Farmaco

METODOLOGÍA PARA LA ENSEÑANZA DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Introducción: Se presenta la metodología para la enseñanza de la Farmacología Clínica, empleando novísimos sistemas como la Valoración Crítica de la Evidencia, el empleo de una Biblioteca Virtual y 100 Protocolos Terapéuticos.

Su objetivo es muy simple: que al paciente se le prescriba el medicamento más seguro, eficaz y conveniente. Para aplicar la Medicina Basada en Evidencias (MBE), es fundamental que el prescriptor haya recibido el entrenamiento apropiado para la Valoración Crítica de estudios clínicos, meta‐análisis y revisiones sistemáticas. La MBE reduce la función de los expertos, puesto que los resultados deben ser interpretados frente al paciente y su problema. También, en los tiempos que corren el uso de los medios virtuales esta cambiando la Medicina. Algunos procedimientos simples pueden ayudar a la Valoración Critica de los lectores médicos, por ejemplo: (1) no cambiar la práctica usual por la evidencia publicada en un estudio aislado, (2) aceptar exclusivamente la información de estudios que han sido registrados por los principales editores y publicaciones, (3) buscar el consejo de expertos siempre que haya dudas sobre la veracidad de los resultados, (4) permanecer alerta ante la posibilidad de información sin valor experimental, (5) preferir las conclusiones de meta‐análisis y revisiones sistemáticas, y (6) normatizar la prescripción mediante Protocolos Terapéuticos

PRESCRIPCIÓN RACIONAL DE MEDICAMENTOS Objetivo central en la formación y desarrollo de prescriptores Muchos informes señalan el incremento de las malas prácticas de prescripción, en particular en los países en vías de desarrollo, mientras aumentan los esfuerzos por identificar el alcance y la naturaleza del problema y en particular buscar su solución. Laing RO, Hogerzeil HV, Ross Degnan D. Ten recommendations to improve use of medicines in developing countries, Health Policy and Planning, 16(1): 13‐20, 2001.

Racionalizar significa poner orden, normatizar. No olvidemos que los mejores servicios de salud y hospitales del mundo, se caracterizan por tener sus conductas terapéuticas completamente normatizadas. El sentido común, la sencillez en los procedimientos, la educación e información calificadas, el compromiso en la prescripción, la elaboración de formularios básicos, el diseño de guías terapéuticas, etc., siguen siendo la mejor tecnología para la Prescripción Racional de Medicamentos. La experiencia internacional demuestra que éstos son procesos con buenas posibilidades de eficiencia a largo plazo y que el éxito está relacionado con la persistencia, la paciencia y el liderazgo en la aplicación del método, la educación de los prescriptores y lo más importante, el establecimiento de una política de salud que señale estos objetivos como un compromiso político. Smith JA. Education on prescribing can be improved, British Medical Journal, 325: 776, 2002.

La caricatura de arriba, prólogo a la primera edición de la Guía de la Buena Prescripción de la Organización Mundial de la Salud, describe en forma gráfica la forma en que con frecuencia se escogen los medicamentos. Guide to Good Prescribing: A Practical Manual, World Health Organization, Action Programme on Essential Drugs, Geneva, Reprint, 1999.

realizados

localmente

confirman

Los estudios de Farmacoepidemiología

esta conducta. Lalama y colaboradores: Farmacoepidemiología de la diarrea aguda en niños, Revista Facultad Ciencias Médicas, 23: 15, 1998.

La Experiencia local Durante quince años de trabajo con la colaboración internacional, en centros de salud de Atención Primaria de Salud, hospitales principalmente regionales y la Cátedra de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Ecuador, hemos desarrollado un proceso que básicamente se encuentra orientado a la ejecución de los siguientes objetivos:

ENSEÑANZA DE LA FARMACOLOGIA CLINICA ¢

Mapeo de Problemas Terapéuticos

¢

Guías Terapéuticas En Base de Evidencias

¢

Lista de Medicamentos Esenciales

¢

Librería Virtual

TERAPÉUTICA EN BASE DE PROBLEMAS De la información estadística disponible en 12 centros de salud y en 10 hospitales del país, se puede concluir que 25 problemas nosológicos corresponden al 90% de necesidades terapéuticas en la consulta externa de un centro de salud o de un hospital regional o provincial, y que 25% adicionales corresponden al 90% de necesidades terapéuticas de los egresos hospitalarios de un hospital provincial. Estos problemas pueden ser solucionados holgadamente, con 50 protocolos esenciales y los correspondientes medicamentos de elección, ordenados en orden de prevalencia. La normatización de la prescripción mediante protocolos, constituye el método más simple y efectivo para mejorar la calidad de la terapéutica y para evitar los considerables desperdicios en gastos de medicamentos. Es parte esencial de un proceso de desarrollo la obtención de resultados tangibles, que puedan ser medidos. Lalama, M. Los 100

Protocolos Terapéuticos, Atención Primaria de Salud – OMS ‐ OPS ‐ AFEME, Foro de Medicamentos, Cuarta Edición, Nina Comunicaciones, Quito, 2005. Hogerzeil HV. The concept of essential medicines: lessons for rich countries. BMJ. 329:1169‐1172, 2004.

El empleo de Protocolos Terapéuticos en base de evidencias, es una metodología para desarrollo de personal médico en el campo de la Terapéutica, que emplea novísimos sistemas como el Aprendizaje a Base de Problemas, la Facilitación, la Medicina Basada en Evidencias, el empleo de una biblioteca virtual sobre medicamentos, el consenso en la toma de decisiones. Su objetivo es muy simple: que al paciente se le prescriba el medicamento de elección. Lalama, M., de Paepe, P. Impacto de las Guías Terapéuticas Estándar en la

Prescripción Racional de Medicamentos, Boletín APS, 9: 25, 2003. Meyer J.C. et al. Randomized controlled trial of prescribing training in a South African province, Medical Education, 35: 833‐ 840, 2000

LOS PROBLEMAS TERAPÉUTICOS DIAGNOSTICO DE PROBLEMAS TERAPÉUTICOS ‐ ESMERALDAS Consulta externa Centros y Subcentros de Salud 5 Areas de Salud – 12 últimos meses ‐ Noviembre 2004 11 problemas terapéuticos = 87,43% de consulta externa NUMERO PACIENTES

Prevalencia %

Prevalencia acumulada %

IRA sin neumonía Amebiasis, ascaridiasis

20699 9884

33.17 15.83

33.17 49.01

Dermatitis atópica

7049

11.29

60.29

Enf. diarreíca aguda

5114

8.19

68.48

Cistítis aguda

4170

6.68

75.1

Anemia ferropénica

2008

3.21

78.37

Vaginosis (Gardenerella)

1840

2.94

81.31

Escabiosis

1546

2.47

83.7

Malaria por vivax

1206

1.93

85.71

Desnutrición cronica

729

1.16

86.87

Hipertensión arterial

355

0.56

87.43

Otros PROBLEMAS

7719

12.57

Totales pacientes

62399

100%

PROBLEMA

100%

DIAGNÓSTICO DE PROBLEMAS TERAPÉUTICOS HOSPITAL ENRIQUE GARCES Hospital tipo Regional

12.315 egresos hospitalarios – 1999

Egresos

Egresos % acumulado

Parto normal

33.96

33.96

Cesáreas

12.93

46.89

Abdomen agudo

6.90

53.79

Abortos

5.50

59.29

Otras causas cirugía

4.80

64.09

Sepsis

1.84

65.93

Prematurez

1.12

67.05

Neumonía nosocomial

1.10

68.60

Fracturas

0.78

69,38

Diabetes 1

0.54

69.92

Accidente cerebro vascular

0.47

69.94

Epoc

0.46

70.39

Insuficiencia cardíaca

0.10

70.49

Eclampsia

0.10

70.59

> 0.10

70.69

29.31

100 

Problemas

Infarto miocardio Intoxicaciones Choque hipovolémico Paro cardíaco Otros Problemas*

prevalencia  0.1 = ‹ 7 pacientes hospitalizados 1999 

Nuestros hospitales regionales se han ido convirtiendo en Maternidades. La mayoría de egresos hospitalarios están relacionados con obstetricia.

MEDICINA BASADA en la EVIDENCIA (M.B.E.) La Medicina Basada en Evidencias es el concepto moderno y utilitario de la Ciencia Médica, con el uso de pruebas publicadas en la literatura médica y la aplicación práctica de las mismas en el tratamiento de un paciente. El paradigma de la MBE. ha sido David Sackett, médico y epidemiólogo, profesor en la Universidad MacMaster de Ontario (Canadá). Sacket ha sido el principal gestor en este cambio conceptual en el manejo de la información en Medicina y en la aplicación de esta metodología. Sacket coordina en Inglaterra el Centro

de la Medicina Basado en la Evidencia.

En idioma español se puede emplear el término pruebas en lugar de evidencias. La evidencia se encuentra disponible gracias al empleo de medios virtuales de información, y aún cuando hay pruebas en las diferentes áreas de la Medicina, en las Básicas y las Clínicas, es en el área de la Farmacología Clínica donde se encuentra la mayor cantidad de pruebas producto de la investigación. La parte crítica es la utilidad para los pacientes, por cuanto el médico tratante tiene muchas dificultades de acceso a esta información, de tal modo que a futuro, el gran desafío es entrenar y facilitar el aprovechamiento práctico de las pruebas. Davidoff F, Haynes B, Sackett D, Smith R: Evidence‐based medicine; a new journal to help doctors identify the information they need. BMJ.

310: 1085‐6, 1995.

Simplemente el tiempo de que disponen los médicos no es suficiente para cubrir con estas necesidades. Sackett DL: Surveys of self‐reported reading times of consultants in Oxford, Birmingham, Milton‐Keynes, Bristol, Leicester, and Glasgow, 1995. Rosenberg WMC , Richardson WS, Haynes RB, Sackett DL Evidence‐Based Medicine. London: Churchill –Livingstone.

La MBE es tan antigua como el conocimiento científico, sin embargo ha sido sistematizada recientemente. Su mayor desarrollo necesariamente tiene que ver con el compromiso universitario en la difusión y enseñanza de estos sistemas. Shin JH, Haynes RB, Johnston ME. Effect of problem‐based, self‐directed undergraduate education on life‐long learning. Can Med Assoc J. 148: 969‐76, 1993.

Cómo trabajar en base de pruebas? Uno de los vicios de información en Medicina, es el llamado “Enciclopedismo”, tratar de saberlo todo, siendo que el conocimiento médico por su extensión y naturaleza es inalcanzable. Se recomienda usar un método de información que sea asequible, comprensible y de rápido acceso. La información biomédica en inglés ha crecido de manera inpresionante durante la última década. MedLine (archivo electrónico de la National Library of Medicine de los EEUU.), contiene más de 12 millones de referencias y en promedio, se agregan 40 mil cada mes, procedentes de 5 mil publicaciones, de 70 países, de todo el mundo. Mantenerse al día es imposible, si no se dispone de un método para hacerlo. Paul Fontelo et al. Evidence‐Based Medicine Needs Easy‐to‐Use Handheld Tools for Universal Utilization, Medscape General Medicine 6(3), 2004.

