Asfixia Perinatal

DEFINIENDO ASFIXIA PERINATAL Secuencia de eventos básicos

1

ASFIXIA PERINATAL        

Diagnóstico pre y postnatal Precisión terminológica Viejos y nuevos enfoques sobre AP Repercusión sistémica fetoneonatal Fisiopatología Actualización diagnóstica Tratamiento integral Pronóstico sobre neurodesarrollo 2

ASFIXIA PERINATAL Secuencia de eventos básicos

Exposición

Respuesta fetal

Resultado

Hipoxia

Respuesta adaptativa

Lesión

3

ASFIXIA PERINATAL Esta secuencia de eventos ocurre también en partos normales. La deficiencia de O2 forma parte del t de p y existe una capacidad fisiológica de tolerar una deuda de O2. La mayoría de los fetos NO experimenta lo que definimos como AP. Deberá definirse qué grado de la exposición deberá superarse para desencadenar la secuencia de “eventos”. 4

SALUD FETAL 

“Los indicadores considerados para diagnosticar AP, a veces son simples indicadores de cambios adaptativos fisiológicos”.



Es decir que parecen tener poca utilidad para la práctica clínica.

5

ASFIXIA PERINATAL SALUD SALUD FETAL FETAL 



 • • • •

No se dispone de una prueba definitoria y aceptada de AP (feto – neonatal) Los indicadores tienen mala especificidad y baja sensibilidad Qué es lo que realmente miden ? Desaceleraciones tardías Liquido amniótico meconial Puntuación de Apgar Encefalopatía neonatal Se trata de variables independientes ??

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SALUD – BIENESTAR FETAL Sufrimiento fetal 





Los métodos aplicados en la evaluación fetal en la etapa anteparto poseen una enorme variabilidad entre los observadores La evolución posterior califica las decisiones tomadas al disponer el resultado de la prueba La tecnología disponible ensombrece la evaluación científica de los métodos diagnósticos 7

ASFIXIA PERINATAL 



Como definir el grado de exposición, en qué unidades? Considerar criterio de “vulnerabilidad”

Factores Intraparto Injuria HI

DEPENDE DE:

A Injuria cerebral

No IC

La edad gestacional Calidad de crecimiento Rapidez y calidad de respuesta adaptativa

B

Factores anteparto (Vulnerabilidad)

8

SALUD FETAL  • • • •

Ante la presencia de un daño fetal … Es necesario saber: La lesión es realmente consecuencia de un proceso asfíctico evitable ? El daño era detectable con antelación a las consecuencias generadas ? Existe medida terapéutica que pudiese evitar o revertir la situación ? Como evaluar: sensibilidad-especificidad de las pruebas CARDIOTOCOGRAMA Vs. AFCF PERFIL HEMODINAMICO FETAL MODIFICADO Pruebas “sin error” e “indice de eficiencia pronóstica”

9

RECONOCIMIENTO DE SALUD FETAL. “SUFRIMIENTO FETAL” 



Las investigaciones clínicas y epidemiológicas acerca de la vigilancia fetal intraparto, la utilidad operativa de los indicadores de AP y la contribución de esta a la PC han cambiado radicalmente las creencias tradicionales Además se reafirma que la etiología de la AP es especulativa la mayoría de las veces, la patogenia es oscura y las clasificaciones arbitrarias 10

El recién nacido afectado por asfixia fetal durante el ante e  intraparto La AAP exige un listado de parámetros clínicos

* * * *

que deben estar presentes en forma conjunta para considerar un grado de compromiso fetal capaz de producir secuelas neurológicas: Acidosis metabólica o mixta en sangre de cordón (PH < / = 7) Apgar < 3 al 5° minuto Alteraciones neurológicas inmediatas al nacimiento, incluyendo hipotonía, convulsiones o coma Evidencias de disfunción multisistémica. 11

