Antibioticos Farmaco 2007

Los antibióticos • Han sido considerados como el descubrimiento terapéutico más importante de la historia de la medicina • Algunos pioneros sentaron las bases a fines del s.XIX, pero el principal desarrollo ocurrió en la segunda mitad del s.XX

Expectativa de vida en años (Al nacimiento / Ambos sexos) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

47,3

40

1900

50,9 46

1910

55,5 50

1920

60,3

54

1930

64,5

58,5

1940

68,2 62,5

1950

EEUU

69,7

70,8

66,4

65,6

1960

1970

73,7

75,4

68,9

71,9

1980

1990

76,9

2000

Arg

Argentina 1869: 32,9 años Manchester 1842: 38 años para la clase alta, 17 para los trabajadores

W.H.Belloso - Farmacología

CDC, National Center for Health Statistics, 2002, INDEC

Expectativa de vida (II)

Fuente: OMS, período 1980-1988

Pasteur y la teoría microbiana de la enfermedad

Paul Ehrlich La teoría de la “bala mágica”

1909, introdujo el Salvarsán derivado del arsénico para el tratamiento de la sífilis

Descubrimiento de la Penicilina 1928

La penicilina en los medios

“Las casualidades afortunadas sólo llegan a las mentes predispuestas” L. Pasteur

El peligro del mal uso de los antibióticos • “…la mayor posibilidad de daño con la automedicación es el uso de dosis tan pequeñas que, en lugar de eliminar la infección, eduquen a los microbios a resistir a la Penicilina. A su vez éstos gérmenes pueden ser transmitidos a otros individuos y por éstos a otros hasta encontrar un huésped que desarrolle una septicemia o una neumonía que la Penicilina no podrá tratar.” Alexander Fleming. Entrevista del New York Times, 26 de Junio de 1945

FALACIAS DEL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO • Espectro más amplio = mejores resultados • Falta de respuesta = falla de cobertura • Frente a la duda = cambio de ATB • A más enfermedades más ATB • La infección requiere tratamiento inmediato • Respuesta implica diagnóstico • Los ATB no son tóxicos • A enfermedades más graves ATB más amplios • A enfermedades más graves ATB más nuevos Kim J. Am J Med, 1989

ANTIBIOTICOS

• Bactericidas

• Bacteriostáticos

TIPO DE ACCION DE VARIOS ATM

BACTERIOSTATICOS

BACTERICIDAS

CLORANFENICOL MACROLIDOS SULFONAMIDAS TETRACICLINAS CONC. DEPENDIENTE AMINOGLUCOSIDOS FLUORQUINOLONAS METRONIDAZOL TIEMPO DEPENDIENTE PENICILINAS CEFALOSPORINAS VANCOMICINA

CURVA CONCENTRACION / TIEMPO

PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS

PARAMETROS FARMACODINÁMICOS

Tiempo de vida media

CIM

Unión a proteínas

Velocidad Bactericida

Volumen de distribución

CBM

Efecto Post-ATB

Biodisponibilidad

Efecto Sub-CIM

Estado estacionario

Efecto Sub-CIM-PostATB

Area bajo la curva (AUC) Conc. VS. Tiempo Constante de eliminación Absorción Concentración en el pico y en el valle

Aumento de Actividad Leucocitaria Post-ATB Fenómeno de tolerancia Efecto Eagle Efecto Inóculo Persistencia

PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS/ FARMACODINÁMICOS Concentración en pico/CIM (C Máx) Area bajo la curva de 024 hs/CIM (ABC0-24/CIM) Tiempo de conc. sérica por encima de la CIM (T>CIM)

Propiedades Farmacodinámicas de los TIPO DE Antimicrobianos ANTIBIÓTICO EFECTO PARÁMETRO BACTERICIDIA ß-LACTÁMICOS MACRÓLIDOS COTRIMOXAZOL CLINDAMICINA