En consecuencia, para mantener al médico tratante al día con el conocimiento que le permita tratar mejor a sus pacientes, es fundamental diseñar metodos de información expeditos, de fácil acceso, y al menor costo posible en nuestros paises. Es importante disponer de un acceso al Internet, rápido, sencillo, que nos permita el empleo del sistema de Medline y PubMed y por tanto el acceso a los mejores articulos, en base de evidencias. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray

JAM, Haynes RB, Richardson WS. Evidence‐based medicine: what it is and what it isn't. BMJ. 312:71‐72, 1996. Haynes RB, Wilczynski N, et al. Developing optimal search strategies for detecting clinically sound studies in MEDLINE. J Am Med Inform Assoc.1:447‐458, 1994.

Es muy importante procurar el acceso a la evidencia necesaria para mejorar la selección de conductas, situación todavía en vía primaria de desarrollo, sobre todo en los países del Tercer Mundo. El problema es el gran volumen de literatura médica que existe. Un médico general debería leer 10 artículos diarios para mantenerse al día. Esto es imposible, dado el nivel de actividad clínica asistencial; adicionalmente, la evidencia debe ser obtenida en el lugar donde los médicos manejan los problemas de sus pacientes. La producción actual de la Colaboración Cochrane con más de 2000 revisiones sistemáticas, deberá aumentar en el futuro, al menos a 10.000 para cubrir una evidencia aceptable. Mallett S, Clarke M. The typical Cochrane Review. International Journal of Technology Assessment in Health Care 18:820‐823, 2002. (Bausell 1993). Bausell BB (1993).

Es importante aprender a buscar la evidencia, en particular empleando fuentes virtuales www.farmacologiavirtual.com. www.cerebroperiferico.com. En estos portales se dedica un segmento especial no solamente a la búsqueda de la mejor evidencia, sino también a interpretarla, escogerla y aplicarla. Mientras los países desarrollados invierten considerables esfuerzos en buscar, procesar e informar la nueva evidencia, nosotros deberíamos afanarnos por volverle asequible a nuestros médicos y estudiantes de Medicina. Smith R, Chalmers I. Britain's gift: a ‘Medline’ of synthesized evidence. BMJ. 323:1437‐1438, 2001.

TERAPÉUTICA BASADA EN LA EVIDENCIA (TBE.) La Terapéutica Basada en Evidencias, es la aplicación de pruebas para el empleo de los mejores medicamentos o tratamientos en los pacientes, proceso que es optimizado con el empleo de las Guías o Protocolos Terapéuticos elaborados en base de la mejor evidencia disponible. La mejor manera de pasar de la teoría a la práctica en terapéutica, en base de evidencias, es el diseño y la aplicación de los Protocolos terapéuticos. Evidence‐Based Medicine Working Group. Evidence based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA. 268: 2.920‐2.925, 1992. Rosenberg W, Donald A. Evidence based medicine. An approach to clinical problem solving. Br Med J. 310: 1.122‐1.126, 1995. Crawley L. Evidence based medicine: a new paradigm for the patient. JAMA. 269: 1.253‐1.254, 1993.

Nacen las ideas científicas y éstas se prueban mediante la experimentación. La Terapéutica Basada en Evidencias consiste en la aplicación sistemática de la investigación a la práctica clínica cotidiana. No sustituye, pero si sustenta el juicio y criterio que un clínico posee como fruto de la experiencia. La TBE pondera la eficacia, seguridad y conveniencia del empleo de los fármacos y/o los métodos terapéuticos. En el caso de la Terapéutica, se establecen las evidencias por medio de los estudios clínicos, los cuales demuestran la eficacia y seguridad de los medicamentos. Considerando que la información que se publica sobre medicamentos, no siempre corresponde a una adecuada experimentación científica, la TBE pone énfasis en la revisión de la información confiable, relevante, ética. Por definición, la evidencia científica debe ser acumulativa, sin embargo, solamente durante los últimos años se está procediendo a clasificarla y procesarla de esta forma.

Las Ciencias Médicas no son exactas, por tanto en la práctica de la Terapéutica no existen verdades absolutas; de este modo las evidencias científicas deben ser confrontadas con la realidad: la conveniencia, el costo y la disponibilidad local de los medicamentos, empleando Guías o Protocolos Terapéuticos. La Terapéutica en Base de Evidencias requiere de varios pasos consecutivos. En la práctica médica se recomienda convertir los problemas terapéuticos en preguntas, para buscar y seleccionar como respuesta la mejor evidencia, el medicamento o tratamiento de elección, el que presenta las pruebas más convincentes. Rafael Bravo Toledo y Concepción Campos Asensio: ¿Cómo se practica la Medicina Basada en Pruebas? Medicina basada en pruebas (Evidence‐based Medicine), JANO (EMC). LIII (1218): 71‐72, 1997

Fases en la elaboración de un protocolo 1. Servir al paciente es la razón y objetivo de la TBE. 2. Definir el problema, el diagnóstico. 3. Plantear un caso clínico y establecer un diagnóstico específico. 4. Convertir el problema del paciente en una pregunta clara, definida. 5. Buscar una respuesta, una solución, un tratamiento. 6. Integrar la evidencia con la experiencia y el problema del paciente. 7. Establecer los objetivos terapéuticos. 8. Seleccionar las potenciales soluciones terapéuticas. 9. Localizar las pruebas disponibles en la literatura 10. Seleccionar el medicamento o el tratamiento de elección 11. Aplicar el tratamiento a un paciente en particular

TERAPÉUTICA EN BASE DE EVIDENCIAS

PROBLEMAS

RECOMENDACIONES

El libro tiende a la obsolescencia por ser difícil de modificar e imposible de corregir durante años

No usar libros en forma sistemática como fuentes de consulta en terapéutica

Los editoriales y comentarios personales son con frecuencia sesgados, tienen un fuerte componente subjetivo y ninguna evidencia experimental

Lea editoriales y comentarios sobre pruebas específicas

La producción de literatura médica es abundante, excesiva, la mayoría carente de pruebas

Privilegie la lectura de literatura médica secundaria, de preferencia meta ‐ análisis y revisiones sistemáticas

Difícil encontrar meta – análisis y revisiones sistemáticas

Se necesita de un entrenamiento básico para la búsqueda de esta información

Traslado de pruebas en grupos de pacientes a un paciente individual

Buscar en la práctica espacios para usar este sistema

Carencia de infraestructura accesos virtuales

Mejore su disponibilidad local de acceso al Internet

adecuada

Siempre falta tiempo al médico importante

para

La TBE le enseña a cambiar tiempo por eficiencia

LITERATURA MÉDICA BÁSICA Las fuentes de búsqueda disponibles Al menos el 95% de la TBE se publica en inglés, por lo tanto es condición indispensable, una lectura aceptable del idioma inglés para tener acceso a esta información. La Medicina Basada en Evidencias, parecería haber sido realizada para Terapéutica, puesto que el 50% o más de toda la evidencia publicada en forma de revisiones sistemáticas y meta‐análisis, corresponde a soluciones para problemas terapéuticos. MedLine, es un producto de la National Library of Medicine de los Estados Unidos. Esta biblioteca contiene más de 5 millones de volúmenes y actualmente es la mayor biblioteca médica del mundo. Es la fuente de búsqueda más completa y utilizada, de fácil acceso a través de Internet. La forma de usarla se puede aprender mediante un entrenamiento sencillo, que generalmente es parte del currículo de una Escuela de Medicina moderna. La base de datos MEDLINE es, sin duda, la fuente de información más conocida y utilizada en el ámbito médico; se consulta en los 5 continentes. British Medical Journal ha desarrollado una serie de anexos sobre evidencias. British Medical Association: Report of the working party on medical education. London: British Medical Association, 1995. Standing Committee on Postgraduate Medical and Dental Education: Creating a better learning environment in hospitals: 1.Teaching hospital doctors and dentists to teach. London: SCOPME, 1994.

ACP Journal Club, Club Series. (bimensual) editada por el American College of Physicians (ACP).

Evidence‐Based Medicine, publicación conjunta de ACP y British Medical Journal. JAMA Series, Users' Guides to the Medical Literature Evidence Based Medicine Working Group. Institute for Clinical Evaluative Sciences in Ontario, University of Toronto, Canada. Bandolier, es un portal que sigue el estilo de la Colaboración Cochrane y presenta revisiones sistemáticas sobre ciertos temas. Tiene una edición en español. Clinical Evidence, probablemente es el portal electrónico más importante desde el punto de vista de utilidad por el médico clínico tratante. Es una publicación de British Medical Journals y tiene una edición impresa periódica en inglés y en español. Hinari, es un portal electrónico de suscripción relativamente sencilla y barata a nivel institucional, permite el acceso con clave a la literatura médica más importante en idioma inglés. Google, es el buscador más conocido y empleado a nivel universal, al cual se puede recurrir para localizar direcciones de portales electrónicos que pueden ser útiles en el propósito de búsqueda. Sirve para consultar sobre autores, publicaciones, o instituciones.

LA COLABORACION COCHRANE Es el paradigma de la Medicina en Base de Evidencias. En su concepto, lo prioritario es privilegiar la eficiencia. Lleva el nombre del médico y epidemiólogo británico Archie Cochrane, autor del libro “Effectiveness and Efficiency: random reflections on health services"”. Cualquier investigador que desee participar en el análisis crítico de la evidencia existente sobre determinado tema, puede intervenir con un grupo específico de colaboración que investiga la materia. Uno de los principales desafíos de este grupo es determinar la mejor relación entre costo y beneficio, determinando la eficacia en base de pruebas. El punto crítico al momento, es la difusión y uso en la práctica clínica de las pruebas disponibles en la Literatura Médica Básica, asunto grave en los países en vías de desarrollo. La evidencia se puede utilizar en la atención a un paciente o para desarrollar protocolos clínicos o guías de práctica médica. Por ejemplo, en un servicio de medicina se puede valorar la justificación de sus prácticas médicas, desde el punto de vista de las pruebas disponibles. Siguiendo el ejemplo y la metodología de La Colaboración Cochrane, se realizan numerosas actividades similares, paralelas, e incluso se han creado publicaciones especializadas. Cuenta también con una base de datos llamada DARE (Database of Abstracts of Reviews and Effectiveness) en que evalúan las revisiones sistemáticas hechas por personas ajenas a la colaboración Cochrane. Las fuentes más importantes de evidencia tienen accesos al Internet, la mayoría sin costo desde países con condiciones económicas parecidas al Ecuador. Es de fundamental importancia el acceso a Internet y el empleo de una metodología adecuada de búsqueda.

