IN FUNZIONE DEL pH AMBIENTALE. QUINDI IL COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE E’ DIPENDENTE DAL pH. • NEL CASO DI FARMACI CHE NON SONO ELETTROLITI IL COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE OLIO- ACQUA NON E’ DIPENDENTE DAL pH.

• IL VALORE DI pKA (COSTANTE DI DISSOCIAZIONE) DI UN ACIDO O BASE E’ DATO DA QUEL VALORE DI pH A CUI META’ DEL FARMACO E’ DISSOCIATO E META’ INDISSOCIATO

IL FENOMENO DELL’INTRAPPOLAMENTO IONICO •

VIA VIA CHE UN FARMACO PASSA DA UN COMPARTIMENTO IN CUI E’ IN BUONA PARTE INDISSOCIATO, COME AD ESEMPIO L’ASPIRINA NELLO STOMACO, AD UN COMPARTIMENTO A pH PIU’ ALTO COME ALL’INTERNO DELLE CELLULE, IL FARMACO TENDE A DISSOCIARSI E COSI’ A RIPASSARE LA PARETE CELLULARE PIU’ LENTAMENTE

•

QUESTO FENOMENO PUO’ RENDERE CONTO DELLA TOSSICITA’ GASTRICA DELL’ASPIRINA PER CUI LA PERMANENZA PROTRATTA NELLE CELLULE PERMETTE DI INIBIRE EFFICIENTEMENTE LE CICLOSSIGENASI E COSI’ LA PRODUZIONE DI PROSTACICLINE CHE SONO PROTETTIVE DELLA MUCOSA GASTRICA QUESTO CONTRIBUISCE AGLI EFFETTI COLLATERALI DELL’ASPIRINA CHE SONO NEGLI USERS CRONICI: GASTRITI CON EROSIONI FOCALI DELLA MUCOSA GASTRICA

I FARMACI SONO ACIDI E BASI DEBOLI PERCHE’ ACIDI E BASI FORTI NON TROVANO NELL’ORGANISMO VALORI DI pH TALMENTE ALTI PER CUI UNA BASE SIA SUFFICIENTEMENTE INDISSOCIATA O VALORI COSI’ BASSI PER CUI UN ACIDO SIA SUFFICIENTEMENTE INDISSOCIATO DA PASSARE LE MEMBRANE CELLULARI

TRASPORTO SPECIALIZZATO E’ MEDIATO DA CARRIERS (proteine) SONO RESPONSABILI DEL TRASPORTO DI MOLECOLE POLARI (cariche) • DIFFUSIONE FACILITATA • TRASPORTO ATTIVO

CARATTERISTICHE DELLA DIFFUSIONE FACILITATA DA CARRIERS) • VA PER GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE • NON E’ DIRETTAMENTE ENERGIADIPENDENTE • E’ UN TRASPORTO SPECIFICO • E’ SATURABILE • E’ INIBITO DA INIBITORI COMPETITIVI

Esempi di diffusione facilitata • Glucosio • Colina componente dei fosfolipidi di membrana e precursore di acetilcolina • Aminoacidi • Adenosina • nucleotidi

CARATTERISTICHE DEL TRASPORTO ATTIVO • Va contro gradiente di concentrazione • E’ direttamente o indirettamente energia dipendente • E’ un trasporto specifico • E’ saturabile • E’ inibito da inibitori competitivi Esempi di trasporto attivo: • di trasporto attivo direttamente energia dipendente: pompa sodio-potassio • di trasporto attivo indirettamente energia dipendente: trasporto di aminoacidi e del glucosio dal lume intestinale nelle cellule epiteliali della parete intestinale • di trasporto attivo nel rene e fegato: sostanze endogene e farmaci (penicillina a livello renale) possono essere trasportate attivamente (secrete) nel liquido tubulare e nella bile • trasporti attivi di aminoacidi attraverso la barriera ematoencefalica

Farmaci il cui meccanismo d’azione è attribuito alla inibizione di trasporti attivi: • Glicosidi cardioattivi: ouabaina e digossina, utilizzati nel trattamento dello scompenso cardiaco e fibrillazioni atriali Ouabaina: inibisce la defosforilazione del carrier e il legame con il K+ Digossina: agisce come ouabaina e compete con il sito del carrier che lega il K+

• UABAINA NON PASSA NEL S.N.C., LA DIGITALE PASSA POCO • EFFETTI SULLE CELLULE NERVOSE PERIFERICHE PER INIBIZIONE DELLA POMPA NON SONO RILEVANTI SE NON A LIVELLO DEL CENTRO DELL’EMESI DOVE L’ACCUMULO DI SODIO E’ RESPONSABILE DI UN AUMENTO DELLA SCARICA NERVOSA PER PARZIALE DEPOLARIZZAZIONE. POSSONO INDURRE NAUSEA E VOMITO • UABAINA E’ UTILIZZATA SPERIMENTALMENTE PER INDURRE DEPOLARIZZAZIONE

• Da qui in poi non presentate

• Talora le caratteristiche fisico-chimiche della porzione apolare la rendono meno diffusibile e così il coefficiente di permeabilità è funzione anche del coefficiente di diffusione. • Un esempio è quello della streptomicina dove la molecola non carica non è sufficientemente solubile nei lipidi per la presenza di gruppi ossidrili che la rendono relativamente idrofila