Tiempo dependiente

Medio a moderado

T>CIM

Tiempo dependiente

Prolongado

AUC24h/CIM

OXAZOLIDINONAS AZÁLIDOS ESTREPTOGRAMINAS TETRACICLINA VANCOMICINA FLUORQUINOLONAS AMINOGLUCÓSIDOS METRONIDAZOL CETÓLIDOS

Concentración Dependiente

AUC24h/CIM Prolongado

Ó Cpmax/CIM

Zhanel. Current Infection Disease Reports. 2001. 3:29-34

Propiedades Farmacodinámicas de los Antimicrobianos ANTIBIÓTICO

TIPO DE BACTERICIDIA

EFECTO

PARÁMETRO

Tiempo dependiente

Medio a moderado

T>CIM

Tiempo dependiente

Prolongado

AUC24h/CIM

ß-LACTÁMICOS MACRÓLIDOS COTRIMOXAZOL CLINDAMICINA OXAZOLIDINONAS AZÁLIDOS ESTREPTOGRAMINAS TETRACICLINA VANCOMICINA FLUORQUINOLONAS AMINOGLUCÓSIDOS METRONIDAZOL CETÓLIDOS

Concentración Dependiente

AUC24h/CIM Prolongado

Ó Cpmax/CIM

Zhanel. Current Infection Disease Reports. 2001. 3:29-3

ATBs CC dependiente

Correlación entre parámetros PK-PD y la respuesta microbioló gica

ATBs TPO dependiente

TIEMPO POR ENCIMA DE LA CIM Acción bactericida Tiempodependiente

Respuesta clínica vs concentraciones en pico sobre la CIM de Gentamicina

(%) Respuesta clínica

100 80 60 40 20 0

2

4

6

8

10

12

Concentraciones en pico sobre la CIM

ABC / CIM Acción bactericida Concentracióndependiente

La mayoría de las infecciones no requieren tratamiento inmediato excepciones...

• • • • •

Tétanos, botulismo, difteria, epiglotitis Endocarditis aguda Meningitis, encefalitis, absceso epidural Endoftalmitis Infecciones en huésped inmunocomprometido • Sepsis • Sindrome de Shock Tóxico • Celulitis y mionecrosis clostridial, mordedura humana y animal

Incluyen • • • • • • •

Endocarditis Neumonía Gripe Otitis Molestia ocular Intoxicación GI Dermatitis

• • • • • • •

Sólo EI aguda Sólo neumonía grave Sólo con distress Sólo con meningitis Sólo endoftalmitis Sólo botulismo Sólo gangrena gaseosa

ANTIBIOTICOTERAPIA EMPIRICA Infecciones que justifican su uso • • • • • •

Fiebre en neutropenia Meningitis bacteriana Sepsis neonatal Infecciones en receptores de transplantes Neumonía severa Endocarditis infecciosa aguda

FARINGITIS • 85% virales. S. pyogenes principal causa bacteriana. • La clínica no es discriminativa (Sobreestima la etiología bacteriana) • Sensibilidad de test de antígeno hasta ≥90% (específico de Grupo A). Cultivo 73 a 100%. • El inicio de ATB en faringitis bacteriana dentro de los 9 días previene FR. El inicio precoz no mejora el pronóstico ni evita las recurrencias • Sensibilidad universal a P. Existe resistencia a macrólidos

SINUSITIS AGUDA • 60% resuelve espontáneamente. • Existe evidencia clínica y radiológica de compromiso sinusal en el resfrío común. • Tos y compromiso rinosinusal de >10 a 14 días de duración, o fiebre ≥39º o edema y dolor facial • Las características de la descarga nasal no ayudan al diagnóstico de sinusitis bacteriana. • ATB duración: 7 días luego de la mejoría sustancial o resolución de los síntomas (10-14 días)

OTITIS MEDIA • Sólo deben tratarse los episodios de otitis media aguda (OMA) con presencia de efusión y signos o síntomas (otalgia, otorrea, fiebre) y no la efusión aislada. • 80% OMA se resuelven sin tratamiento en 7 a 14 días. 95% con ATB (Escasa diferencia entre drogas) • ATB 5 a 7 días • La efusión posterior a OMA es esperable (semanas • a meses) y 90% resuelve sin tratamiento

BRONQUITIS AGUDA • Sin consenso en definición y tratamiento • Habitualmente de etiología viral • No hay demostración de utilidad de ATB en duración de la tos y ausentismo laboral. • ATB no previenen ni disminuyen la severidad de las complicaciones bacterianas subsecuentes. • En ausencia de neumonía ni la presencia ni las características del esputo son predictores de etiología bacteriana. • La fiebre no predice etiología bacteriana

Proceso de toma de decisiones en antibióticoterapia Tratamiento empírico Adecuación Tratamiento definitivo