Fuentes adicionales de consulta:

MEDLINE * (incluye MESH, PubMed)

www.nlm.nih.gov

AMERICAN FAMILY PHYSICIAN *

www.aafp.org

BRITISH NATIONAL FORMULARY*

www.bnf.org

COCHRANE (*vía Bireme)

(*vía Bireme) www.bireme.cochrane.br

CLINICAL EVIDENCE (BMJ.) *

www.clinicalevidence.com

ACP JOURNAL CLUB

BMJ & AMERICAN PHYSICIANS

BRITISH MEDICAL JOURNAL *

www.bmj.com

HINARI

www.healthinternetwork.org

EBM (Evidence Based Medicine) *

www.ebm.com

NEW ENGLAND J. OF MEDICINE*

www.nejm.com

LANCET *

www.thelancet..com

BANDOLIER*

www.jr2.ox.ac.uk/bandolier

NATIONAL CLEARINGHOUSE*

GUIDELINES

www.guidelines.gov

* Vínculos sin costo en países en vías de desarrollo

COLLEGE

OF

PROTOCOLOS TERAPÉUTICOS BASADOS EN EVIDENCIAS La educación de los prescriptores Lista de Medicamentos Esenciales ‐ OMS

En síntesis un protocolo es el planteamiento y la solución de un problema. Un protocolo es un algoritmo racional, una secuencia ordenada de pasos, en el cual se define un problema y sus características, los objetivos terapéuticos y en términos de la mejor evidencia se escoge el medicamento o tratamiento de elección, junto con la aplicación de los procedimientos para que el paciente cumpla con éxito su tratamiento. La normatización de la prescripción mediante guías y protocolos, constituye el método más simple y efectivo para mejorar la calidad de la terapéutica y para disminuir los ingentes desperdicios en gastos de medicamentos, Lalama, M. Los 100 Protocolos Terapéuticos, Atención Primaria de Salud ‐ OMS‐OPS, AFEME, Foro de Medicamentos, Cuarta Edición, Nina Comunicaciones, Quito, 2005. Se realizan en forma

sistemática, para asistir al médico tratante con soluciones prácticas y confiables para solucionar problemas clínicos específicos. Grol et al. 20 Grimshaw and Russel and Field & Lohr5, www.sign.ac.uk

Las guías o protocolos son el mejor instrumento para mejorar la calidad de la atención de salud, porque armonizan los conceptos tan diversos de los médicos, establecen las políticas en materia de atención, disminuyen los gastos y los costos, estimulan la información calificada y la investigación, promueven el uso de prácticas seguras para los pacientes, coordinan el tiempo de trabajo y favorecen el empleo de sistemas electrónicos asequibles a todo el personal de un sistema de salud. Promueven prácticas seguras, reducen las variaciones de conductas entre los clínicos, favorecen la certeza en las decisiones y son un soporte objetivo para sostener los costos en el cuidado de salud. Varios métodos han sido o están siendo desarrollados para apoyar el desarrollo, implementación, mantenimiento y uso de guias basadas en evidencia. El entrenamiento en base de problemas y evidencias científicas, más la decisión en su aplicación, son claves para tener éxito con este proceso. Hay una tendencia por el diseño, optimización, productividad, pero especialmente por la difusión mediante programas de educación y entrenamiento. ECAI'06 Workshop on "AI techniques in healthcare: evidence‐based guidelines and protocols" Italy, August 29, 2006, www.cs.vu.nl/~annette/ECAI06‐WS‐CfP. html.www.cursosparamedicos.com /protocolos.

La información disponible al momento evidencia la efectividad de las Guías o Protocolos Terapéuticos en la Prescripción Racional de Medicamentos, Meyer

J.C. et al. Randomized controlled trial of prescribing training in a South African province, Medical Education, 35: 833‐840, 2000. Grimshaw J, Russell IT. Effect of clinical guidelines on medical practice: a systematic review of rigorous evaluations. Lancet; 342: 1317‐22,1993. Woolf SH, Grol R, Hutchinson A, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines: potential benefits, limitations and harms of clinical guidelines. BMJ. 318: 527‐30, 1999.

Es parte esencial de un proceso de desarrollo, la obtención de resultados tangibles que puedan ser medidos, por tanto, la evaluación del impacto en forma cuantitativa, es el principal desafío de los programas que se emplean para Uso Racional de Medicamentos. Lalama, M., de Paepe, P. Impacto de las Guías Terapéuticas Estándar en la Prescripción Racional de Medicamentos, Boletín APS, 9: 25, 2003.

Ciertas organizaciones internacionales: SIGN, NICE, GIN, preparan guías o protocolos terapéuticos. No siempre estas guías, que han crecido rápidamente, están exentas de conflictos de interés. Para mejorar la calidad, veracidad y transparencia de los protocolos terapéuticos, se han creado ciertos grupos como AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) con el propósito de estandarizar el desarrollo de los protocolos; GRADE (Working Group on Grading Harmonization) para estandarizar el nivel de eficiencia; y GIN (Guidelines International Network) para el intercambio de tablas de evidencia. En el Reino Unido, los protocolos de NICE (National Institute for Clinical Excellence) pueden resultar en el reembolso del costo de nuevas terapias. Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM, Harvey E, Oxman AD, Thomson MA,

Closing the gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to promote the implementation of research findings. BMJ. 317: 465‐8, 1998.

LOS PROTOCOLOS TERAPÉUTICOS CARACTERÍSTICAS

Fáciles de aplicar Pueden ser usados sin complicaciones Adecuados en condiciones operativas Sin costo adicional Orientados a la solución de problemas Relacionados con los problemas de salud de la población De acuerdo a la patología prevalente, importante o urgente Susceptibles de aplicarse a nivel asistencial Fáciles de adaptar a las condiciones operativas Con las recomendaciones de los servicios de salud Comprensibles Proceso secuencial Específico en las recomendaciones Centrado en lo necesario Fácil de elaborar y entender Aplicable con medios electrónicos

Sujetos de evaluación Pueden ser evaluados mediante la prescripción Deben ser parte del currículo de las Escuela de Medicina De acuerdo a la lista de medicamentos esenciales

ORGANIZACIONES QUE PREPARAN PROTOCOLOS EN BASE DE EVIDENCIAS SIGN

NICE

GIN

NHS, Quality Improvement, Escocia

EDUCACIÓN DE LOS PRESCRIPTORES El empleo de un proceso de información sistemático, integrado, continuo, es importante para mejorar la calidad de la prescripción en los servicios de salud. Por razones naturales, los médicos jóvenes son más propensos al cambio en los hábitos de prescripción, lo cual facilita la aplicación de reformas a nivel universitario. Objetivo central para la Prescripción Racional de Medicamentos, es fomentar la enseñanza sistemática de la Farmacología Clínica o Terapéutica en las escuelas de Medicina y otros ámbitos, para lo cual se recomienda el empleo de los siguientes parámetros:

Un objetivo claro Medicamentos”.

•

y

definido:

“La

Prescripción

Racional

de

Redimensión de los objetivos de los programas de medicamentos, teniendo como base el diagnóstico específico de problemas y su manejo con los fármacos de la lista de medicamentos esenciales de la OMS. Essential Medicines, WHO Model List (Revised: march 2005), Geneva 2005.

•

Selección de los problemas terapéuticos en base al contexto epidemiológico del país, poniendo énfasis en Atención Primaria de Salud y privilegiando la atención al médico general tipo familiar. Selección de los problemas en términos de prevalencia y luego de importancia o urgencia.

•

Solución de los problemas terapéuticos empleando algoritmos racionales, en forma de guías o protocolos, de acuerdo con las recomendaciones metodológicas de la OMS, Guide to Good Prescribing: A Practical Manual, World Health Organization, Action Programme on Essential Drugs, Geneva, Reprint, 1999.

•

Validación del medicamento o tratamiento de elección producto de los protocolos, empleando la Terapéutica en Base de Evidencias (TBE), la cual parecería haber sido realizada para Farmacología Clínica, puesto que la mayoría de la evidencia publicada en forma de revisiones sistemáticas y meta‐análisis, corresponde a soluciones para problemas terapéuticos, a experiencias con miles de pacientes y son fáciles de leer, asequibles al médico tratante. No siempre es posible encontrar una revisión sistemática que responda a nuestros problemas; éste es un procedimiento relativamente nuevo y por cierto, la información es escasa cuando se buscan soluciones a problemas terapéuticos del Tercer Mundo, como es el caso de ciertas parasitosis. Las fuentes más importantes de evidencia tienen accesos al Internet, la mayoría sin costo en países como el Ecuador.

•

Formación de una cultura virtual, usando bases primarias de datos y

portales electrónicos seleccionados.

•

Lectura crítica, para interpretar en forma debida los hallazgos de los

estudios clínicos con medicamentos.

•

Incorporación del inglés leído como rutina en el proceso, dado que al

menos el 90% de la MBE. se publica en este idioma.

•

Motivación y entrenamiento para informar al paciente.

•

Redefinición del rol de la Farmacología Básica en las Ciencias Clínicas. Sus contenidos deben estar orientados a un sistema claramente utilitario en la vida práctica de los médicos prescriptores.

LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES (LME.) / OMS. Existen evidencias suficientes a favor del empleo permanente de la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Essential Medicines, WHO Model List (Revised: march 2005), Geneva 2005.

Se debe poner énfasis, que estos medicamentos representan la mejor relación costo/beneficio y no medicamentos de segunda clase para la gente pobre, siendo la mejor opción terapéutica en términos de beneficios y evidencias.

Hogerzeil HV. The concept of essential medicines: lessons for rich countries. BMJ 329:1169‐1172, 2004. Se trata de un minucioso proceso de revisión sistemática de la seguridad,

eficacia, conveniencia y costo. La LME. debe ser la columna vertebral de los

programas de racionalización o normatización de medicamentos. La 14a. LME. (editada en el 2005), contiene 316 principios activos y está muy relacionada con las guías de tratamiento de la OMS. WHO Model Formulary, World Health Organization, Bath Press, Great Britain, 2004.

