[atb] Otros Cos 2007

Otros antibióticos Waldo H. Belloso

Trimetoprima sulfametoxazol ► Sulfas:

primeros agentes quimioterápicos empleados sistémicamente. ► + Trimetoprima: acción sinérgica sobre S. aureus, Str viridans y pyogenes, E. coli, Salmonella, Shiella, Proteus spp, Serratia, algunas cepas de Klebsiella, Nocardia (relación 1 TM/20 S) ► Resistencia: Dihidrofolato reductasa alterada (plásmido) ► V ½: Aprox 10 hs ambas. Distribución generalizada ► 160/800 mg en formulación

TMS – Mecanismo de acción Pteridina + PABA SULFONAMIDA S

Acido dihidropteroico

GLUTAMATO

Acido dihidrofólico NADPH NADP

Acido Tetrahidrofólico

TRIMETOPRIM A

TMS – Ef. Adversos e indicaciones ► Ef.

adversos: No produce deficiencia de folatos en dosis habituales ► 75% piel, náuseas y vómitos. Hematológicos: anemia (aplástica, macrocítica o hemolítica) ► Indicaciones: ITU, infecciones respiratorias, diarrea aguda, Pneumocystosis, alternativa para brucelosis, Whipple, S. maltophilia, Wegener

Tetraciclinas ► Derivados

naturales o semisintéticos ► Doxiciclina - Minociclina ► Amplio espectro: Cocos + aeróbicos (Neumo, 65% Staph, 50% pyogenes), Bacilos: H. influenzae y ducreyi, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, rickettsias, plasmodios. ► Inhibición

de síntesis proteica (30S), bloqueando la unión del aminoacil-ARNt con sitio aceptor (locus A) ► Resistencia cruzada. Mec: Menor acumulación (impermeabilidad o eflujo), proteinas de protección ribosomal o inactivación enzimática

Tetraciclinas – Mec. de resistencia

Tetraciclinas - Interacciones

Tetraciclinas – Efectos adversos

Tetraciclinas - Indicaciones ► Infecciones

por Chlamydia (Neumonía, tracoma, uretritis inespecífica, EPI, epididimitis, LGV, sífilis en alérgicos a P) ► Infecciones por Mycoplasma, Legionella, rickettsias, brucella, Vibrio cholerae, bartonella. ► Neumonía: >85% neumo sensible + haemophilus, y gérmenes atípicos. ► Mino: Alternativa para SAMR

TIGECICLINA ► Derivado de tetraciclinas, similar a minociclina ► Unión a 30S bloqueando la entrada del aminoacil-transfer

RNA al sitio aceptor ► Las gliciclicinas resisten dos mecanismos genéticos de resistencia a tetraciclinas: eflujo específico (p.ej tet-A) y protección ribosomal (tet-M) ► Util frente a Gram + (EVR,SAMR) y Gram – aerobios y frente a anaerobios y gérmenes “atípicos” ► Muy pobre actividad frente a P. aeruginosa (bombas inespecíficas de eflujo RND), Proteus, Providencia y Morganella. Posibilidad de R en Klebsiella ► Sinergismo con gentamicina frente a SAMR y EVR, y con Genta o Vanco frente a EVR

TIGECICLINA ► 50-100 mg IV cada 12 hs ► CIM90: 2μg/ml ► V1/2: 37 hs ► Ef adversos principales: Gastrointestinales

(náuseas, vómitos, diarrea), mejoran al tomarla junto con las comidas; cefaleas; insomnio

Cloranfenicol ► Antibiótico

de amplio espectro generalmente bacteriostático, muy liposoluble y tóxico ► Salmonella, H. influenzae, neumo y meningo, anaerobios, clamidias, bartonelas, etc. ► Tox.