EN LA SALA DE PARTOS

Puntuación de Apgar

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El recién nacido afectado por asfixia fetal durante el ante e  intraparto Puntuación de Apgar. Año 1953 * “… una gradación de los recién nacidos que pudiera ser utilizada como una base para discutir y comparar los resultados de las prácticas obstétricas, tipos de alivio del dolor materno y los efectos de la reanimación del rn. Posteriormente se transformó en un patrón de referencia ineludible Cumple todavía los objetivos iniciales ? 13

PUNTUACIÓN DE APGAR  • •  • • •  • •

Revalorar el método Edad gestacional Variables no independientes Evaluación de la información obtenida El puntaje bajo no es solo atributo de la AP Valoración pasado el 5° minuto Relación con los gases en sangre Utilidad de la puntuación Prevalencia de la FC y la FR Predictor de morbimortalidad 14

ACIDOSIS METABÓLICA O MIXTA  •

• • •

•

Marco teórico: Acidosis mixta puede representar un indicador de la severidad o duración de hipoxia fetal, la que se puede medir en sangre de cordón Definir los valores “normales” Diferencias según la causa Diferencias según se busque en arteria o vena umbilical Relación con las complicaciones neonatales

15 La acidosis tiene una significación clínica discutible

FALLO MULTIORGÁNICO  •

• • • • •

Efecto sistémico Todos los órganos pueden ser afectados en AP: Disfunción miocárdica Disfunción renal Trastornos pulmonares Trastornos gastrointestinales Desórdenes hematológicos Alteraciones del SNC

16

DISFUNCION MIOCARDICA  

Insuficiencia tricuspídea Isquemia miocárdica Taquipnea, Taquicardia Insuficiencia cardíaca. Hepatomegalia Hipotensión arterial Lento relleno capilar, palidez, mala perfusión Shock (volemia ?) 17

DISFUNCIÓN MIOCÁRDICA 





Regiones subendocárdicas de músculos papilares (músculo papilar central), representa un sitio de predilección en eventos HI La necrosis medial de las arterias coronarias igualmente son vulnerables: áreas de infarto miocárdico También el tejido de conducción puede estar afectado: baja frecuencia, bloqueos, taquiarritmias 18

DISFUNCIÓN MIOCÁRDICA Síndromes clínicos Shock cardiogénico por acidosis fetal Regurgitación masiva válvula tricuspídea Insuficiencia mitral Hipertensión pulmonar 19

DISFUNCION VENTRICULAR Bajo gasto cardíaco 

Insuficiencia cardíaca derecha



Insuficiencia cardíaca izquierda con hipertensión sistémica



Insuficiencia cardíaca izquierda con hipotensión sistémica 20

DISFUNCION RENAL Magnitud del daño renal •

•

•

Disfunción tubular difusa: disminución filtración glomerular Pérdida transitoria de la capacidad de concentración urinaria Diagnóstico: nivel sérico de creatinina, oligoanuria 21

TRASTORNOS PULMONARES  





Edema pulmonar Secundario a disfunción miocárdica

Síndrome respiratorio agudo, con o sin alam Una complicación de mucho riesgo, alta morbimortalidad 22

TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 

Intolerancia alimentaria



Enterocolitis necrotizante



Disfunción hepática

23

TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS 

Plaquetopenia



CID



Alteraciones del SNC

24

MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE GRAVEMENTE AFECTADO 

A) Reanimación cardiopulmonar



B) Paciente ingresado a la utin Termorregulación: controversia ? Balance hidroelectrolítico Aporte energético Adecuación hemodinámica Adecuación de la ventilación

• • • • •

Tratamiento de la encefalopatía neonatal

25

BALANCE HIDROELECTROLITICO APORTE ENERGETICO Objetivos  Evitar intoxicación hídrica  Tipos y causas  Consecuencias clínicas • Controles y acciones  •