La elevación en el precio de los medicamentos es un fenómeno universal. El 98% de los fármacos de la LME. no están cubiertos por patentes en 65 países en desarrollo, lo cual permite su producción en forma de genéricos. Hans Hogerzeil, Director Dept. Medicines Policy and Standards OMS (Ginebra), [e‐farmacos] e‐ [email protected], Wed, 23 Mar 2005. De

1998 a 2001, el costo de la prescripción en los Estados Unidos e Inglaterra aumentó 62% y 30%, respectivamente. El empleo de los Medicamentos Esenciales ayuda en el control del alza de los precios. El elevado costo de los medicamentos y el alto componente de su valor en la factura de salud, sólo inferior al gasto de personal, ha determinado que los países ricos aprendan la lección de los países pobres, y adopten conductas para controlar el impacto del costo de los medicamentos en los programas de salud. La tendencia apunta a que los países desarrollados comiencen a adoptar políticas parecidas, que tan importantes resultados han tenido en situaciones precarias de disponibilidad de recursos. Hogerzeil HV. The concept of essential medicines: lessons for rich countries. BMJ. 329:1169‐ 1172,2004. Australian Government. Department of Health and Ageing. Pharmaceutical benefits scheme expenditures and prescriptions. www.health.gov.au, Drahos P, Henry D. The free trade agreement between Australia and the United States. BMJ. 328: 1271‐2, 2004.

La inclusión de un nuevo fármaco en la LME. considera a la seguridad de su administración un requisito de fundamental importancia. Cuando un nuevo medicamento sale a la calle, lo consumen más pacientes, en las condiciones más diversas y durante más tiempo que en su fase de ensayo clínico. De este modo aparecen nuevos efectos adversos que transforman en negativa la relación riesgo/beneficio. En el Reino Unido los medicamentos con menos de cinco años en el mercado llevan una señal de alerta. Violeta Mazo / MADRID. Publicado en: Edición Impresa ‐ 5 Sentidos, 14‐01‐2005

NIVELES DE EVIDENCIA Estudios Controlados Randomizados Meta‐análisis Revisiones Sistemáticas Estudios de evolución de grupos (cohort studies) Encuestas (Cross Sectional Surveys) Reporte de casos (Case reports) La Terapéutica en Base de Evidencias, proporciona el mejor tratamiento o solución para un determinado problema. El problema o mejor, la pregunta es siempre la misma:

¿Cuál es la mejor evidencia? Más específicamente:

¿Cuál es el mejor medicamento y/o tratamiento para la solución del problema de este paciente? Sackett y colaboradores han definido la mejor evidencia como la integración de la mejor investigación con la experiencia clínica y las necesidades de los pacientes. Sackett DL, Straus SE, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence‐Based Medicine. How to Practice and Teach EBM. New York: Churchill Livingstone; 2000.

La mejor evidencia se publica en forma de revisiones sistemáticas o meta‐ análisis. Para representar la mejor evidencia, recomendamos emplear una escala muy simple, empleando la siguiente nomenclatura:

El Peso de la Evidencia

‐ de más a menos en cruces ‐ ESTUDIOS ECR +

CONTROLADOS RANDOMIZADOS

‐

ê META‐ANÁLISIS

++

ê REVISIÓN SISTEMÁTICA +++

Hace algunos años un Grupo de Tarea de los Servicios de Prevención de los EEUU. determinó la jerarquía en la calidad de la evidencia. Lawrence RS, Mickalide AD. Preventive services in clinical practice: designing the periodic health

examination. JAMA 257:2205‐2207, 1987. Fontanarosa PB, Lundberg GD. Alternative medicine meets science. JAMA. 280:1618‐1619, 1998. Lo aconsejable en la clasificación de la

evidencia es recurrir a una escala de valores sencilla. Greenhald, T.: How to read a paper, BMJ, 315:243‐246, 1997.

I. Beneficiosa (la más confiable): Intervenciones cuyo beneficio ha sido plenamente demostrado, por pruebas que resultan de la acumulación y procesamiento de los ECR y cuyo posible riesgo de aplicación es pequeño, comparado con los potenciales beneficios: Revisiones sistemáticas y meta‐ análisis. Otro recurso son los Estudios Clínicos Randomizados Controlados (ECR) con medicamentos. II. Probablemente beneficiosa (relativamente confiable): Intervenciones cuyo beneficio en términos de eficacia y seguridad es menor al señalado en I; se debe preferir aquellas que se realizan en base de evidencias: Guías o protocolos de consenso, muy útiles para el prescriptor, resumen de recomendaciones o conductas terapéuticas en base a revisiones sistemáticas, meta‐análisis y ECR. III. No beneficiosa (no recomendable): Otros estudios con pobre evidencia como la evolución de grupos (cohort studies), encuestas (Cross Sectional Surveys), reporte de casos (case reports) y series de casos. Se ha demostrado plenamente que las opiniones personales o de servicio son inefectivas o peligrosas; se desconoce su efectividad por carencia de evidencias.

ESTUDIOS CONTROLADOS RANDOMIZADOS – ECR (Randomized Controlled Trials ‐ RCT) Son los estudios empleados en Farmacología Clínica para determinar la utilidad de los medicamentos, y constituyen la base sobre la cual se elaboran los meta‐ análisis y revisiones sistemáticas. Los ECR deben proporcionarnos una respuesta a la pregunta clave:

¿El nuevo medicamento (experimental o de prueba) es mejor (en eficacia y/o seguridad) que el actualmente empleado (estándar) en el tratamiento de este problema? Obligatoriamente, los ECR deben tener las siguientes 4 características, Strom LB: Pharmacoepidemiology, Third Edition, John Wiley & Sons, Great Britain, 2000:

·

Prospectivos. Se dice que un estudio es prospectivo, cuando los resultados experimentales son posteriores a la ejecución del estudio.

·

Controlados. En un estudio clínico controlado, es de rigor emplear un grupo experimental de pacientes que recibe la droga de estudio y otro de control, que recibe la droga estándar del grupo terapéutico que se investiga. Cada vez se usa menos el placebo como control, por cuanto puede ser peligroso para algunos enfermos y necesariamente, la nueva droga debe demostrar ser superior en eficacia y seguridad a la droga control o estándar actualmente en uso.

·

Randomizados. La distribución de los pacientes en cada uno de los dos grupos se hace al azar, en forma aleatoria, empleando una lista especial de randomización.

·

Doble ciego. El investigador y el paciente desconocen la sustancia activa que este último está recibiendo.

El sentido de las comparaciones Es indispensable la comparación entre dos esquemas de tratamiento, cuando se busca la diferencia en sus efectos. ‘The James Lind Library (www.jameslindlibrary.org ).

Los ECR deben ser diseñados para establecer la verdad con respecto a los resultados, determinando que el tratamiento de prueba es mejor que el empleado como control. El método experimental descarta la posibilidad de llegar a conclusiones inadecuadas o reñidas con la verdad, para ello debe reducir la influencia de los sesgos o la participación del azar. “Las comparaciones resuelven las incertidumbres”. Por definición, los ECR son estudios comparados. Significa que se emplean dos grupos de tratamiento, uno que recibe el tratamiento de prueba y otro que recibe el medicamento considerado estándar del grupo; por ejemplo el metronidazole sería el estándar si la prueba evalúa un nuevo antiamebiano, o el ibuprofeno si evaluamos un nuevo AINES. Cada grupo tiene un número igual de pacientes y la distribución de los pacientes en cada grupo se hace al azar, empleando una lista de randomización. No se recomienda el empleo cotidiano de placebos como grupo de comparación, por cuanto en principio, la comparación debe ser entre iguales, de tal manera que siendo que los resultados terapéuticos serán lo único diferente en el estudio, se considera que aquellos son implicables a uno de los dos grupos de estudio, el de prueba o el control. Kaptchuk TJ. Intentional ignorance: a history of blind assessment and placebo controls in medicine. Bulletin of the History of

Sin embargo se emplea el placebo en ciertas circunstancias, como el caso de drogas empleadas en categorías que no tienen un estándar de comparación definido, sicoterapia, etcétera. No se debe olvidar que por razones éticas, no se emplean placebos en pacientes en quienes Medicine

72:389‐433,

1998.

la aplicación mortalidad.

de medicamentos puede ser crítica para su morbilidad o

Cuando no se toman medidas para reducir las desviaciones o sesgos en los resultados, generalmente hay una tendencia por sobreestimar los efectos del tratamiento. Schulz KF, Chalmers I, Altman D: The landscape and lexicon of blinding. Annals of Internal Medicine, 136:254‐25, 2002.

Estudios Controlados Randomizados VENTAJAS Y DESVENTAJAS Trisha Greenhalg, How to read a paper: getting your bearings (deciding what the paper is about), BMJ; 315:243‐246, 1997.

Ventajas: ‐ disminuyen los sesgos por azar ‐ determinan variables específicas ‐ plantean la negación de una hipótesis de trabajo ‐ acumulan la mejor evidencia

Desventajas: ‐ pocos pacientes ‐ período de estudio relativamente cortos ‐ costos extraordinarios ‐ generalmente financiados por grupos farmacéuticos ‐ complicada selección y obtención de pacientes ‐ sujetos al sesgo por los investigadores

Los estudios clínicos tienen la desventaja de reportar la experiencia en pequeños grupos de pacientes y la interpretación de los resultados, con frecuencia presenta dificultades para el análisis de un médico clínico, poco relacionado con este tipo de investigaciones; en cambio son muy importantes, por cuanto el análisis conjunto de dos o más ECR permite elaborar los meta‐ análisis y las revisiones sistemáticas, la moderna base experimental de la investigación clínica en Farmacología. Los ECR pueden también ser CRUZADOS (crossover). En este caso, los dos grupos, el de estudio y el de control reciben los dos tratamientos, en forma secuencial, en dos diferentes períodos de tiempo. Antes del cruce de

tratamientos, se produce un período de tiempo sin ningún tratamiento, llamado de lavado (washout).

META ‐ ANÁLISIS (meta‐analysis) Corresponde al análisis estadístico de una selección de ECR. Compara los resultados de diferentes estudios clínicos, identificando conexiones y divergencias entre los resultados. Un meta‐análisis reúne y analiza la literatura médica primaria, o sea los artículos originales publicados en la literatura médica (ECR). Es un proceso de acumulación, análisis estadístico y resumen de los ECR publicados sobre un tema específico, empleando una hipótesis común. Se emplean para identificar las posibles fuentes de variación entre los hallazgos de los estudios clínicos y para proveer una medida promedio de los efectos. www.jameslindlibrary.org.

META – ANÁLISIS Objetivos primarios

Selección de todos los ECR publicados Síntesis de los resultados y sumario Análisis y estimación de las diferencias Las técnicas de síntesis cuantitativa tienen su origen en los estudios de Astronomía en el siglo XIX, buscando establecer una posición promedio para las estrellas, procesando el acumulado resultante de los estimados de posición de las estrellas, ligeramente diferentes en diferentes períodos de tiempo. A finales del siglo, un científico social estableció el nombre de meta‐análisis para tal proceso, Glass GV: Primary, secondary and meta‐analysis of research. Educational Researcher, 10: 3‐8, 1976.