Identificación de la infección Toma de la muestra

USO APROPIADO DE ANTIBIOTICOS • Prescripción sólo cuando sea necesaria, utilizando el agente más adecuado (focalizado), el cual es utilizado en la dosis adecuada y por el tiempo correcto. Emmer CL, Infect Med 2002; 19:160

USO INAPROPIADO DE ANTIBIOTICOS • Demasiados pacientes recibiendo innecesariamente antibióticos de amplio espectro por la vía equivocada, en la dosis incorrecta o por demasiado tiempo Gould IM, Curr Opin Infect Dis 2002; 15:395

Proceso de Selección de Antimicrobianos

EFICACIA

SEGURIDAD

COSTO/EFECTIVIDAD

PROCESO FARMACOLOGICO DE ANTIMICROBIANOS

[]/t en tejidos Dosis

Efecto Farmacológico o Tóxico

[]/t en suero Absorción Distribución

[]/t en biofase

Eliminación

FARMACOCINETICA

Efecto antibiótico/ tiempo

FARMACODINAMIA

Conc. vs tiempo (Tejidos, Fluidos Biologicos Dosis e Intervalo de dosificacion

Efecto farmacológico y toxicológico

Conc. Sérica Vs Tiempo

• Absorción • Distribución • Eliminación

Conc. vs tiempo (sitio infección)

Fármaco Dinámica

Fármaco Cinética Conc.

Actividad atm vs tiempo Actividad atm Vs conc.

Inóculo

Tiempo

Tiempo

“...todo es veneno, nada es veneno; la diferencia está en la dosis...” Paracelso, s XV

ANTIBIOTICOTERAPIA EMPIRICA

Probabilidad Infección Bacteriana

X

Probabilidad Urgencia o Emergencia

X

Probabilidad Gérmen Sensible

RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS Consecuencias del uso de antimicrobianos Nosocomial SAMR ERV Bac Gram Neg multirresistentes Candidiasis

Comunidad Enterobacterias resistentes Gonococo resistente Neumococo resistente Haemophilus/Moraxella TBC multirresistente

Causas de la sobreutilización de antimicrobianos • Muchas veces el médico entiende erróneamente que es la expectativa del paciente y sus familiares • Presión por el tiempo de la consulta • Falta de conocimiento de la variabilidad de las presentaciones clínicas y la historia natural

Hay sobreuso de ATB? • SI, especialmente en infecciones del tracto respiratorio superior (OMA, bronquitis, sinusitis, faringitis y otros CVAS) • Según CDC controlando la indicación en estas entidades se reduciría la prescripción de ATB en un 40% en EEUU • Conceptos equivocados de diagnóstico de enfermedades bacterianas, y de reducción del ausentismo • Utilización de antimicrobianos para usos veterinarios • Utilización de antimicrobianos en detergentes, lociones, jabones, etc, que podrían seleccionar bacterias resistentes.

Emmer CL, Infect Med 2002; 19:160 – Levy S, Sci Am 1998; 278:46

RESISTENCIA BACTERIANA • Es un problema de gran magnitud, y en crecimiento • Se relaciona con el uso (no siempre inadecuado) de antimicrobianos • No hay buenas perspectivas de controlarla con nuevos fármacos • Intervención del personal en su aparición y en su difusión • Lo que es bueno para el paciente no siempre es bueno para la comunidad • Hay muchas ideas sobre qué hacer, pero pocas certezas

GERMENES RESISTENTES

USO DE ANTIMICROBIANOS

Comparación de antimicrobianos Parámetro IDEAL Penic. Cef.. Macról. Quinol. TMS +

++

+++

++++

+++

+++

Vd

++++

+++

++

++++

+++

+++

Pico pl.

++++

+++

+

+

++

++

V½

++++

+

++

+++

+++

+++

Dosis

+

++++

++

++

+

++

Interacc.

-

+

+

+++

++

++

Resistencia

-

++

++

++

+++

+

Ef Adv.

-

+

+

++

++

+++

Espectro

UTIA – HOSPITAL ITALIANO SENSIBILIDAD DE ESTAFILOCOCOS- 2001(Hemocultivos, muestras varias y urocultivos)

100 80 60 SAMS SAMR

40 20 0

pen oxa clin

c1

rif

eri

tms fus

van

H.I.B.A