An Tie Pi Lept Ice

ANTIEPILEPTICE Antiepilepticele se mai numesc anticonvulsivante.Sunt medicamente folosite în tratamentul epilepsiei și a altor forme de convulsii. Epilepsia nu este o entitate unică.În cadrul epilepsiei sunt înglobate o serie de tulburări convulsive recurente,caracterizate prin descărcarea bruscă,excesivă și dezordonată a neuronilor cerebrali.Sunt menționate până în prezent peste 40 de tipuri de epilepsie. Nu se cunoaște etiologia epilepsiei. Convulsiile epileptice produc deseori alterări ale stării de conștiență cu accidente,tulburări în procesul de educație și dificultăți în inserția socio-profesională. Tratamentul urmărește rărirea/dispariția crizelor și este de lungă durată.Complianța pacienților reprezintă și ea o problemă (durata lungă a tratamentului,efectele adverse

ANTIEPILEPTICE 1.Epilepsia majoră (grand mal) - Pierderea cunoștinței și căderea pacientului; - Convulsii tonico-clonice,care constau în contracții (faza tonică) ale musculaturii întregului corp,ce alternează cu perioade de relaxare (faza clonică);durează de obicei 1-2 minute; - Se acompaniază de emisie de fecale și urină. 2.Epilepsia minoră (petit mal) - Absențe de scurtă durată,neacompaniate de convulsii; 3.Epilepsia psiho-motorie - Se caracterizează prin tulburări de comportament și dromomanie. Epilepsia mai poate fi clasificată și astfel: 1.Epilepsie cu caracter localizat (focală,parțială)- convulsii ″ jacksoniene″

ANTIEPILEPTICE 2.Epilepsie cu caracter generalizat Alte convulsii (înafara celor din epilepsie): - Convulsiile febrile la copii; - Convulsii după TCC; - Convulsiile din meningite și meningo-encefalite; - Convulsiile din tumorile cerebrale. Terminologie Convulsia este un termen care înseamnă alterarea tranzitorie a comportamentului ,datorită descărcărilor ritmice,sincrone și dezordonate ale unor populații neuronale din creier. Epilepsia înseamnă o tulburare din partea creierului,caracterizată prin apariția imprevizibilă și periodică a convulsiilor.

ANTIEPILEPTICE Medicamentele antiepileptice recunosc 3 mecanisme principale de acțiune: - Blocarea sau închiderea canalelor de Na+ - mai precis,este vorba de favorizarea și menținerea în stare inactivată a canalelor de Na+ ;prin acest mecanism scade frevența descărcărilor neuronale;astfel acționează fenitoina,carbamazepina,topiramatul,lamotriginul,acidul valproic și zonisamida. - Favorizarea inhibiției GABA-ergice; unele medicamente scad metabolizarea GABA (valproatul,vigabatrinul și tiagabinul); altele acționează la nivelul receptorilor GABAA și favorizează pătrunderea Cl- în interiorul neuronilor (BZD,barbiturice). - Blocarea canalelor de Ca2+ - împiedicarea activării canalelor de Ca2+ - voltaj dependente (VOC=voltage operated channels),subtipul T.

ANTIEPILEPTICE Dintre acestea fac parte etosuximida și valproatul – medicamente eficace în epilepsia minoră. Medicamentele antiepileptice se clasifică în mai multe clase: I.Hidantoinele antiepileptice 1.Fenitoina (Dilantin) - Se mai numește difenilhidantoina și are structură asemănătoare cu a barbituricelor; - Este indicată în epilepsia majoră la adulți și copii peste 5 ani,crizele jacksoniene (crize focale); - Nu este indicată în epilepsia minoră – o poate agrava; - Acționează prin blocarea canalelor de Na+ -voltaj dependente,prelungește starea inactivă a acestora și scade conductanța pentru ionii de Na+ ;

ANTIEPILEPTICE - Fenitoina are acțiune anticonvulsivantă fără să producă o deprimare semnificativă din partea SNC (nu determină sedare); - Fenitoina inhibă metabolizarea unor medicamente precum warfarina (anticoagulant oral) iar coadministrarea fenitoinei și warfarinei poate conduce la accidente hemoragice; - Fenitoina acționează inductor enzimatic asupra CYP3A4,enzimă responsabilă de metabolizarea contraceptivelor orale;co-administrarea fenitoinei cu aceste medicamente favorizează metabolizarea acestora și consecutiv,apariția unei sarcini nedorite;alte antiepileptice induc sinteza citocromului CYP3A4 și cresc metabolizarea contraceptivelor orale(primidona,oxcarbazepina și fenobarbitalul); - Efectele adverse (la conc.pl.de peste 20 mcg/ml):ataxie,vertij,tulburări