El primer meta‐análisis en Medicina fue realizado a principios del siglo XX, para demostrar el efecto de la vacunación en la fiebre tifoidea. Pearson en 1264, procesó en forma acumulativa los resultados de once diferentes grupos de soldados, que recibieron la vacuna contra la tifoidea en la Primera Guerra Mundial. Pearson K: Report on certain enteric fever inoculation statistics. BMJ. 3:1243‐1246, 1904.

El meta‐análisis es una estrategia para ampliar y fortalecer la aplicabilidad de los estudios clínicos primarios. Su principal objetivo es sintetizar los resultados de estudios con resultados discordantes, para dar un estimado global. Este sistema provee al lector, con el instrumento ideal para descartar sesgos que normalmente se presentan cuando se consultan fuentes individuales.

Condición indispensable para procesar los resultados de los ECR, es la uniformidad de los procedimientos, condición que se cumple parcialmente en los estudios con medicamentos. Tienen la ventaja de corresponder a experiencias con miles de pacientes. Presentan un componente cuantitativo importante en el análisis de los resultados.

La evaluación de los resultados de los meta‐análisis pueden ilustrarse usando el logo de la Colaboración Cochrane (figura lateral izquierda), misma que ilustra un meta‐análisis de siete ECR. Cada línea horizontal representa los Intervalos de Confianza para el resultado de un ECR, de un total de siete realizados para investigar si la administración de corticosteroides a madres embarazadas con amenaza de parto prematuro, reducía la mortalidad en los recién nacidos. Mientras más corta la línea horizontal (Intervalos de Confianza), más ciertos los resultados. La línea vertical indica la posición en la cual todas las líneas horizontales confluirían, caso que los dos tratamientos comparados tuviesen iguales resultados. Cuando una línea horizontal toca la vertical, significa que no hay una diferencia entre los dos tratamientos de los recién nacidos. En la figura del logo Cochrane, en conjunto las horizontales tienden a situarse en el lado izquierdo de la vertical; la figura en diamante representa los resultados combinados de los siete RCT; la posición del diamante a la izquierda de la línea vertical, indica que el tratamiento fue de beneficio. www.jameslindlibrary.org.

REVISIÓN SISTEMÁTICA (Systematic Review, SR) Las incertidumbres acerca de los efectos de un tratamiento, pueden persistir no obstante la evidencia existente al momento de decidir una conducta terapéutica. Estas incertidumbres pueden ser mejor estimadas gracias a la REVISION SISTEMATICA de toda la evidencia, para establecer la verdad experimental de los resultados. Es preparada usando una metodología para minimizar las desviaciones y errores de randomización, de tal manera que los componentes del sistema sean documentados empleando materiales y métodos estándar.

La principal razón por la cual los investigadores y los médicos tratantes no saben manejar las dudas sobre los tratamientos, es por no haber recibido el entrenamiento adecuado para evaluar las evidencias disponibles; sin descartar otras causas especialmente de naturaleza comercial, las cuales perturban el verdadero sentido de la investigación con fármacos. Sackett DL, Oxman AD. (HARLOT plc: an amalgamation of the world's two oldest professions. BMJ. 327:1442‐1445, 2003.

Metodológicamente, la Revisión Sistemática resume los resultados de los estudios primarios (ECR), en base a una rigurosa y definida metodología. Sigue un riguroso proceso de búsqueda, investigación, definición y validez de los datos relevantes, así como la síntesis y su interpretación; define la población de interés, intervención o exposición que se desea evaluar y los resultados que se desean medir; es preparada con la aplicación de estrategias científicas que limitan las desviaciones, la evaluación crítica, y la síntesis de toda la investigación referencial. Se trata de revisiones por grupos de especialistas de toda la evidencia disponible sobre un tema y la presentan en un formato estándar. Se elaboran en forma sistemática para disminuir las desviaciones y los errores de randomización. Tienen la gran ventaja de corresponder a numerosos estudios clínicos controlados y randomizados, con miles de pacientes y son fáciles de leer, puesto que la información se presenta condensada y de forma asequible al médico tratante, para la toma de decisiones clínicas. Tienen un componente cualitativo importante en el análisis de los resultados. A veces los estudios de una revisión muestran resultados diferentes. Estas diferencias propias de la investigación clínica con medicamentos, deben ser manejadas empleando métodos especiales de análisis o una prueba estadística (test de homogeneidad). www.jameslindlibrary.org. Las revisiones sistemáticas se diferencian de los meta‐análisis, porque no poseen la combinación cuantitativa de los resultados (resumen estadístico). Pretenden disminuir a un nivel aceptable las desviaciones, gracias al empleo de las siguientes estrategias. Berlin JA: Does blinding of readers affect the results of meta‐ analyses? University of Pennsylvania Meta‐analysis Blinding Study Group. Lancet 350:185‐186, 1997:

FASES DE UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA ‐ adecuado planteamiento del problema ‐ objetivos claros y definidos ‐ pregunta básica en la revisión ‐ criterios de inclusión de los estudios ‐ búsqueda sistemática de las pruebas ‐ análisis crítico de la muestra

‐ componente cualitativo ‐ síntesis conclusiva de la muestra ‐ reporte comprensible ‐ comentarios y conclusiones claras

Organizaciones que preparan Revisiones Sistemáticas Cochrane Collaboration Bandolier Campbell Collaboration Clinical Evidence ‐ BMJ publication SIGN ‐ Scottish Intercollegiate Guidelines Network NICE ‐ the National Institute for Clinical Excellence Informed Health Online National electronic Library for Health

SYSTEMATIC REVIEWS IN HEALTH CARE British Medical Association Publicada por primera vez en 1995, Systematic Reviews es una publicación muy popular en la ciencia de revisar la investigación biomédica. Más de dos millones de publicaciones biomédicas se publican cada año, lo cual vuelve imposible que un profesional de la salud pueda mantenerse al día en la lectura de la información médica. En este contexto, es indispensable que alguien nos de procesando esa información. El problema radica en la seriedad y confiabilidad de la misma.

ESTUDIOS DE EVOLUCIÓN DE GRUPOS (cohort studies) Investigan segmentos definidos de una población, a la cual siguen en forma prospectiva en el tiempo, buscando diferencias en su evolución. Se usan para comparar grupos de pacientes tratados con otros no tratados. Son casos control escogidos en base a una enfermedad o un factor de exposición. Estos estudios, con frecuencia identifican y comparan pacientes expuestos con otros no expuestos, o con pacientes que reciben una diferente exposición. No tienen nada que ver con los ECR; se emplean más en Epidemiología; están indicados para evaluar el pronóstico y generalmente duran años o décadas. El estudio pionero de este tipo, fue el seguimiento de cuarenta mil médicos británicos separados en cuatro cohortes (no fumadores y fumadores leves, medianos y severos) en búsqueda de la morbilidad y mortalidad en fumadores. La publicación en 1964 de los primeros diez años de seguimiento, demostró un exceso en la mortalidad por cáncer de pulmón en los fumadores y estableció una relación dosis ‐ respuesta (mientras más tabaco se fume es mayor el riesgo de cáncer pulmonar), demostrando que la relación entre el hábito y la enfermedad era causal y no incidental. La evaluación durante los 40 años siguientes de la misma población sobreviviente, ha confirmado los hallazgos primarios.

ENCUESTAS (Cross Sectional Surveys) Todos nosotros hemos sido entrevistados alguna vez, buscando información sobre diferentes problemas, incluso políticos. Las encuestas buscan una muestra representativa de la población, de manera observacional, para obtener la respuesta frente a determinado problema. Generalmente se realizan a un mismo tiempo, con frecuencia empleando un formulario.

REPORTE DE CASOS (case reports) Describen la historia clínica de un solo paciente. De interés en Farmacoepidemiología y más específicamente en Farmacovigilancia, para el reporte de efectos indeseables. Es una evidencia muy pobre, pero necesaria para determinar la presencia o el carácter de problemas o hallazgos de rara prevalencia. El reporte de un caso no indica causalidad. Los reportes de casos similares pueden agruparse en forma de series de casos.

¿CÓMO LEER UN ARTÍCULO CIENTÍFICO?

Lectura crítica Sesgo o desviación Las medidas de asociación Riesgo Absoluto Riesgo Relativo Odds ratio Las diferencias entre los dos tratamientos Número necesario de pacientes a tratar Intervalos de Confianza Weighted Mean Differences Para determinar la validez de la evidencia y su importancia como solución para un problema terapéutico específico, no es absolutamente necesario leer totalmente un artículo; al efecto se recomienda seguir la siguiente secuencia de lectura: ·

Título: ¿Es pertinente a la solución de nuestro problema, al tratamiento o solución que estamos buscando?

·

Autores: De algún modo, su nombre señala el prestigio de los expertos o investigadores responsables y/o del centro de investigación.

·

Metodología: Revisar el esquema estándar IMRAD:

Esquema IMRAD I ntroducción (por qué se hizo el estudio), M étodos (como se hizo y como se realizó el análisis), R esultados (los hallazgos), A nd (Y) D iscusión (significado de los resultados). Greenhalgh T: How to read a paper: getting your bearings (deciding what the paper Is about), BMJ, 315. 243, 1997:

·

Resumen: Nos da una idea tipo flash del contenido.

·

Conclusiones: Nos indican los resultados.

LECTURA CRÍTICA Las revisiones tradicionales presentan una visión sesgada por la literatura y la opinión personal de los usuarios. La revisión sistemática intenta evitar estas desviaciones, seleccionando la literatura en base de evidencias y presentando un criterio específico en las conclusiones. Existen ciertos conceptos básicos en la evaluación de los resultados de un estudio clínico, que son la base de todas las evidencias secundarias, de tipo acumulativo. El resultado de un estudio primario (ECR.) o de un análisis acumulativo secundario (RS.), puede ser el deseado (curación por ejemplo) o indeseable (reacción adversa a la droga). Bland M: An introduction to medical statistics. Oxford: Oxford University Press, 1987.

