Anti Bio Ti Cos

ANTIBIÓTICOS CONSIDERAÇÕES GERAIS I Profª Miriam Moreira Mussi

ANTIBIÓTICOS: importância Fármacos curativos Importância ainda maior nos países em desenvolvimento (doenças infecciosas) Muito receitados (30% de todos os pacientes hospitalizados)

Usados de modo incorreto→ aparecimento de patógenos resistentes→ necessidade de novos fármacos→↑ dos custos da assistência médica

ANTIBIÓTICOS: finalidade Inibir / matar os microorganismos infecciosos e ter efeitos mínimos ou nenhum efeito sobre o receptor Tal tipo de tratamento é denominado quimioterapia ( também se aplica ao tratamento das doenças neoplásicas com drogas)

ANTIBIÓTICOS: Conceito • São substâncias produzidas por microorganismos (bactérias, fungos, actinomicetos)

• Suprimem o crescimento ou matam outros microorganismos • Atuam em concentrações muito baixas • O uso comum estende o termo para incluir agentes antimicrobianos sintéticos (sulfas, quinolonas)

ANTIBIÓTICOS: histórico 1929: Fleming: descoberta da penicilina 1935: Domagk: efeito terapêutico do Prontosil 1938: sulfapiridina: 1ª sulfa a ser comercializada 1939: Chain e Florey: obtenção da penicilina 1941: uso clínico da penicilina ...... FOCO ATUAL:

desenvolvimento de atb semi-sintéticos com propriedades mais desejáveis ou diferentes espectros de atividade

ANTIBIÓTICOS

CLASSIFICAÇÕES

ESTRUTURA QUÍMICA Sulfonamidas e drogas relacionadas: sulfametoxazol, dapsona (DDS, sulfona)

Quinolonas: norfloxacino, ciprofloxacino Antibióticos β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactâmicos

Tetraciclinas: doxiciclina Derivados do nitrobenzeno: cloranfenicol

ESTRUTURA QUÍMICA Aminoglicosídeos: gentamicina, neomicina Macrolídeos: eritromicina, roxitromicina, azitromicina

Polipeptídicos: polimixina B, bacitracina Glicopeptídicos: vancomicina, teicoplanina Poliênicos: anfotericina B, nistatina

MECANISMO DE AÇÃO inibição da síntese da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina

Alteração da permeabilidade da membrana celular: anfotericina B, nistatina, polimixina

Inibição reversível da síntese proteica: ATB bacteriostáticos: tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, clindamicina

MECANISMO DE AÇÃO Alteração da síntese de proteínas levando à morte celular: aminoglicosídeos Alteração do metabolismo bacteriano dos ácidos nucléicos: rifampicina (inibição da RNApolimerase), quinolonas (inibição das topoisomerases)

Antimetabólitos:

trimetoprima e sulfonamidas ( bloqueiam enzimas essenciais no metabolismo do folato)

ESPECTRO DE ATIVIDADE Espectro estreito: Penicilina G Estreptomicina Eritromicina Espectro amplo Tetraciclinas Cloranfenicol

TIPO DE AÇÃO Bacteriostática: Sulfonamidas Tetraciclinas Cloranfenicol Eritromicina

Bactericida: Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Aminoglicosídeos Polipeptídicos Quinolonas Rifampicina

ORIGEM FUNGOS

BACTÉRIAS

ACTINOMICETOS

Penicilina

Polimixina B

Aminoglicosídeos

Cefalosporina

Colistina

Macrolídeos

Griseolfulvina

Bacitracina

Tetraciclinas

Tirotricina

cloranfenicol

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS TOXICIDADE: Irritação Local:  Irritação gástrica  Dor e formação de abcessos (VIM)  Tromboflebites (VIV) Antibióticos irritantes: eritromicina, tetraciclinas, cloranfenicol, certas cefalosporinas

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS Toxicidade sistêmica:

Fármacos com ↑ IT: penicilinas, algumas cefalosporinas, eritromicina

Fármacos com ↓ IT: AMG: oto e nefrotoxicidade

Fármacos com ↓↓ IT:

Tetraciclinas: lesão hepática e renal

Polimixina B: toxicidades renal e neurológica

Cloranfenicol: depressão da MO

Vancomicina: perda da audição e lesão renal Anfotericina B: toxicidades renal, medular e neurológica

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE: Mais comuns com: Penicilinas Cefalosporinas Sulfonamidas

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS RESISTÊNCIA ÀS DROGAS: Resistência Natural: O microorganismo carece do processo metabólico ou do sítio-alvo afetado pela droga  Resistência dos bacilos gram-negativos à penicilina G  Resistência do M. tuberculosis às tetraciclinas

Não constitui um problema clínico significativo

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS RESISTÊNCIA ÀS DROGAS: Resistência Adquirida: Desenvolvimento de resistência por um microorganismo (anteriormente sensível), devido ao uso de um ATB durante certo período de tempo. Pode se dar através de:  Mutação  Transferência gênica Constitui um problema clínico significativo

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS RESISTÊNCIA ÀS DROGAS: Resistência Adquirida: Mutação Alteração genética hereditária e estável que ocorre, de modo espontâneo e aleatório, entre os microorganismos. De etapa única: uma única mutação gênica, a resistência surge rapidamente. Ex: resistência da E.coli e do S.aureus à rifampicina