Neurológica: neuritis óptica, mononeuritis, cefaleas, depresión ► Tox. Hematológica: mielosupresión tóxica (alt. síntesis proteica mitocondrial) y anemia aplástica idiosincrática. Predisposición a leucemias, síndrome gris, hemorragias por alteración de la síntesis de Vitamina K ► Antagoniza la actividad de ß-lactámicos y AG ► Inhibe isoenzimas de CYP-450

Macrólidos

Macrólidos ► Anillo

lactónico macrocíclico unido por enlace glucosídico a desoxiazúcares aminados ► Bacteriostáticos generalmente, en ocasiones bactericidas según el microorganismo y tipo de inóculo. Inhibición subunidad 50S ► Acción

fundamental sobre cocos + (neumo, listeria, leve sobre enterococo y Staph, Pyogenes R-creciente). Act. variable sobre Haemophilus. Actividad importante sobre atípicos, H. pylori, bordetella, treponema, toxoplasma gondii, M. avium

Macrólidos - Interacciones

Marólidos – Mec. resistencia ► Disminución

permeabilidad (principalmente enterobacterias) ► Modificación ribosomal mediada por metilasas que reduce la fijación del fármaco ► Mutación cromosómica de 50S (Gram +, campylobacter) ► Hidrólisis del anillo lactónico por esterasas o fosforilasas (enterobacterias) ► Expulsión del macrólido al exterior por bombas de eflujo (Strep pyogenes, pneumoniae, Staph)

Macrólidos - Farmacocinética ►F

limitada: 25-50% ► Muy liposolubles (Vd > 40 L) Altas concentraciones intracelulares. Bajas concentraciones plasmáticas, liq sinovial y LCR. ► Salvo

Azitromicina (vía biliar), eliminación por CYP3A4 (Alcaloides ergot, BDZ, carbamacepina, estatinas, ciclosporina, antiarrítmicos, etc.)

DIRITROMICINA ►

Act. Antibacteriana (Similar a eritromicina) Cocos +: Neumo, Str. viridans, S. aureus, y coag neg. Bac -: Muy escasa actividad. Incluso H. influenzae Otros: Moraxella, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella Micobacterias: avium, fortuitum, chelonae (in vitro)

►

Eficacia NAC (~comparable a eritromicina) EPOC reagudización (~claritromicina)

DIRITROMICINA ► Farmacocinética

Prodroga - eritromicilamina, Mejor absorción con alimentos. T max: 4-5 hs V1/2:30-44 hs. Sin interacciones P450 relevantes ► Dosis: 500 mg /día VO ► Efectos adversos GI (10%) Náuseas, dolor, diarrea, vómitos Rash, urticaria, prurito, Rinitis, faringitis Cefalea, insomnio >transaminasas, FAL, creatinina

CLARITROMICINA ► Act.

antibacteriana SAMS, Str.pyogenes, Neumo sensible

(corresistencia P)

H. influenzae sensible (+14 OH, EPA) M.catarrhalis sensible Otros: Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Mycobacterium avium, Cryptosporydium. (Bactericida: H. infl, Moraxella, neumo) ► Resistencia:

Metilasas (plasmidiales). Alta resistencia cruzada

CLARITROMICINA ► Farmacocinética

Biodisp:55% (± alimentos) 1er paso: 14-OH C pl <2µg/ml (Bronquial 3/1, Oído 8/1, Amígdala 331/1, Intracelular 29/1) V1/2:3-4 hs (Requiere ajuste <30ml min) ► Dosis: 250-500 mg c/12 hs VO ► Interacciones (CYP3A4):teofilina, ciclosporina, carbamazepina, ACO, terfenadina, astemizol, cisapride. Rifampicina y rifabutina Ritonavir

CLARITROMICINA ► Efectos

adversos: 3%: náuseas, diarrea, alt. Gusto 2%: dispepsia, cefaleas Hipersensibilidad / (>mortalidad con dosis >1g?). ► Eficacia: Bronquitis aguda:~azitro, cefixima, cefurox EPOC:~diritro, azitro,ampi, cefixima NAC:~eritro, azitro, roxi, cefixima Otitis, sinusitis, faringitis:~eritro, azitro, roxi, amoxi, amoxiclav, ams.

AZITROMICINA ► Act.