Visión sumaria de los resultados estadísticos Demostrar la diferencia entre dos grupos de tratamiento, uno de prueba y otro de control La asociación entre dos variables puede ser causal si es fuerte, consistente, específica, posible, sigue una secuencia de tiempo y muestra una gradiente dosis‐respuesta. P <0.05 significa que este resultado puede haberse producido por el azar en menos de una vez por cada 20. Un resultado estadísticamente significativo puede no ser clínicamente significativo Los resultados de la intervención pueden expresarse en términos del beneficio individual que se puede esperar, por ejemplo la reducción del riesgo absoluto El intervalo de confianza indica la fuerza de inferencia de los resultados La Weighted Mean Difference busca resolver las dudas sobre el valor real de un resultado

SESGO O DESVIACIÓN La suerte o el azar (CHANCE) Los sesgos o desviaciones pueden distorsionar los resultados de los ECR y llevar a conclusiones erróneas. Uno de los primeros valores que un estudiante de estadística aprende a calcular es el valor de P, que es la probabilidad de que cualquier resultado pueda haberse producido por azar. La práctica científica estándar, que es enteramente arbitraria, usualmente acepta un valor de P (estimado de probabilidad) de menos de 1 en 20 (expresado como P <0.05) como “estadísticamente significativo” y un valor de P de menos de 1 en 100 (P <0.01)

como “estadísticamente altamente significativo”, en cuyo caso se descarta que los resultados de un tratamiento, buenos o malos, fueron causa del azar. En los reportes de los ECR se abusa de esta prueba, que por sí sola no indica que el tratamiento de prueba es mejor que el control. Un estudio internacional sobre el reporte de los estudios clínicos, marca los principales confusores de análisis, el uso exagerado de los niveles de significación ( P <0.05), abuso perjudicial para un correcto análisis de los resultados. Pocock SJ et al: Statistical Problems in the Reporting of Clinical Trials, New Eng J Med, 317(7): 427, 1987,

Desde el punto de vista teórico, el valor de P tiene una limitación considerable, debido a la base empírica del mismo. Escogerla como significación estadística es una posición cuestionada por lo arbitraria en el sentido estricto del título, pero es importante por cuanto ayuda a evitar falsas conclusiones, sobre las diferencias reales entre los efectos de los tratamientos, cuando éstos realmente no existen, conocidos como Errores Tipo I. Y lo contrario, un error más frecuente, considerar que no hay diferencias entre los tratamientos cuando realmente si existen, conocidos como Errores Tipo II. Guyatt G, Jaenschke R, Heddle, N, Cook D, Shannon H, Walter S: Basic statistics for clinicians. Hypothesis testing. Can Med Assoc J. 152:27‐32, 1999.

Por definición hay dos tipos de sesgos: Sesgos internos propios del diseño, producto de la randomización. Pueden ser evaluados por medios estadísticos usando el valor de P. El error aleatorio es el sesgo involuntario producto del azar y estadísticamente se puede distribuir en forma sistemática y equitativa entre los dos grupos, el experimental y el de control, por medio de la randomización. Se evalúa mediante el valor de P. www.jameslindlibrary.org.

Sesgos externos producto de la manipulación, o errores de quienes diseñan, ejecutan o procesan un ECR. No pueden ser corregidos empleando métodos estadísticos. De hecho, son frecuentes y perjudiciales para la correcta interpretación de los resultados de un tratamiento. El error sistemático o sesgo propiamente dicho, es una variación en los resultados de los estudios con respecto a la confianza experimental. Es cualquier giro o tendencia que nos pueda llevar a conclusiones erróneas, en la colección, análisis, interpretación, publicación o revisión de los datos de un estudio. Mientras mayor sea la muestra de pacientes investigados, menor será la posibilidad del azar en los resultados. En ciertos casos, se necesita de miles de pacientes controlados para poder obtener un estimado de sus efectos, en especial en aquellos casos en que se buscan efectos que se producen ocasionalmente. La validez de los resultados de un estudio clínico se puede alterar por efecto de los sesgos o desviaciones. La identificación de una asociación

estadísticamente significativa entre una intervención y los resultados, no necesariamente implica causación. Un resultado clínicamente significativo, puede no ser estadísticamente significativo. Eventualmente, muchas publicaciones, especialmente las comerciales sobre medicamentos, aprovechan estas variaciones para presentar resultados equívocos, reportando sólo los resultados positivos y no los negativos, seleccionando en forma inadecuada los pacientes, reportando las impresiones personales de los investigadores o de los pacientes, o eligiendo el grupo de control en forma inadecuada. De este modo se publican resultados que sobreestiman los efectos terapéuticos positivos y minimizan el reporte de los efectos indeseables, y pueden resultar en mortalidad y morbilidad innecesaria y en gastos suntuosos e inútiles. Chalmers I: In the dark: drug companies should be forced to publish all the results of clinical trials. New Scientist 181:19, 2004.

Uno de los problemas más serios cuando se revisa la evidencia publicada sobre estudios clínicos con medicamentos, es la no publicación de estudios cuyos resultados no fueron favorables. Se enfatiza en la necesidad de publicar estos resultados negativos, como parte esencial de la verdad experimental, y este es un problema reconocido por siglos. El otro problema secuencial es la no publicación de estudios rutinariamente rechazados por las editoriales. Dickersin K: Publication bias: recognising the problem, understanding its origins and scope, and preventing harm. In: Rothstein H, Sutton A, Borenstein M, eds. Handbook of publication bias. New York: Wiley, 2004.

También están de por medio los intereses económicos de las compañías farmacéuticas, cuyo última tragicomedia fue la eliminación de los inhibidores Cox‐2, después de comprobar todos los ocultamientos que sucedieron en la investigación clínica con estos medicamentos. La bibliografía al respecto es considerable.

LAS MEDIDAS DE ASOCIACIÓN En un ECR se investigan los efectos de una intervención terapéutica sobre la evolución natural de una enfermedad, analizando la respuesta entre un grupo experimental y otro de control. Las medidas de asociación señalan la fuerza de la relación entre una intervención (terapéutica), y la de control, expresada en términos de los posibles beneficios que un paciente puede esperar. Baldor R:

Measures of association as used to address therapy, harm, and aetiology questions, Evidence‐ Based Medicine, 10:102‐103; 2005.

Hay dos tipos de medidas de asociación: Relativas: riesgo relativo, reducción de riesgo relativo, odds ratio, y Absolutas: reducción de pacientes a tratar.

riesgo absoluto,

número necesario de

MEDIDAS DE ASOCIACIÓN

¿CUÁNDO SON USADAS?

Se acepta como consecuencia de cualquier intervención terapéutica un beneficio positivo para un paciente, que es la reducción del riesgo de un resultado adverso. Es útil conocer la magnitud de reducción del riesgo, el riesgo/beneficio, que las ventajas sean mayores que los riesgos de la intervención. La Reducción de Riesgo Absoluto (RRA), es una medida directa de la reducción del riesgo. La Reducción de Riesgo Relativa (RRR) es un reflejo o consideración de los efectos por la reducción del Riesgo Absoluto Estas medidas de asociación son usadas en la evaluación de los ECR.

¿Cómo se calculan? Puede ser mejor la interpretación de las medidas de asociación más comunes, tomando como ejemplo el primer estudio clínico con medicamentos que se conoce, el cual evaluó la eficacia de la estreptomicina vs. placebo, en el tratamiento de la tuberculosis, Stuart Carney: Meassures of association as used to adress therapy, harm and aetiology questions, Evidence‐Based Medicine, 10: 102, 2005.

RIESGO ABSOLUTO (RRA) ¿Qué número de pacientes murió en el grupo que recibió estreptomicina? de 55 pacientes (7.3%). Este porcentaje se llama EER (evento experimental de riesgo)

‐4

¿Qué proporción murió en el grupo placebo? ‐ 14 de 52 pacientes (26.9%). Este porcentaje se llama CER (control evento de riesgo) ¿Cuál es la diferencia en riesgo de muerte entre los dos grupos: estreptomicina vs. Placebo? Placebo 26.9 ‐ estreptomicina 7.3 = 19.6 RRA Esto se llama reducción de riesgo absoluto (RRA) y se calcula por restar el EER del CER. 19.6% (95% IC 5.7% a 33.6%) más de pacientes murió en el grupo placebo, comparado con el grupo que recibió estreptomicina. Este resultado es estadísticamente significativo a un nivel de 5%, debido a que el 95% de IC no sobrepasa el valor de: NINGUN EFECTO (RRA = 0).

RIESGO RELATIVO (Risk Ratio) Riesgo relativo es el riesgo de que se produzca un resultado en un grupo ‐ versus ‐ el riesgo de que se produzca el mismo resultado en el grupo de control. El riesgo relativo es una proporción de las posibilidades en dos grupos de estudio. Compara la incidencia de riesgos de un resultado entre aquellos con una exposición específica con aquellos no expuestos (por ejemplo el riesgo de sufrir un ataque coronario en fumadores, comparado con el riesg0 en no fumadores). ¿Cuál fue el riesgo de morir con estreptomicina en relación al placebo? Por cada paciente que murió con estreptomicina, aproximadamente 4 murieron con placebo (27/7 = 3.86) Este se llama el RR (riesgo relativo), el cual compara el riesgo de muerte en el grupo de intervención (ERR) con el riesgo de muerte en el grupo control (CER). RR = EER/CER = 7.3%/26.9% = 0.27 El riesgo relativo de morir con estreptomicina comparado con placebo fue de 0.27 (95% IC 0.10 a 0.77). Este resultado es estadísticamente significativo a nivel 5%, debido a que el IC 95% no sobrepasa el valor de NINGUN EFECTO (RR = 0).

REDUCCION DEL RIESGO RELATIVO (RRR) ¿Cuán menos frecuente fue la muerte con estreptomicina comparada con placebo? El tratamiento con estreptomicina fue asociado con un 73% (95% IC 23 a 90%) de reducción en el riesgo de muerte comparado con placebo. En otras palabras, el tratamiento con estreptomicina evitó la muerte de ¾ de los pacientes que podía haber ocurrido con placebo. Este resultado es estadísticamente significativo a un nivel 5% debido a que el 95% IC no sobrepasa el valor de NINGUN EFECTO. “El margen de error” no debe abarcar la unidad neutra (0 ó 1).

La figura de arriba, muestra la acumulación de la evidencia procedente de estudios controlados randomizados, para investigar el uso de antibióticos versus placebo, en la reducción del riesgo de mortalidad post‐quirúrgica en pacientes con cirugía intestinal. Lau J, Schmid CH, Chalmers TC: Cumulative meta‐ analysis of clinical trials builds evidence for exemplary clinical practice. Journal of Clinical

Epidemiology 48:45‐57, 1995. Los aspectos éticos de una investigación son muy

importantes; los resultados iniciales en 1969 no fueron favorables, pero resultados posteriores a principios de los setenta, demostraron que los antibióticos disminuían la mortalidad, sin embargo, tan tarde como en los ochenta, se seguía investigando el problema. Durante todo este tiempo, siendo estudios controlados, al menos el 50% de los pacientes no se beneficiaron del tratamiento y mucho tiempo después, había investigadores que seguían insistiendo en demostrar un hecho demostrado por la investigación. Chalmers I: Lessons for research ethics committees. Lancet 359: 174, 2002.

ESTIMACIÓN DEL RIESGO RELATIVO ·

RR = 1 indica que no hay asociación. Cuando una intervención experimental tiene un efecto igual al del grupo control, el RR es igual a 1

·

RR > 1 indica que hay más probabilidades del efecto (aumenta la posibilidad del resultado/desenlace)

·

RR < 1 indica que hay menos probabilidades del efecto en el grupo expuesto

(reduce la posibilidad del evento) ·

RR = 0 el valor más reducido de RR es cero, cuando no ha habido eventos en el grupo tratado.