De múltiplas etapas: várias modificações gênicas, surge gradualmente. Ex: resistência à eritromicina, tetraciclinas e cloranfenicol

O FÁRMACO NÃO ATINGE O SEU ALVO Ausência, mutação ou perda de porinas: “impermeabilidade do germe ao ATB” Ex: resistência de gram-negativos aos aminoglicosídeos e às tetraciclinas

Bombas de efluxo Ex: resistência às tetraciclinas, eritromicina e fluorquinolonas

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS RESISTÊNCIA ÀS DROGAS: Resistência Adquirida: Transferência gênica Pode se dar principalmente por: Conjugação: contato sexual através da formação de uma ponte ou pilus sexual, podendo envolver o DNA cromossômico ou extra-cromossômico (de plasmídio) Ex: resistência dos bacilos da febre tifóide ao cloranfenicol, resistência do Haemophilus e gonococo à penicilina

Transdução: transferência de resistência por meio de um bacteriófago. Ex: resistência à penicilina, eritromicina e cloranfenicol

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS RESISTÊNCIA ÀS DROGAS: Existem 3 categorias gerais: 1) o fármaco não atinge o seu alvo 2) o fármaco é inativado 3) o alvo é alterado

Alteração das porinas

Bombas de efluxo

Antibiótico

TETRACICLINAS QUINOLONAS

Bombas no interior da bactéria fazem com que, assim que o antibiótico entre, seja “jogado fora” Porina

Entrada

Saída

Cell wall

Interior da bactéri Bomba Ativa

O FÁRMACO É INATIVADO: Produção de enzimas inativantes:  β-lactamases produzidas por estafilococos, gonococos e Haemophilus: inativam a penicilina G

 Acetiltransferases, fosfotransferases e adeniltransferases: inativam os aminoglicosídeos: produzidas por E.coli

 CAT: acetila o cloranfenicol : produzida por E.coli, H. influenzae e S.typhi

Inativação do Antibiótico

As enzimas destroem o antibiótico ou impedem que ele se ligue ao sítio de ação Antibiótico destruído

Antibiótico alterado, Previne a ligação

Antibiótico

Enzyme

Sítio de Ação

Parede Celular

Interior da bactéri

Ação das β-lactamases:

Modificação Estrutural do Sítio de Ação

QUINOLONAS RIFAMPICINA BETA LACTÂMICOS MACROLIDEOS

Com a mudança estrutural o antibiótico perde a capacidade de se ligar ao sítio

Antibiótico

Sítio Modificado

Parede Celular

Alteração estrutural do sítio de ação: Ligação bloqueada

Interior da bactéri

O ALVO É ALTERADO  Alteração das proteínas fixadoras de penicilinas: PRP (pneumocococos resistentes à penicilina)  Mutação do alvo natural: resistência às fluorquinolonas  Alteração da RNA-polimerase: resistência à rifampicina  Alteração da diidrofolatoredutase: resistência à trimetoprima

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS RESISTÊNCIA CRUZADA: é mais comum entre fármacos relacionados quimicamente ou através do seu mecanismo de ação  Sulfonamidas  Tetraciclinas  é parcial nos aminoglicosídeos

PREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOS  não usar de modo indiscriminado e inadequado  utilizar por período de tempo adequado  preferir o uso de ATB de ação rápida e seletivos (espectro estreito)  Utilizar associação de fármacos quando houver necessidade de tratamento prolongado. Ex: TBC  as infecções por microorganismos notáveis pelo desenvolvimento de resistência (S.aureus, E.coli, M. tuberculosis, Proteus) devem ser tratadas intensivamente

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS SUPERINFECÇÃO:  É o surgimento de uma nova infecção em função da terapia antimicrobiana  Está comumente associada ao uso de ATB de amplo espectro ( penicilinas de amplo espectro, cefalosporinas, tetraciclinas, cloranfenicol)

 Locais afetados: orofaringe, intestino, TR, TGU, pele

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS SUPERINFECÇÃO: É mais comum quando as defesas do hospedeiro estão comprometidas:  terapia com corticóides  Leucemias e outras neoplasias ( particularmente quando tratadas com agentes antineoplásicos)

 Síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS)  Agranulocitose  Diabetes, lupus eritematoso disseminado

SUPERINFECÇÃO: microrganismos causadores e tratamento  Candida albicans : diarréia, vulvovaginite, “sapinho”; tratamento: nistatina, clotrimazol

 estafilococos : enterite; tratamento: cloxacilina ou congêneres  Clostridium difficile : enterocolite pseudomembranosa; tratamento: vancomicina e metronidazol

 Proteus : ITU, enterite; tratamento: cefalosporina, gentamicina  Pseudomonas : ITU, enterite; tratamento: carbenicilina, piperacilina, gentamicina

CANDIDÍASE ORAL

Medidas para minimizar as superinfecções  Utilizar um antimicrobiano específico (espectro estreito) sempre que possivel  Não utilizar antimicrobianos para o tratamento desnecessariamente (ex: infecções virais)  Não prolongar desnecessariamente a terapia antimicrobiana

PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS DEFICIÊNCIAS NUTRICIONAIS O uso prolongado de ATB pode resultar em deficiências de:  Vitaminas do complexo B  Vitamina K Neomicina mucosa intestinal

anormalidades morfológicas da Esteatorréia e síndrome de má absorção