Sustrato energético adecuado Controles y acciones 26

ADECUACION HEMODINAMICA Objetivos  Prevenir y tratar hipotensión y shock  Disfunción miocárdica  Ecocardiograma. ECG  Corazón y pulmón  Volemia  Apoyo ventilatorio. Complicaciones. Metas  Interpretación de los gases en sangre Información a los padres. Terminología apropiada. Aspecto legal

27

ENCEFALOPATIA NEONATAL 



1862 W. Little. “ … la falta de unas pocas respiraciones, aún cuando no resulten fatales, pueden dejar una secuela permanente …” 1897 S. Freud. “… dado que con frecuencia el proceso anormal del parto no produce efectos adversos, no se puede excluir la posibilidad a pesar de la teoría de Little, que la diplejía sea de origen congénito …”

Encefalopatía sin indicadores de AP. Indicadores de AP sin encefalopatía 28

ENCEFALOPATIA NEONATAL 







La encefalopatía hipóxico isquémica o post asfíctica es la principal causa de EN. Se genera por lesiones agudas ocurridas en el periparto En la etiopatogenia NO se puede descartar la existencia de factores antenatales que permitan el desarrollo de una cascada de acontecimientos que aumenten la vulnerabilidad fetal La infección perinatal puede tener papel importante en la génesis de la asfixia. Las endotoxinas bacterianas hacen más vulnerable el cerebro a un episodio asfíctico

En el daño cerebral HI participan otros factores además de hipoxia isquemia ? 29

ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA 





Múltiples cascadas bioquímicas contribuyen a la patogénesis de la lesión cerebral por efectos de hipóxia-isquemia Papel de los aminoácidos excitatorios, calcio, radicales libres, el óxido nítrico, citoquinas proinflamatorias, y los lípidos bioactivos en la etiopatogenia de la encefalopatía post asfíctica Todos conducen a distintos modos de muerte celular 30

ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA 





La reducción de flujo sanguíneo cerebral se traduce en disminución de la entrega de oxígeno y sustratos de energía para el cerebro En la práctica clínica después de la reanimación, la isquemia cerebral es seguida por reperfusión La reperfusión debe ser tenida en cuenta, debido a los potenciales efectos de reoxigenación y daño ulterior 31

ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA Modelos de lesión. Mecanismo de iniciación Experiencia en animales • Las lesiones en neuronas y oligodendroglía ocurrieron en la zona ipsolateral en la que se redujo el flujo sanguíneo por ligadura de la arteria carótida. Se lesionaron el cuerpo estriado, tálamo, corteza, hipocampo y los haces de sustancia blanca vecinos • La sensibilidad del daño es diferente entre las distintas razas de ratones. La genética como factor condicionante 

32

Modelos de lesión •

•

•

•

La hipoxia sin isquemia concomitante produce lesión ? Lesión combinada La isquemia genera menos oxigenación y menor sustrato energético. Reperfusión Metabolismo anaeróbico: disminución de ATP y fosfocreatina y aumento de lactato Infección – inflamación. Rol de las citocinas que conducen a lesión tisular y muerte neuronal. Cómo se explica el proceso fpl ?

Interleucina-1b, Interleucina 6, FNT se relacionan con PC 33

FPL para explicar la muerte neuronal. Etapas 

  



A) Estado de preinjuria. Refiere a vulnerabilidad B) Injuria asfíctica. “Grado” de la intensidad C) Período de reoxigenación. Reperfusión D) Eventos tardíos. Hiperxcitabilidad neuronal, mecanismos neurotóxicos, necrosis neuronal Fase de reparación

Mecanismos de daño hipóxico isquémico circulatorios y

34

Cambios circulatorios cerebrales 





La hipoxia prolongada afecta la capacidad de compensación cardiovascular que lleva a la isquemia cerebral Flujo sanguíneo es prevalente en mesencéfalo y sustancia gris cortical y en menor medida la sustancia blanca subcortical Esto explica los diferentes patrones de distribución lesional