ODDS Odds es una tasa de probabilidad, la diferencia más probable a favor de un tratamiento cuando se compara con otro.

El odds (la más probable ventaja) es la forma de representar un riesgo, mediante el cociente entre el número de veces que ocurre el suceso frente a cuántas veces no ocurre, por ejemplo, un odds de 5 indica que 5 personas sufrirán el suceso frente a 1 que no lo hará. Odds compara acontecimientos que suceden con los que no suceden, es una probabilidad en relación a todos los posibles resultados; por ejemplo si un caballo gana 2 de 5 carreras, se dice que su posibilidad de ganar es de 2/5 (40%). Compara la presencia con la ausencia de un resultado (por ejemplo presencia vs ausencia de la proporción de fumadores en los que tienen infarto de miocardio, comparada con la misma proporción en aquellos que no tienen un IM). Allen Last, Stephen Wilson, Goutham Rao. Riesgos relativos y odds ratio: cuál es la diferencia? Journal of Family Practice, Feb, 2004.

ODDS RATIO Es el odds de un grupo dividido por el odds del otro grupo El término "odds ratio" no tiene una traducción textual al español; generalmente se emplea el término original. Algunos estadígrafos lo traducen

como la relación entre probabilidades relacionadas, pero no hay un término en castellano que sea bien aceptado. Proveen un estimado (con intervalos de confianza) de la relación entre los resultados de dos grupos de un estudio. Es otra forma de expresar los efectos de un tratamiento, o sea la probabilidad de ocurrencia de un evento. Odds es una forma alternativa de expresar la “posibilidad de resultados” en un solo grupo; odds ratio es una forma alternativa de comparar la “posibilidad de resultados” entre dos grupos. En la práctica, es el cociente entre la probabilidad de que ocurra un evento y la probabilidad de que no ocurra. Por ejemplo, una comparación del riesgo de muerte con el de supervivencia entre dos grupos, en el ejemplo del tratamiento de la tuberculosis, el riesgo de la intervención con estreptomicina y el de control. También puede ser usado para describir los resultados de un estudio cohorte o de un caso control. Hay una tendencia por el uso mas frecuente de los odds ratios en los reportes de los ECR. Son una forma de expresar la probabilidad, como es familiar en el caso de las apuestas. J Martin Bland, Douglas G Altman, Statistics Notes. The odds ratio. BMJ. 320:1468, 2000.

RELACIÓN ENTRE RIESGO RELATIVO Y ODDS RATIO La determinación de la presencia o ausencia de un efecto entre dos grupos diferentes, es el sentido natural de los estudios clínicos con medicamentos. Molinero LM: Asociación Española Hipertensión, mayo 2001.

Algunos estudios usan los riesgos relativos (RRs) para describir los resultados, otros usan los odds ratios (ORs). La respuesta de cuál se debe usar es muy fina pero importante. A pesar de sus evidentes ventajas, el odds ratio puede causar problemas de interpretación. J Martin Bland, Douglas G Altman, Statistics Notes. The odds ratio. BMJ. 320:1468, 2000.

Como ejemplo demostrativo, en un estudio de pacientes hipertensos se pretende investigar la posible asociación entre la probabilidad de padecer un infarto y el grado de control de la hipertensión. Para ello se analiza una muestra aleatoria de 728 pacientes, observándose los siguientes resultados:

Infarto

Mal control

Buen control

10

7

17

No Infarto

250

461

711

260

468

728

En la tabla anterior el odds de Infarto en el grupo de Mal Control es 10 / 250 = 1 / 25 = 0.04, es decir que ocurre 1 vez por 25 veces que no ocurre. En el grupo de Buen Control el odds es 7 / 461 = 0.015, es decir que ocurre Infarto 1 vez por 66 veces que no ocurre. El cociente de los odds de los dos grupos (0,04/0,015= 2.6), es lo que se denomina odds ratio y constituye otra forma de cuantificar la asociación entre dos variables. El valor del odds ratio es aproximadamente 2.6, que en este ejemplo coincide con el riesgo relativo; como después veremos, no por casualidad. Cuando los riesgos (o los odds) en ambos grupos son pequeños (inferiores al 20 %) el odds ratio se aproxima bastante al riesgo relativo, pudiendo considerarse como una buena aproximación de éste. Esto es lo que sucede en nuestro ejemplo, de ahí que ambos coincidan. OR and RR son usualmente comparables en magnitud cuando la enfermedad que se estudia es poco frecuente, pero el OR puede sobreestimar el riesgo cuando la enfermedad es común (por ejemplo el control de la hipertensión arterial) y debe ser evitada en estos casos cuando RR puede ser empleada. Allen Last, Stephen Wilson, Goutham Rao. E‐mail: [email protected].

Por tanto, cuando el suceso es frecuente se recomienda usar el riesgo relativo. El cálculo del odds ratio a partir de los datos de frecuencia de una tabla 2 x 2 es muy sencillo.

Discrepancia entre el odds ratio y el riesgo relativo Cuando se trata de sucesos frecuentes, la discrepancia entre ambos parámetros se acentúa; así por ejemplo, si la frecuencia del suceso fuese 10 veces mayor en ambos grupos que la del ejemplo original, la tabla que tendríamos sería esta: Mal control

Buen control

SI Suceso

100

70

200

NO Suceso

160

398

528

260

468

728

Donde el riesgo relativo lógicamente se mantiene en 2.6, dado que se ha aumentado proporcionalmente el riesgo en ambos grupos, pero ahora el odds ratio es 3.6, que no es una buena aproximación del riesgo relativo. Cuando el suceso es frecuente se recomienda usar el riesgo relativo.

RAZONES PARA UTILIZAR EL ODDS RATIO VENTAJAS: En primer lugar puede ser calculado en cualquier tabla 2 x 2 Proveen un instrumento adecuado para la interpretación de los resultados en estudios cohortes y de caso control. El riesgo relativo no se puede calcular en tales estudios Facilitan el análisis de algunas variables; permiten examinar el efecto que otras variables pueden causar en una asociación (como podrían ser por ejemplo la edad, el sexo, etc.) Las medidas de efecto relativas son en promedio más consistentes que las medidas absolutas Cuando un estudio apunta a reducir la incidencia de resultados adversos hay la evidencia empírica de que el riesgo relativo de los resultados adversos es más consistente que el riesgo relativo de ningún evento

DESVENTAJAS: Los odds ratio son el resumen estadístico más difícil de comprender y aplicar en la práctica Existen muchos casos publicados, donde los autores han interpretado en forma errónea los odds ratio como si fuesen riesgo relativo Los odds ratio pueden con frecuencia llevar a una sobreestimación de los beneficios o peligros de un tratamiento Las medidas absolutas de efecto son interpretadas más fácilmente, aunque ellas son menos posibles de ser generalizadas

NÚMERO NECESARIO (de pacientes) A TRATAR (NNT) Es el número de sujetos que deben recibir la intervención para obtener el resultado en uno de ellos (por ejemplo el beneficio/curación). Ni el riesgo relativo, ni el odds ratio nos proporcionan información en cuanto a la magnitud del riesgo, ya que únicamente nos indican la relación entre los grupos. Así por ejemplo, en un estudio en el que se compara el grado de incumplimiento de dos tratamientos (riesgo de incumplimiento); siendo la tasa de incumplimiento en uno de ellos del 4 % y en el otro del 3 %, el riesgo relativo de incumplimiento es de 4 / 3 = 1.33. Pero si las tasas de incumplimiento fueran 20 % y 15 % respectivamente, el riesgo relativo también sería 1.33. Volviendo al ejemplo de la tuberculosis. ¿Cuantos pacientes necesitan ser tratados con estreptomicina para prevenir una muerte adicional? La forma de trasladar los datos de la investigación a la práctica es calcular el NNT, dividiendo 100 para el RRA (19.6). En este caso, (100/19.6 = 5.2) el valor de NNT es 5.2, lo cual significa que 6 pacientes con tuberculosis (5.2 se aproxima al número redondo 6) deben ser tratados con estreptomicina para prevenir una muerte adicional. El valor de 6% (95% IC 3 a 18) pacientes con TB es estadísticamente significativo, debido a que el 95% IC no sobrepasa el valor de NINGUN EFECTO. Evidentemente las implicaciones clínicas del valor absoluto del riesgo son muy importantes, de ahí que haya cobrado gran auge la utilización de un indicador de muy fácil interpretación, el denominado Número Necesario de pacientes a Tratar (NNT). Si el riesgo en un primer grupo es del 20 % y en un segundo es del 15 %, la reducción absoluta del riesgo de un grupo frente al otro es del 5 %. Quiere esto decir que en promedio, si utilizamos en 100 pacientes la segunda terapia, habremos logrado prevenir 5 sucesos frente a si hubiéramos utilizado la primera terapia. Luego ¿cúantos pacientes habrá que tratar para prevenir un suceso? Es obvio que el número necesario de pacientes a tratar para prevenir un suceso es 20 (aplicando una sencilla "regla de tres"), que se calcula como:

Una consecuencia de RRA es que nos permite calcular el Numero Necesario de pacientes a Tratar (NNT). Este es un concepto interesante, una reflexión estadística de cuantos pacientes deben recibir el tratamiento antes que uno de ellos se beneficie del mismo. Obviamente, el NNT ideal es 1, cada paciente debería ser beneficiado (siempre y cuando no suceda lo mismo en el grupo de control).

NNT, RRA y RRR tienen como base los mismos hallazgos, sin embargo hay diferentes formas de evaluar los mismos resultados. Estos indicadores pueden observarse en el sumario de resultados que se presentan en el siguiente cuadro, modificado porTrisha Greenhalgh, del libro de Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg WMC, Haynes RB. Evidence‐based medicine: how to practice and teach EBM. London: Churchill‐Livingstone, 1996.

Calculo de los efectos de una intervención Resultados Si

No

Total

Grupo control

a

b

a+b

Grupo experimental

c

d

c+d

Evento experimental de control (CER) = a/(a+b) Evento experimental de riesgo (EER) = c/(c+d) Reducción riesgo relativo (RRR) = (CER—EER) / CER Reducción riesgo absoluto (ARR) = CER—EER Número necesario pacientes a tratar (NNT)=1/ARR=1/(CER—EER)

ODDS RATIO = Odds del efecto v. odds de no efecto (grupo de intervención Odds del efecto v. odds del no efecto (grupo control)

Modificado de:Trisha Greenhalgh, How to read a paper: Statistics for the non‐ statistician. II: "Significant" relations and their pitfalls, BMJ 1997;315:422‐425 (16 August)

LOS INTERVALOS DE CONFIANZA (IC) En los estudios con medicamentos, se calcula la diferencia entre los dos grupos de estudio como el 95% de IC.

