7. Eliminazione Dei Farmaci

Vie di eliminazione dei farmaci Piu’ importanti: il rene polmone: gas anestetici,vapori bile quindi le feci Meno importanti:saliva sudore latte pelle capelli Tramite queste vie il farmaco è eliminato in forma liposolubile

Eliminazione con le feci e’ eliminato: • La parte del farmaco non assorbito a livello della parete gastrointestinale • Il farmaco che raggiunge l’intestino con la bile

Eliminazione Renale Viene eliminato per via renale il farmaco in forma idrosolubile quindi: come tale se sufficientemente idrosolubile o in forma metabolizzata

L’unita’ funzionale del rene è il nefrone e la funzione renale è la risultante del funzionamento di 2 milioni di nefroni. • Circa 1/4 della quantità di sangue pompata dal cuore circola nel rene in 1 minuto • 1/3 dell’acqua plasmatica (130 ml/min) viene filtrata dal rene e con essa i soluti (180 litri /die)

• Il processo di filtrazione glomerulare è in realtà un processo di ultrafiltrazione in cui la forza di filtrazione è data dalla pressione idrostatica del sangue all’interno dei capillari cui si oppne la pressione delle proteine del plasma e la pressione idrodinamica del liquido ultrafiltrato • La pressione idrostatica all’interno dei capillari glomerulari è il 60% della P arteriosa. Esiste quindi un margine di sicurezza della funzione renale per abbassamenti pressori. Pur tuttavia gravi danni cardiaci o alterazioni del letto vascolare possono modificare la misura di filtrazione glomerulare.

• Il processo di ultrafiltrazione glomerulare prevede il passaggio delle sostanze endogene ed esogene (farmaci) dall’endotelio dei capillari glomerulari e dalla capsula del Bowman che formata da cellule epiteliali è un filtro complesso che fa passare molecole fino a un peso molecolare di circa 20.000. (Si può dire che la capsula del Bowman si comporta come l’endotelio). Quindi l’urina non contiene proteine di grosse dimensioni. La presenza di queste ultime nelle urine è indice di alterata funzionalità renale. • I farmaci, passano rapidamente se in forma carica cioè più idrosolubili (metabolizzati o non metabolizzati). Più lentamente passano i farmaci in forma non carica cioè più liposolubile.

Il Farmaco libero e la La parte metabolizzata (idrosolubile) verrranno eliminati Dal momento che il legame del farmaco alle proteine del plasma è regolato dalla legge di azione di massa, mano mano che il farmaco è eliminato dal rene si dissocia la parte legata fino a completa eliminazione del farmaco Un farmaco in genere deve ripassare dal rene più volte prima di essere completamente eliminato dall’organismo

• Il meccanismo escretorio renale non è dipendente solo dalla ultrafiltrazione ma anche da fenomeni di riassorbimento e secrezione che avvengono fra tubulo e sangue Riassorbimento Sangue <--------------lume tubulare ------------ Secrezione • I processi di riassorbimento o secrezione avvengono fra i capillari peritubulari che originano dall’arteriola efferente dal glomerulo e il liquido tubulare

• Si calcola che al massimo in un singolo passaggio sia filtrato il 20% di farmaco, l’altra quota legata alle proteine del plasma si ripresenta nell’arteriola efferente dove il farmaco si riequilibra con la quota libera. A questo livello il farmaco o è secreto attivamente dal sangue nel tubulo se ci sono i meccanismi a carrier specifici, oppure è riassorbito se liposolubile per diffusione semplice (o passiva) cioè per gradiente di concentrazione dal tubulo nel sangue. • Farmaci infatti, una volta filtrati, si trovano più concentrati nel liquido tubulare rispetto al sangue perché la preurina si concentra per il riassorbimento di acqua

Il rene fisiologicamente elimina le sostanze inutili o dannose (sostanze di scarto) e le sostanze esogene (farmaci) e trattiene le sostanze utili A livello del tubulo prossimale, l’epitelio dalla parte luminale è permeabile a livello della zonula occludens a ioni (carichi) che sono riassorbiti passivamente Dalla parte del sangue la membrana basolaterale non è permeabile e qui è funzionante la pompa Na+-K+ creando un gradiente del sodio che è responsabile del riassorbimento passivo di ioni , aminoacidi a mezzo carrier. Viene riassorbita così per forza osmotica anchei acqua (come si dice l’acqua segue il flusso del Na)

• A meno che un farmaco non sia secreto attivamente (trasporto attivo a mezzo carrier) esso ripassa più volte dal fegato e dal rene prima di essere eliminato completamente dall’organismo