35

Cambios circulatorios cerebrales  •

•

•

•

Autorregulación Capacidad para mantener flujo constante en un amplio rango de presiones de perfusión Se altera la capacidad de autorregulación después de 20 min de hipoxia. El flujo cerebral se hace pasivo en relación con la presión arterial La pérdida de autorregulación reconoce variantes regionales PGE2 y PGF2 regulan la circulación cerebral (vasodilatan) durante caída de la pr.arterial, hipercarbia, isquemia, convulsiones 36

Cambios circulatorios durante HI. Se diferencian en iniciales y  tardíos  Procesos tardíos Procesos iniciales • •

• • •

VCRS Aumento flujo sanguíneo cerebral por de la PCo2 que genera VD Aumento de PG Pérdida de autorregulación vascular

  •

•

•

Hipotensión sistémica Hipoperfusión cerebral Nuevas demandas metabólicas Vc por: obstrucción vascular, tumefacción de astrocitos perivasculares “Umbrales de hipoxia”

Algunas neuronas que demandan flujos intermedios permanecen en 37 silencio funcional, pero permanecen estructuralmente intactas

Lesiones cerebrales postasfícticas  Mecanismos patogénicos Edema cerebral Hipoxia Isquemia cerebral Hipotensión sistémica

Responde a dos mecanismos

Pérdida autorregulación

Necrosis neuronal primaria Leucomalacia periventricular Atrofia cerebral Hgia. intra o periventricular

F) G)

Inicial: citotóxico Posterior: vasogénico

Necrosis neuronal secundaria 38

Cambios bioquímicos durante HI. 

HI

Glutamato Despolarización de membranas

ATP Apertura canales de Ca++

Permeabilidad de

Aumento del Ca ++ intracelular estimula varias enzimas autolíticas y posibilita efectos deletéreos sobre neuronas

membranas Edema celular

Muerte neuronal

Los cambios circulatorios y bioquímicos ocurren de manera simultánea

39

Cambios bioquímicos durante HI. 

Aumento de Ca++ citoplasmático Aumenta los AAE Destrucción de fosfolípidos de membrana Liberación ácidos grasos y aumento de Pg Daño de la membrana celular

EDEMA Y MUERTE NEURONAL

40

Cambios bioquímicos durante HI.  •

• •

•

•

Aumento de aminoácidos excitadores El cerebro normal requiere balance entre neurotransmisores excitadores y depresores Glutamato: Importante excitador endógeno Se acumula en el espacio extracelular durante y después de la asfixia Estudios muestran aumento en lcr en pacientes que padecieron AP Las neuronas con alta densidad de receptores para AE* son más vulnerables para la hipoxia isquémia

* Importan por las intervenciones terapéuticas futuras

41

Cambios bioquímicos durante HI. 

Estimulación en cascada del ácido AQ



Se rompe el equilibrio entre prostaciclina y tromboxano, con efectos opuestos, sobre el diámetro vascular y la agregación plaquetaria Los radicales de O2 libres inhiben la producción de sintetasa de prostaciclina por lo que predominan los efectos de TBX que empeora las condiciones circulatorias



42

Cambios bioquímicos durante HI. 





Aumento de radicales de Oxígeno libres ( se trata de moléculas muy reactivas ) Se generan en los tejidos durante la hipoxia y posteriormente durante la reperfusión Pueden alterar en forma directa el ADN las proteínas y los lípidos de membrana y pueden también iniciar la apoptosis

43

APOPTOSIS 







Es un proceso fisiológico y es parte esencial del desarrollo encefálico normal Se incrementa en el cerebro de los lactantes que han sufrido asfixia La necrosis predomina en las zonas afectadas con mayor intensidad, la apoptosis en zonas marginales de la lesión En EHI la muerte por apoptosis es más lenta que la muerte por necrosis lo que permite pensar en una “ventana terapéutica”