El intervalo de confianza alrededor del resultado de un estudio clínico, indica los límites entre los que se encuentra la “diferencia real o verdadera” entre los dos tratamientos y por consiguiente, la consistencia o fuerza de la inferencia que puede ser extraída de los resultados. Es un rango de valores, entre los cuales se encuentra la mayor parte de la población o de los resultados de un estudio. En la práctica se trata de un rango entre dos valores (máximo y mínimo), entre los cuales se establece un estimado de probabilidad. Un intervalo de confianza sobre el resultado de cualquier prueba estadística, nos permite estimar los estudios “positivos” (aquellos que muestran una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de un estudio) y los “negativos” (los que parecen no mostrar diferencia), también si la fuerza de la evidencia es fuerte o débil, y si el estudio es conclusivo o definitivo (que evita la ejecución de otros estudios sobre el mismo problema). El uso de los intervalos de confianza es todavía relativamente escaso en las publicaciones médicas. En un análisis de 100 artículos de tres de las más importantes revistas médicas de Norteamérica (New England, Annals of Internal Medicine y Canadian Medical), solo 43 reportaban Intervalos de confianza mientras 66 daban el valor de P. Guyatt G, Jaenschke R, Heddle, N, Cook D, Shannon H, Walter S. Basic statistics for clinicians. 1. Hypothesis testing. Can Med Assoc J. 152:27‐32, 1995.

Los intervalos de confianza (IC) pueden ser calculados para cada medida de asociación, con el objetivo de cuantificar su validez o certidumbre. Usualmente son reportados como 95% IC (señalando el 95% de posibilidad de incluir el valor real de la población). Si el IC traspasa el valor de NINGUN EFECTO (menos 1), el resultado no es estadísticamente significativo a un nivel de 5% (p<0.05). Cuando el intervalo de confianza es igual o superior a la diferencia cero clasificamos el resultado como negativo. Bland M. An introduction to medical statistics. Oxford: Oxford University Press, 1987. Mientras más grande el tamaño de la muestra o el número de estudios incluidos en una revisión, será más estrecho el intervalo de confianza y probablemente los resultados sean definitivos.

Ejemplos de valores de INTERVALOS DE CONFIANZA para diferentes variables

Barrera M. Francisco y colaboradores: Evaluación de meta – análisis. Utilidad de corticosteroides en el tratamiento de la hepatitis alcohólica grave, Gastroenterología Latinoamericana, 16 (1): 50‐68, 2005.

Fig. Anti‐leukotrienes versus placebo with tapering doses of inhaled glucocorticoids

Francine M Ducharme: Anti‐leukotrienes as add‐on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with asthma: systematic review of current evidence, BMJ 2002;324:1545 ( 29 June ). Francine.ducharme @muhc.mcgill.ca

Fig.

Number

of

patients

withdrawing

from

treatment

for

any

reason

Steve MacGillivray et al: Primary care. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta‐analysis, BMJ. 326:1014, 2003Correspondence to: S MacGillivray [email protected]

WMD – WEIGHTED MEAN DIFFERENCE www.jr2.ox.ac.uk/bandolier

Es un estimado del efecto de una intervención secundaria (meta – análisis o revisión sistemática), acumulando un grupo de estudios primarios (ECR.), usando información continua, sin interrupción, frecuente, que ha sido estandarizada para facilitar el análisis común. En el procesamiento de estudios secundarios como el meta – análisis, es importante establecer las fuerzas y debilidades de los muchos ERC que intervienen en el proceso y considerar los potenciales sesgos y desviaciones que puedan afectar las conclusiones finales, en particular el efecto final de un tratamiento, o sea la diferencia promedio entre el grupo de prueba y el de control, usando una misma escala de valores o unidades en la expresión de los resultados (por ejemplo, mm. de Hg de presión arterial o mg. de peso, etc.), especialmente importante en terapéutica donde la información sobre los efectos de un tratamiento, se presentan como una dicotomía, con uno de dos potenciales resultados (curación/no curación, mortalidad/supervivencia, presencia o ausencia de efectos indeseables, etcétera).

Los resultados de los estudios son procesados usando diferentes métodos. El meta – análisis presume que todos los estudios han medido los resultados usando la misma escala; sin embargo, la debilidad del método es el control inadecuado de los sesgos o desviaciones, de tal manera que un meta – análisis de ECR mal diseñados, puede resultar en conclusiones estadísticas inadecuadas.

La WMD pretende seleccionar mejor la muestra de estudios primarios, procesar los “meta – análisis con la mejor evidencia”. La WMD es un intento por precisar el verdadero sentido de las diferencias, dándole peso específico al tamaño de la muestra y a la selección y valor específico de las variables más confiables. Cuando se procesan los resultados de un ECR, o mejor los meta ‐ análisis y las revisiones sistemáticas, por refinada que sea la muestra y su análisis, no es raro que persistan dudas acerca del “real valor de las diferencias”. En la WMD, se pondera cada uno de los estudios (se determina cuanta influencia deba tener cada uno de los ECR en los resultados promedio). La WMD es un método en el cual hay una cierta variación en la contribución relativa de los valores individuales, al valor de la media. La muestra puede, en forma deliberada, representar más o menos a ciertos segmentos de la población. Para restaurar el balance, la WMD coloca más peso en los segmentos menos representados y viceversa. También algunos valores pueden ser menos precisos, en cuyo caso se debe dar mayor peso a los más precisos.

La ponderación se encuentra particularmente relacionada con el número de personas asociadas con un valor particular.

INFORMACIÓN SOBRE MEDICAMENTOS Lo tradicional: ‐ Opinión personal de los expertos, jefes de servicio, profesores ‐ Artículos de revisión narrativos, domésticos ‐ Consensos del grupo clínico de trabajo

Lo racional ‐ Meta ‐ análisis & Revisiones sistemáticas ‐ Síntesis de la evidencia disponible en forma de guías o protocolos

Pros y contras de las fuentes más frecuentes de información en la toma de decisiones: Experiencia clínica: fundamental para llegar al diagnóstico y aportar las observaciones respecto a la epidemiología local, PERO, susceptible de desviaciones en la interpretación, no es posible la randomización o el control de variables, Evidence‐Based Medicine Working Group. Evidence‐based medicine: A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA, 268:2420‐2425, 1995.

Estudios observacionales: más fáciles y económicos que los ECR, fáciles de interpretar; de utilidad para el reporte de efectos indeseables, PERO, pueden sobreestimar los efectos de un tratamiento en forma desmesurada, Rychetnik L,

Hawe P, Waters E, et al. A glossary of evidence based public health. J Epidemiol Community Health. 58:538‐545, 2004. Straus SE, McAlister FA. Evidence‐based medicine: A commentary on common criticisms. CMAJ. 163:837‐841, 2000.

Estudios clínicos randomizados (ECR): pueden ser sistemáticamente evaluados, miden las desviaciones, cuantifican el factor suerte, PERO, eliminan la intuición clínica y difícil de aplicar a un caso individual, Sackett DL, Rosenberg WC, Gray JAM, et al. Evidence‐based medicine: What it is and what it isn't. BMJ. 312:71‐72, 1996.

Juicio de un experto: de inmenso valor en el aporte de calidad de un estudio y la aplicación de la evidencia a un paciente individual, PERO, propenso al error por las desviaciones personales de juicio, a menudo más influyente y persuasivo que la mejor evidencia científica, Kessels R. Patients' memory for medical information. J Roy Soc Med. 96:219‐222, 2003.

Entrenamiento sistemático: provee información amplia, actualizada y adecuada a las necesidades específicas de los clínicos y del lugar, PERO, con frecuencia obsoleto e inadecuado, erróneo, puede no estar basado en evidencias y más en experiencias de grupo o de servicio, Evidence‐Based Medicine Working Group. Evidence‐based medicine: A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA. 268:2420‐2425, 1995.

Prácticas locales estándar: muy acogidas por los clínicos, PERO, poco sentadas sobre evidencia o pruebas científicas de eficacia; susceptibles de error. Estudios efectuados por grupos farmacéuticos: generalmente gozan de facilidades económicas y facilidades, enrolan gente de mucha experiencia y categoría, PERO, pueden presentar desviaciones en cuanto a eficacia y con frecuencia no publican los resultados adversos a determinado medicamento. Jaeschke R, Guyatt GH, Sackett DL. Evidence‐Based Medicine Working Group. Users' guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. B. What are the results and will they help me caring for my patients? JAMA. 271:703‐707, 1994.

ADHERENCIA DEL PACIENTE AL TRATAMIENTO Una de cada cuatro personas no se adhiere a un tratamiento prescrito con medicamentos. Scot H Simpson, et al. Adherence to treatment or placebo is linked to lower mortality, A meta‐analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality, BMJ, 333: 0. 2006. En nuestro medio los niveles de abandono del tratamiento se

encuentran alrededor del 60% de pacientes. Lalama, M. Perfil de Consumo de Medicamentos

en

la

ciudad

de

Quito,

Educación

Médica

Continuada,

64:7,

1998.

Actualmente la mayoría de conductas terapéuticas son orientadas por medio de evidencias y la adherencia al tratamiento con drogas es crítico. Miller NH, Hill M, Kottke T, Ockene IS. The multilevel compliance challenge: recommendations for a call to action. A statement for healthcare professionals. Circulation 1997;95: 1085‐90.

Debemos aceptar y aplicar la premisa que la buena adherencia se encuentra asociada con los mejores resultados terapéuticos. DiMatteo MR, Giordani PJ,

Lepper HS, Croghan TW. Patient adherence and medical treatment outcomes: a meta‐analysis. Med Care; 40: 794‐811, 2002. La mayoría de la literatura sobre adherencia, se centra

en los métodos para determinarla. Idealmente, los resultados de la adherencia al tratamiento deben ser considerados en términos de mortalidad. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med. 353: 487‐97, 2005.

Un meta‐análisis de 21 estudios con 46.847 participantes, Scot H Simpson, et al.

Adherence to treatment or placebo is linked to lower mortality, A meta‐analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality, BMJ, 333: 0. 2006, demostró

una asociación constante entre adherencia al tratamiento con medicamentos y mortalidad. En pacientes con buena adherencia, la mortalidad es la mitad de la que se presenta en quienes tienen una pobre adherencia. Es importante señalar, que la mortalidad cuando se prescriben drogas consideradas peligrosas, fue el doble en los pacientes que mostraron pobre adherencia.

Tópicos sobre Adherencia al Tratamiento por parte de los pacientes: Alrededor de una de cada cuatro personas no se adhiere al tratamiento Una pobre adherencia se considera una barrera crítica para el éxito del tratamiento La buena adherencia a la terapia con drogas esta asociada con mejores resultados La adherencia a la terapia con fármacos es un marcador de excelencia de prescripción