Antibacteriana. Cocos +: act. E. coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter >act. frente a H. influenzae (bactericida) ► Otros: Gono, ureaplasma, moraxella, Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, MAC, toxoplasma

AZITROMICINA ► Farmacocinética

Biodisp: 37% (50% reducción con alimentos). Pico 2hs: 0.4 µg/ml. Pico tisular 48 hs (10100/1 pl) Excreción biliar / Oxidación por P450 / V1/2: 40-70 hs ► Efectos adversos GI: diarrea 3,6%, náuseas 2,6%, dolor abd 2,5%, cefaleas, > transaminasas ► Eficacia Alternativa: Faringitis, OMA, sinusitis, bronquitis aguda, MAC, ETS

Macrólidos – Efectos adversos ► No

muy importantes ► Más frecuentes: GI (aumento del peristaltismo) ► Otras: cefaleas, vértigo, hipoacusia, aumento de transaminasas, reacciones alérgicas en 0,5% pac. (urticaria, fiebre, eosinofilia). Prolongación del intervalo QT

Macrólidos - Indicaciones ► Pocas

indicaciones de elección. Alternativa a ß-lactámicos en pacientes alérgicos ► Neumonías atípicas (Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, Legionella), difteria, tos convulsa (Pertussis), uretritis no gonocóccica, H. Pylori. ► Azitro en ETS ► Claritro en profilaxis y tratamiento de MAC

KETOLIDOS ► Telitromicina y ABT773 ► Derivados de metileritromicina ► Acción concentración dependiente (ABC>CIM) ► Activos frente a Str. pneumoniae R a peni y eritro. ► > actividad que eritro frente a estreptococos (incluso

neumo R), rodococcus, leuconostoc y difteroides. ► Sin actividad sobre enterococo y Staph resistentes a macrólidos ► > actividad sobre atípicas y anaerobios. ► Actividad borderline sobre H. influenzae ► Utilidad clínica aun no definida.

KETOLIDOS ► Telitromicina: una dosis 800 mg/día ► Efecto similar a comparadores frente a infecciones

respiratorias ► NAC: 5-10 días eficacia similar a amoxi, claritro y trovafloxacina (incluso con bacteriemia) ► Sinusitis aguda: 5 días eficacia similar a Amoxiclav o cefuroxima ► Exacerbación de bronquitis crónica: 5 días eficacia similar a Amoxiclav

Clindamicina ► Unión

a la subunidad 50S e inhibición de la formación de la cadena peptídica. ► Mecanismos de resistencia similares a macrólidos, excepto bombas de eflujo ► Actividad: Cocos + (Staph, neumo, pyogenes), anaerobios (incluyendo Clostridium y bacteroides), Actinomyces, leptospira, Plasmodium falciparum, Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii ► F >90%, amplia distribución, metabolismo hepático, V1/2 3 hs

Clindamicina – Efectos adversos e indicaciones ► En

general bien tolerado ► Ef adversos: GI – diarrea (8%), ocasionalmente Colitis pseudomembranosa por selección de C. difficile. ► Otras: tromboflebitis, reacciones alérgicas, elevación de transaminasas. Hipotensión y arritmias luego de la inyección IV rápida. ► Ocasionalmente: bloqueo neuromuscular ► Infecciones por anaerobios y por S. aureus, toxoplasmosis y alternativa en Pneumocystis

Metronidazol ► 5-Nitroimidazólico

activo frente a bacterias anaeróbicas y protozoarios (T. vaginalis, E. histolytica, G. lamblia). ► Nitrorreductasa y ferredoxinas generan compuestos intermedios reducidos que se oxidan en productos citotóxicos que provocan la destrucción celular, por inhibición de la síntesis de ADN ► Absorción completa, distribución generalizada, escasa unión a P y metabolismo hepático. V ½ 8 hs. Se excreta por orina y heces

Metronidazol ► Ef,

adversos: frecuentemente cefaleas, náuseas, sequedad de boca, sabor metálico. Vómitos, diarrea. SNC: parestesias, vértigo, incoordinación, ataxia y convulsiones. Neuropatía periférica. Alergias. Ef. disulfirámico, pot. teratogénico.