L’acido p-amminoippurico è eliminato in un singolo passaggio attraverso il rene e dà così la misura del flusso plasmatico renale che è 700 ml/min Esistono carriers per acidi e basi su cui possono funzionare inibitori competitivi come il probenecid Quando la secrezione tubulare di una sostanza è inibita, la sua concentrazione finale nelle urine sarà determinata solo dal grado di filtrazione glomeruale

• Essendo la secrezione un processo attivo che va contro gradiente di concentrazione si dice che la secrezione renale (o biliare) non è limitata dal legame alle proteine del plasma • Siccome la parte libera è in equilibrio con la parte legata • Mano mano che la parte libera è secreta si rende disponibile la quota legata si dissocia FP-----F+P ----• Si dice così che anche la quota legata alle proteine del plasma si rende rapidamente disponibile per la secrezione • Così il farmaco è rapidamente eliminato dall’organismo

• Ogni sostanza ha una sua capacità di essere più o meno velocemente escreta dall’organismo per via renale. • Tale capacità si esprime come “clearance”

Clearance : Volume di plasma depurato di una certa sostanza nell’unità di tempo (ml/min) Quantità di sostanza nell’urina per minuto = U x V Concentrazione plasmatica della sostanza P U = concentrazione urinaria del farmaco V = volume urinario nell’unità di tempo P = concentrazione plasmatica del farmaco Esempio: In un minuto raccolgo 10 ml di urina e doso una concentrazione di farmaco di 300 mg/min Allo stesso tempo doso le concentrazioni plasmatiche del farmaco di 50 mg/ml di plasma 50 mg : 1 ml di plasma = 300 mg/min : x ml di plasma x ml di plasma= 300 mg/min x 1ml di plasma 50 mg 6 ml di plasma sono depurati da quel farmaco in un minuto

• Clearance del glucosio che è completamente riassorbito = 0 • Clearance dell’acido p-amminoippurico che è completamente secreto = 650 ml/min (misura del flusso plasmatico) • Clearance dell’inulina che è completamente filtrata= 130 ml/min (misura della filtrazione glomerulare)

• Inulina (nel cane si usa la creatinina) è un polisaccaride non legato alle proteine del plasma, non è secreta né riassorbita ma completamente filtrata

• Ogni farmaco ha una sua “clearance” compresa fra 0 e 650 ml/min. • Penicillina che è attivamente secreta ha una clearance vicina a quella dell’acido P.A.I • Gallamina e streptomicina non legati alle proteine del plasma sono completamente filtrati: hanno una clearance uguale a quella della inulina • Farmaci che sono filtrati ma in quota parte riassorbiti perché liposolubili e che non sono secreti hanno una clearance compresa fra quella del glucosio e quella della inulina: 0-130 ml/min • Ex: gli acidi barbiturici

La clearance di un farmaco ne condiziona la emivita plasmatica (il tempo in cui le concentrazioni del farmaco sono dimezzate) • Più alta è la clearance minore è l’emivita e viceversa

• La secrezione, essendo un processo attivo, è indipendente dal pH. Il farmaco è secreto nella sua forma carica • Sostanze endogene cariche possono essere riassorbite con meccanismi a carrier secondo gradiente: mediante cioè una diffusione facilitata (meccanismi scarsamente operanti). Meccanismo indipendente dal pH

Per i farmaci (che vengono riassorbiti per diffusione passiva) è invece importante il pH urinario

• Il range del pH urinario è da 5 a 8 • I processi di acidificazione delle urine hanno luogo nella porzione più distale del nefrone e cioè a livello del tubulo distale e dei dotti collettori • Modificare il pH urinario può servire a modificare l’eliminazione renale dei farmaci. Le variazioni di pH influiscono sul riassorbimento di acidi e basi deboli che hanno un pKa nell’ambito del pH urinario 5-8

• In caso di intossicazione la variazione di pH influisce sulla escrezione del farmaco in dipendenza: • della persistenza della variazione di pH • di quanto il riassorbimento di quel farmaco era efficace

• Alcalinizzare le urine può anche servire per aumentare il riassorbimento di basi deboli come streptomicina o sulfonamidi • Acidificare le urine può anche servire per aumentare il riassorbimento di acidi deboli come le tetracicline

• Nel neonato la funzione renale è il 20 % dello adulto di 20 anni • Nel bambino rendono conto di una diminuita escrezione renale dei farmaci: • * un flusso renale più lento • * un non completo sviluppo del metabolismo dei farmaci

