[atb] Penicilinas 2007

PENICILINAS

ß-lactámicos – Estructura Química

PENICILINAS  Descubrimiento: 1929 A. Fleming, sobre S. aureus  Estructura básica: Anillo de tiazolidina + anillo ß lactámico y cadena lateral  Destrucción por acidez gástrica (mayoría)  Escaso o ningún metabolismo  Excreción renal (filtración + secreción)  Acción Bactericida (tiempo dependiente)  Resistencia: -ß- lactamasas -Disminución de permeabilidad -PBP con menor afinidad

PENICILINAS  Penicilinas naturales: Penicilina G (benzilpenicilina), Penicilina G procaína, Penicilina G benzatínica, Fenoximetilpeniclina (Penicilina V)  Penicilinas Penicilinasa-Resistentes: Meticilina, Oxacilina, Nafcilina, Cloxacilina, Dicloxacilina  Aminopenicilinas: Ampicilina, Amoxicilina, Bacampicilina  Carboxipenicilinas: Carbenicilina, Ticarcilina  Acilureidopenicilinas: Mezlocilina, Azlocilina, Piperacilina  Penicilinas + IBL: Amoxicilina+clavulánico, Amoxicilina+sulbactam, Ampicilina+sulbactam. Ticarcilina+clavulánico, Piperacilina+Tazobactam

Estructura de la penicilina

Función de las PBPs

Penicilinas

PENICILINA Indicaciones de elección  Cocos Gram +: Str. viridans, Str. pyogenes, Str. bovis, Str. anaerobios, Str. pneumoniae (CIM <0,12µg/ml), E. faecalis y faecium sensibles.  Cocos Gram -: N. Meningitidis  Bac. Gram +: B. Anthracis, C. perfringens, C. tetani, E. rhusopathiae  Bac. Gram -: Fusobacterium, P. multocida  Otros: A. israelii, Leptospira, Treponema pallidum

Aminopenicilinas

AMINOPENICILINAS  Mayor actividad sobre enterococo y H. influenzae, menor sobre Str. pyogenes, Neisseria y Clostridium  Espectro extendido a E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella, Listeria  Resistencia creciente de Gram - vía ß-lactamasas  Amoxicilina: mayor biodisponibilidad oral. Menor diarrea. Cmax: 5.5-11µg/ml con 500 mg

Penicilinas contra Gram neg

ACILUREIDOPENICILINAS  Semisintéticos derivados de la molécula de ampicilina  Administración parenteral, corta v1/2, escaso metabolismo, excreción renal y biliar  Dosificación cada 4-6 hs.  Actividad frente a estreptococos, enterococos, enterobacterias, P. aeruginosa y anaerobios.  Efecto inóculo. Requiere uso combinado.  Posibilidad de resistencia intra-tratamiento (10-15%)

AZTREONAM  Monobactámico de espectro reducido  Bac. gram- aerobios  Leve inductor de ß-lactamasas cromosómicas. Afectado por ß-lactamasas de Klebsiella y P. aeruginosa.  SPICE ocasionalmente resistentes.  Escasa actividad frente a Acinetobacter, S. maltophilia  IM o IV V1/2: 1,5 a 2,1 hs  Dosis: 2 g c/8 hs  Ef. Adversos: Flebitis, Rash, diarrea, N/V, muy escasa nefrotoxicidad y alteraciones plaquetarias.  Utilidad limitada

IMIPENEM  Espectro: Bac. Gram-: H. influenzae, Klebsiella, E. coli, E. aerogenes, S. marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter Cocos Gram+: SAMS, S. epidermidis, Neumo, E. Faecalis Anaerobios: B. fragilis, Clostridium, Fusobacterium  Resistentes: S. maltophilia, B. cepacia, Flavobacterium, SAMR, E. Faecium, Chlamydia, Mycoplasma. C. diff  Penetración de mb en gram-, afín por PBP críticas, R a ß-lactamasas  Hidrolizado por dihidropeptidasa renal  Inductor de cefalosporinasas cromosómicas.  Resistencia: Alt. Permeabilidad, Imipenemasas pasmidiales  Ef. Adversos: Flebitis 5%, N/V 4%, rash 2,7%, convulsiones 1,5%  IV (o IM), intrahospitalario, alto costo

MEROPENEM  Similar a IMP en espectro (>act frente a B. cepacia y otros Bac-,
Actividad carbapenems

Farmacocinética de Penicilinas

Dosis de penicilinas

Resistencia a ß-lactámicos

Beta-lactamasas

Clavulanato

Sulbactam - Tazobactam

PENICILINAS + IBL  IBL: unión irreversible al sitio catalítico de la ßlactamasa + unión directa a PBP  Sin actividad frente a ß-lactamasas de Clase I (SPICE)  Mayor actividad frente a S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, Bacteroides, E. coli y otras enterobacterias  Amoxicilina-clavulánico, Amoxi-sulbactam, Amoxiclavulánico: VO. Relación 2:1  Ticarcilina-clavulánico: IV, Relación 3,1g/0,2g. Piperacilina-tazobactam: IV, Relación 8:1

PENICILINAS Eventos adversos  Reacciones alérgicas (3-10%): Anafilaxia (1:7.000-25.000 Mortalidad 1:50.000), Urticaria, Fiebre, Hipersensibilidad retardada  Sobrecarga de sodio/hipokalemia (carbenicilina)  Gastrointestinales: N/V/D, Colitis pseudomembranosa  rel="nofollow">Transaminasas (oxa, nafcilina, carbenicilina) Ictericia (ureidopenicilinas)  Anemia hemolítica, neutropenia y trombocitopenia (>piperacilina), disfunción plaquetaria (>carbenicilina)  Irritación neuromuscular, convulsiones  Nefritis intersticial  Flebitis (>nafcilina, oxacilina)

Efectos Adversos

ALERGIA A ß-LACTAMICOS Familia de antimicrobianos más utilizada Riesgo general ~ 2% Más frecuente rash urticariano o maculopapular Anafilaxia: 1-5 / 10.000 casos Muerte por anafilaxia: 1 / 50-75.000 casos Sin predisposición por historia de atopia

Reacciones alérgicas a ß-lactámicos

Alergia a ß-lactámicos Metabolismo de penicilina Penicilina ⇒ Peniciloilo (>)→ IgG e IgE Peniciloato, Peniloato, Peniciloilamina (<)→ IgE  Anafilaxia: Más frecuente por determinantes menores

Determinantes antigénicos

Alergia I – Sensibilización

Alergia II - Degranulación

Alergia a ß- lactámicos

Tipos de reacciones -Anafilaxia. Liberación de histamina, leucotrienos y otros mediadores por interacción con IgE de la superficie de mastocitos. (inicio en minutos)  -Urticaria y Angioedema. Por producción de IgE (inicio en días a semanas, incluso luego de la suspensión)  -Rash no urticariano. Reacción más frecuente (1-2%) (inicio en semanas). Aminopenicilinas 5-9,5% (no mediado por IgE)  Citopenias inmunológicas (muy raras)  Enfermedad del suero (complejos Ag-Ac) (inicio en 7-10 días)  Nefritis intersticial (rara)  Eosinofilia (3-10% con cefalosporinas)  Fiebre (inicio en 7-10 días)- Eosinofilia en 22%, rash en 18% de los casos. Resuelve en 24-28 hs luego de la suspensión.

Desensibilización oral

Desensibilización parenteral