► Indicaciones:

Trichomoniasis, amebiasis, giardiasis, C. difficile, infecciones por anaerobios (clostridios, bacteroides, Fusobacterium, cocos +)

GLUCOPEPTIDOS VANCOMICINA ► Bactericida.

Actúa sobre la pared bacteriana (complejo con precursor DAla, D-Ala). Altera la síntesis de ARN, altera permeabilidad de mb. EPA aprox 2 hs. ► Acción bactericida tiempo dependiente ► Acción sobre Cocos + (aer / anaer) ► Resistencia: Enterococo (precursor de mb con terminación D-Ala D-lactato),

VANCOMICINA ► Administ.

Parenteral (lenta) ► Distribución no generalizada ► Eliminación por FG . V1/2: 6-8 hs Ajuste en IRC. Conc. plasmáticas 1040 μg/ml ► Ef adversos: Infusión: “sind. Hombre rojo”, flebitis hipotensión, rash cutáneo

GLUCOPEPTIDOS TEICOPLANINA ► Acción

similar a vancomicina ► Mayor penetración tisular. Mayor hidrosolubilidad a pH fisiológico. Administración IM o IV ► Vida media 40-130 hs ► Espectro similar: S. epidermidis, y S. haemolyticus parcialmente resistentes

ORITAVANCINA • • • • • • • •

Glucopéptido semisintético activo frente a cocos + (incluyendo ERV) Inhibe la síntesis de peptidoglicano en una etapa más precoz que vancomicina (transglicosidacíón) EPA >6 hs. (mayor que otros glucopéptidos) Det. Eficacia: ABC>CIM V1/2: 195-251 hs (10-11 días) Dosis: 1,5 mg IV. Por ahora sin formulación oral. Sinergia con gentamicina, vancomicina, rifampicina y linezolid. Ef. Adversos: (muy escasos) Cefaleas, flebitis, rinitis, rash.

ORITAVANCINA Actividad antibacteriana Gérmen

CIM90 (µg/ml)

ERV Van A

1

ERV Van B

1

SAMR

0.5

S. epi MR

0.5

Str. pneumoniae R

0.004-0.016

C max:> 20 µg/ml

PRISTINAMICINA (SYNERCID) ► Estreptogramina, derivado de Streptomycetales ► Inhibe la síntesis proteica bacteriana ► PIa: quinupristina (= sitio que macrólidos) 30%

PIIa: dalfopristina (sinergia bactericida) 70% ► Sinergia con glucopéptidos y ß-lactámicos ► Acción primordial sobre Gram + (excepto E. faecalis) ► EPA prolongado (10 hs S.aureus / 9 hs neumo) ► Acción tiempo dependiente (ABC/CIM) ► Dosis: 7,5 mg/Kg c/8 hs (a c/12 hs) ► Marcada inhibición sobre CYP 3A ► Resistencia cruzada con macrólidos

PRISTINAMICINA Acción antibacteriana ► Espectro de acción: SAMS y SAMR: CIM90: 0,25-2 µg/ml E. faecium (y ERV): CIM90: 1 µg/ml E. faecalis: CIM 90: 8 µg/ml Str. pneumoniae: CIM90: 0,0015-2 µg/ml Mycoplasma: CIM90: 0,1 µg/ml Chlamydia: CIM90: 0,25-2 µg/ml

► Eficacia comparable con glucopéptidos en Neumonía intra y

extrahospitalaria y en Infección de piel y partes blandas ► Eficacia en Infecciones por EVR Intraabdominal: 75,7% Bacteriemia: 67,5% ITU: 88% Osteomielitis 81,3% EI: 33,3%

PRISTINAMICINA Efectos adversos Evento Náuseas Cefaleas Vómitos Diarrea Rash Prurito Insomnio Artritis/mialgias Flebitis