• La funzione renale è ridotta del 25% a 50 anni • del 50% a 75 anni

Alcuni farmaci sono per lo piu’ eliminati come tali senza essere modificati grandemente dal metabolismo. In tal caso la velocità di eliminazione renale è determinante nel terminarne le azioni

• Eliminazione biliare

• Il famaco comunque sia somministrato o vi è immesso o raggiunge la cicolazione sistemica (escluso farmaco che deve agire topicamente) • Il farmaco introdotto per via orale entra necessariamente nel sistema portale ed arriva al fegato dove in quota parte verrà metabolizzato. • Il farmaco raggiunge quindi la circolazione sistemica (in forma metabolizzata e non) ma in parte può essere secreto nella bile e così raggiungere nuovamente (in forma metabolizzata e non) l’intestino.

Escrezione biliare dei farmaci nella bile comporta: • superamento dello endotelio capillare (dei sinusoidi) • il passaggio all’interno dell’epatocita (per diffusione semplice o facilitata per composti endogeni) • il legame a componenti proteiche intracellulari che ne impediscono la retrodiffusione e ne favoriscono la secrezione nella bile • la biotrasformazione o meno nei microsomi epatici • la secrezione nella bile (trasporto attivo) di farmaco metabolizzato e che puo’ concentrare un farmaco nella bile di ben 50 volte rispetto al sangue. • Il passaggio sangue-epatocita-sangue avviene per meccanismi di diffusione semplice o di diffusione facilitata

• La bile è prodotta ad un flusso di 0.35 ml/min che durante i pasti sotto l’influsso dell’ormone secretina può aumentare fino a 1.2 ml/min. • La bile si raccoglie nella cistifellea o vescichetta biliare dove avviene la sua concentrazione per riassorbimento di acqua e anioni. • Alla comparsa di grassi e acidi alimentari nel duodeno è secreta la Colecistochinina che determina l’apertura dello sfintere di Oddi che chiude il coledoco La bile è immessa nell’intestino

• La bromosulfonftaleina è utilizzata nei tests di funzionalità epatica somministrandola alla dose di 5 mg/Kg per via e.v. • E’ una sostanza altamente legata alle proteine del plasma ma essendo attivamente secreta nella bile è eliminata in circa 30 minuti dal sangue di un individuo sano. In soggetti con danno epatico il tempo di eliminazione può più che raddoppiare.

Una volta riversato nell’intestino tramite la bile • la parte di farmaco metabolizzata verrà eliminata con le feci • la parte non metabolizzata può essere riassorbita dalla parete intestinale.

Circolo enteroepatico • Un farmaco secreto nella bile e immesso nell’intestino può essere eliminato con le feci nella sua parte metabolizzata ma può anche essere riassorbito. • Può essere riassorbita la quota non metabolizzata di farmaco proveniente anche dalla idrolisi di composti metabolizzati ad opera di enzimi intestinali. • Per esempio lo stilbestrolo (ormone estrogeno) ha un significativo circolo enteroepatico in quanto la forma glucuronata viene degradata a livello intestinale da glucuronidasi di origine batterica e il farmaco torna in forma non metabolizzata e riassorbibile

Hanno un significativo circolo enteroepatico: • • • •

la vitamina D3 la vitamina B12 l’acido folico acidi biliari Gli acidi biliari sono formati dal colesterolo e possono essere riassorbiti a livello intestinale e ripassare dal fegato fino a 6-10 volte prima di essere eliminati. Il colestipolo il colestipolo (farmaco antiperlipidemico) è una resina che non è assorbita a livello intestinale, lega gli acidi biliari e ne impedisce il riassorbimento facilitando così la loro eliminazione. Il colesterolo a livello epatico così è consumato per formare acidi biliari e diminuiscono le sue concentrazioni plasmatiche

Fra i farmaci:: • la morfina • il cloramfenicolo • la digossina • Un farmaco la cui tossicità consistente in lesioni della mucosa gastrica, è determinata da un alto ciclo enteroepatico è la indometacina (antinfiammatorio non steroideo)

Punti fondamentali della eliminazione per via biliare dei farmaci: • La eliminazione biliare è un processo attivo che va contro gradiente • è un processo saturabile • esistono sistemi di trasporto a carriers separati per acidi (anioni organici): penicillina, acidi biliari basi (basi organiche): procainamide • Farmaci che sono escreti in quantità apprezzabile con la bile: il cromoglicato ( asma allergica), la rifampicina (antitubercolare)

• Si dice che la secrezione biliare, come quella renale, essendo un processo attivo, che va quindi contro gradiente di concentrazione, non è limitata dal legame del farmaco alle proteine plasmatiche.