Rol de las caspasas y fármacos inhibidores que atenuén las lesiones44

APOPTOSIS. Vías de desarrollo 





Por translocación del citocromo c desde la mitocondria al citoplasma Secuencia de reacciones químicas con intervención de diferentes caspasas en estado activo Papel de la apoptosis en la lesión cerebral HI





Por activación del receptor de “muerte celular” de la membrana celular Todavía en el modelo animal fármacos inhibidores de caspasas atenúan la lesión hipóxico isquémica

45

OLIGODENDROCITOS EN LA HI 







El OL es una célula multipolar que forma vainas de mielina La vulnerabilidad del OL a hi se demostró en animales La hi fomenta la desmielinización por activación de glutamato, radicales libres y citocinas Hay lesión de sustancia blanca expresada como LMV 46

Score de gravedad. Comportamiento clínico Tipos

Gravedad

Manifestaciones clínicas < 3 días

> 3 días

Leve

Despertar Tono muscul Resp. Motoras Reactividad

Normal Hipotono global. Normales o algo disminuíd Aumentada. ROT Mioclonus

Moderada

Despertar Tono muscul Resp. Motoras Reactividad

Letargia o estupor Hipotono global. > área proxima sup. Disminuídas, pero normales ROT disminuídos. Reflejos débiles

Convulsiones tónicas repetitivas

Severa

Despertar Tono muscul Resp. Motoras Reactividad

Coma o estupor severo Hipotono global Ausentes o estereotipadas. Convulsiones Reflejos primitivos ausentes

Disfunción tallo cerebral

47

Cuadro clinico y examen neurológico  •

 • •

 •

Nivel de conciencia Irritabilidad hasta estupor o coma

Disfunción mesencefálica R. nauseoso, incoordinación succión deglución apnea, paro respiratorio x parálisis bulbar Presencia de convulsiones En casos muy graves el daño cortical no permite propagar la actividad epileptiforme. Hay también formas sutiles. Pronostico incierto Registros electroencefalográficos

48

Cuadro clinico y alteraciones celulares 

Convulsiones



Sobreestimulación de AAE



Depresión respiratoria



Disrupción de neurotransmisores



Coma



Lesión del SAAR



Edema cerebral



Alteración bomba de Na – K y lesión de la barrera hematoencefálica 49

Lesión HI cerebral. Fármacos neuroprotectores 

Tratamientos:

•

Profilácticos De rescate

•

La mejor elección terapéutica: Tratamiento único que actúe sobre las múltiples cascadas

HIPOTERMIA  •

Planteo: Cómo actuar ante múltiples mecanismos que se desarrollan en cascada ?

Neuroprotección

< AAE

< caspasas

< apoptosis

50

TRATAMIENTOS Lesión cerebral  • •

 •

• •

Efectos de la temperatura La hipertermia agrava las lesiones hi La hipotermia moderada ( 1 a 6° C ), es neuroprotectora aplicada durante o después de la isquemia o hipoxia isquemia Ver Efectos de la T° sobre el desarrollo de la lesión cerebral Mecanismos de la lesión sensibles a la T° Investigaciones clínicas que se llevan adelante actualmente, en el rango 1 – 6 ° y > a 10 ° 51

TRATAMIENTOS 





En 1987, estudio en animales comprobó que, durante la isquemia, la pérdida neuronal era menor con una disminución de 2 ° de la T° cerebral (Busto y col.) El efecto neuroprotector no es uniforme y predomina en hipocampo y cuerpo estriado, siendo menor a nivel de corteza y tálamo La pérdida neuronal era mayor en circunstancias de hipertermia

Asfixia, isquemia e hipoxia isquemia se consideran sinónimos

52

Hipotermia cerebral y neuroprotección Estado  La EHI evoluciona en actual de las Reanimación e hipotermia varias fases: investigaciones • •

Inmediata Diferida

•   

Momento de inicio Duración Grado o nivel

•

•

de reperfusión latente, que es el inicio de la cascada bioquímica de deterioro secundario que conduce a muerte celular

Podrá atenuar la lesión cerebral secundaria a HI ?