Frecuencia (%) 10.2 8.6 6.3 8 7.5 1.5 7.6 7-10 Frecuente

LINEZOLID Oxazolidinonas

LINEZOLID Mecanismo de acción

LINEZOLID ► Oxazolidinonas (+ eperezolid) ► Inhibición de la síntesis proteica ► Acción sobre Cocos + (leve act. sobre anaerobios y atípicos) ► Bacteriostático salvo para neumococo. ► Acción tiempo dependiente (T > CIM) ► Baja inducción de resistencia ► EPA S.aureus: 2 hs. ► Sinergista con rifampicina ► Biodisp. VO: 100%

V1/2 ß: 5-7hs Distrib gralizada. ► Sin variación por alimentos. Pico pl: 2hs ► Dosis: 600 mg c/12 hs

LINEZOLID Actividad antibacteriana CIM 90 (µg/ml)

Gérmen SAMS

1,8-3,6

SAMR

1,7-4,3

Str. pneumoniae

0,5-20

E. faecalis RV

1-3,2

Corynebacterium, Listeria, Clostridium Bacteroides, Moraxella, Mycoplasma, H. influenzae

<2 8-16

Cmax: 18,8 µg/ml Cmin: 8 µg/ml (600 mg c/12 hs)

LINEZOLID Efectos adversos ► Escaso perfil de eventos adversos

<5% pacientes: cefaleas, náuseas, vértigo, diarrea, plaquetopenia (20% mielotoxicidad en estudios no comparativos) <1% pacientes: anemia, >transaminasas, lipasa o creatinina ► Inhibidor reversible de MAO A y MAO B ►

►

No puede administrarse junto con: pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina, tiramina, amitriptilina, cocaína, anfetaminas, efedrina, fluoxetina, imipramina, litio, nortriptilina, meperidina, sertralina, trazodona Comer con cuidado: quesos estacionados, embutidos, carnes conservadas, pickles, banana, cerveza, salsa de soja, chucrut, etc.

UTIA - HOSPITAL ITALIANO SENSIBILIDAD DE BACILOS NEGATIVOS FERMENTADORES 2001 (Hemocultivos,muestras varias y urocultivos)

100 80 60 40 20 0 Amik gen piper kleb

cro

P mir

caz E clo

tms E coli

cip

imip

Serr H.I.B.A

UTIA – HOSPITAL ITALIANO SENSIBILIDAD DE BACILOS NEGATIVOS NO FERMENTADORES- 2001(Hemocultivos, muestras varias y urocultivos)

100 80 60

A bau

40

P aer

20 0 Amik piper caz

tms ams

cip

imip

col

H.I.B.A

UTIA – HOSPITAL ITALIANO SENSIBILIDAD DE ESTAFILOCOCOS- 2001(Hemocultivos, muestras varias y urocultivos)

100 80 60 SAMS SAMR

40 20 0

pen oxa clin

c1

rif

eri

tms fus

van

H.I.B.A

Nuevos antibióticos  SAMR: VO. Considerar: TMS, rifampicina,

clindamicina, Acido Fusídico, Minociclina. Nuevos: Synercid, Linezolid, Oritavancina, Tigeciclina.  ERV: Synercid, Linezolid, Oritavancina.  Neumo R: Considerar ß-lactámicos. Nuevos: Telitromicina, nuevas FQ, linezolid?  Gram Neg: Considerar:FQ, TMS, AG, colistin. Nuevos: carbapenems, tigeciclina

Nuevos antibióticos

Crónica de una muerte anunciada? ► Tiempo

prolongado de desarrollo (∼15 años) ► Tiempo limitado de uso ► Se favorece el sobreuso Médicos Industria Entes regulatorios (me too drugs) ► Resistencia:

fenómeno dinámico ► Sólo una nueva familia de ATB en >30 años “El mejor médico es el que conoce la inutilidad de la mayor parte de las medicinas” B. Franklin

Comparación de antimicrobianos Parámetro IDEAL Penic. Cef.. Macról. Quinol. TMS +

++

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++++

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Vd

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Pico pl.

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V½

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Dosis

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Interacc.

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+

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Resistencia

-

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Ef Adv.

-

+

+

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Espectro