53

Hipotermia cerebral Mecanismos de neuroproteccíón        

Disminuye el consumo cerebral de O2 Enlentece disminución de fosfocreatina / P inorgánico Suprime actividad citotóxica de AAE Inhibe la actividad de la sintetasa de ON Disminuye el nivel de Interleukina – 1 beta Menor liberación de citokinas tóxicas por la microglia Suprime actividad de radicales libres Disminuye permeabilidad barrera hematoencefálica Suprime la APOPTOSIS

54



•

Regulación térmica del encéfalo Métodos de enfriamiento aplicados a rn Duración y niveles Extensión 

a) de 0.5 a 3 hs • •

•

•

Local o selectiva Gluckman y cols, 2005 234 p/tes, randomizados

•

Sistémica Shankaran, 2005 208 p/tes, randomizados Eicher y cols, 2005 32 pacientes

1– 3 °C primeros 15 min

b) Hasta 72 hs •

•

4 – 6 °C Inicio demorado 6 hs

55

Regulación térmica del encéfalo Métodos de enfriamiento Interrogantes quea permanecen aplicados rn sin respuesta 

• • • • • • • • •

Criterios de selección de pacientes Cuándo debe iniciarse Cuál es la duración del tratamiento Cuál la técnica más eficaz Cuál es la seguridad del método Hay que dar sedación concomitante Cómo hacer el recalentamiento corporal Pronóstico a largo plazo Es más eficaz una terapéutica neuroprotectora combinada ?

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TRATAMIENTOS neuroprotectores Opiaceos: Fármacos 

 •

•

•

morfina/fentanilo Menor liberación de mediadores endógenos como glutamato Aumento niveles de adenosina (nucleótido endógeno que baja la penetración intracelular de Ca++) Trabajos publicados en Pediat Res, 2005. Use of opioids in asphyxiated term neonats: 52 pacientes.



Alopurinol:

•

Aumento de adenosina Reduce producción RL Reduce niveles de XO Administración prenatal ?

• • •

•

Terapia neuroprotectora combinada

En cirugía CV junto a hipotermia profunda y paro circulatorio, en el 2001 se investigó su uso en una beca nacional que incluyó 318 pacientes: se demostró menor morbilidad neurológica 57

TRATAMIENTOS neuroprotectores Fármacos. Terapia combinada La complejidad de la cascada bioquímica y



 • •

molecular que caracteriza la fpl hi hace posible pensar que un solo fármaco no resuelva completamente la lesión neuronal. Se diseñaron protocolos teóricos* sobre la eficacia de sustancias que mostraron sinergia Ejemplo en caso de sufrimiento fetal A la madre: Alopurinol+Ac ascórbico+So4Mg Tras el parto: FNB+Evitar hiperoxia-hipocarbia

* Tan y Parks. Preserving brain function during neonatal asphyxia. Clin Perinatol 58 1999

TRATAMIENTOS neuroprotectores  Otras modalidades Fármacos antiepilépticos        

Fenobarbital Fenitoína Carbamacepina Acido Valproico Lamotrigina Topiramato Zonisamida Levetiracetam

terapéuticas (modelos experimentales)



  

Factores de crecimiento Tratamiento genético Células madre Vacunación 59

CONCLUSIONES 

    

Se requieren mayor conocimiento de los mecanismos moleculares en la patogenia de la EHI, lo que permitirá nuevas modalidades terapéuticas El alopurinol y opiáceos demostraron eficacia clínica La hipotermia es eficaz aplicada en las primeras 6 horas Los nuevos FAEs deben someterse a más estudios clínicos sobre su condición neuroprotectora La terapia combinada tiene es un tratamiento lógico Se requieren esfuerzos colectivos para el mejoramiento estableciendo como meta la eliminación del daño cerebral perinatal. 60