ANTIEPILEPTICE gastro-intestinale,hipeplazie gingivală la copii,osteomalacie,anemie megaloblastică,tulburări vizuale,nistagmus,confuzie mintală.Sunt semnalate și tulburări endocrine precum inhibiția eliberării ADH și a insulinei. - Osteomalacia (cu hipocalcemie și creșteri ale fosfatazei alcaline) este consecința tulburărilor metabolismului vitaminei D,acompaniate de scăderea absorbției intestinale a Ca2+ ; - Hipertrofia gingivală apare la peste 20 % din pacienții copii și adolescenți (se produc tulburări în metabolismul colagenului); - Interacțiuni cu alte antiepileptice: fenitoina scade concentrația plasmatică a carbamazepinei, acidului valproic și clonazepamului;o crește pe cea a fenobarbitalului; 2.Mefenitoina și Etotoina sunt mai puțin folosite.

ANTIEPILEPTICE II.Barbiturice și dezoxibarbiturice 1.Fenobarbitalul (Luminal) - Este un hipnotic cu durată lungă de acțiune (cca 8 ore) și are proprietăți de inductor enzimatic; - Este indicat în epilepsia majoră și uneori în epilepsia minoră;este eficace și în cazuri de convulsii parțiale; - Fenobarbitalul este unul din cele mai eficace medicamente antiepileptice,are toxicitate scăzută și este ieftin; - În prezent,datorită efectului sedativ și a tulburărilor de comportament la copil,fenobarbitalul nu mai este un medicament de primă alegere; - Se metabolizează în ficat,în principal sub acțiunea CYP2C9; - Concentrațiile plasmatice eficace sunt de 10-35 mcg/ml;

ANTIEPILEPTICE - Acționează prin creșterea duratei de deschidere a canalului de Cl- atașat receptorului GABAA - potențează inhibiția GABA-ergică; - Efectele adverse constau în sedare,supărătoare la începutul tratamentului,erupții cutanate,nistagmus și ataxie (în doze mari).La copii produce uneori iritabilitate și hiperactivitate iar la persoane în vârstă ,agitație și stare confuzională; - Alt efect advers constă în hipoprotrombinemie și hemoragii la nou-născuții din mame care au primit fenobarbital în timpul sarcinii; - Anemie megaloblastică prin deficit de folați și osteomalaciecare se tratează cu doze mari de vitamina D,la fel ca și în cazul fenitoinei. 2.Mefobarbitalul (Mebaral) - Este N-metilfenobarbitalul.Se metabolizează prin Ndemetilare în REN hepatic și dă naștere la fenobarbital.

ANTIEPILEPTICE - Proprietățile farmacologice,indicațiile terapeutice și efectele adverse sunt cele ale fenobarbitalului.Nu prezintă avantaje. 3.Primidona (Mysoline) - Este un compus cu structură asemănătoare fenobarbitalului; - Se transformă în organism,parțial,în fenobarbital; - Este indicată în toate formele de epilepsie,cu excepția celei minore; - Efectele adverse sunt similare cu ale fenobarbitalului. III.Iminostilbeni 1.Carbamazepina (Tegretol,Carbatrol,Finlepsin) - A fost introdusă ca medicament anticonvulsivant în SUA din anul 1974; - Este folosită încă din anii 1960 în tratamentul nevralgiei de trigemen și în nevralgia din teritoriul gloso-faringian;

ANTIEPILEPTICE - Este indicată în epilepsia majoră,convulsiile parțiale simple și complexe; - Acțiunea anticonvulsivantă se explică prin încetinirea revenirii din starea inactivată a canalelor de Na+ -voltaj dependente; - Deși efectele carbamazepinei se aseamănă cu cele ale fenitoinei,la animale și la om,există și câteva deosebiri,astfel:carbamazepina este eficace la pacienții cu psihoză bipolară (psihoza maniaco-depresivă) și are și un efect antidiuretic-se observă o scădere a nivelului plsmatic de ADH; - Toxicitatea carbamazepinei.Efectele adverse.În cazul intoxicației acute cu carbamazepină pacientul prezintă stupoare sau comă,iritabilitate crescută,convulsii și deprimare respiratorie.În tratamentul de durată se semnalează toropeală și somnolență,vertij,ataxie,diplopie

ANTIEPILEPTICE încețoșată.Crește frecvența crizelor convulsive,în special în cazul dozelor mari,excesive.Alte efecte adverse sunt: greață,vărsături,tulburări hematologice (anemie aplastică,agranulocitoza) și fenomene de hipersensibilitate (dermatită,eozinofilie,splenomegalie și limfadenopatie).O complicație tardivă a tratamentului cu carbamazepină este retenția hidrică,cu scăderea osmolarității și a Na+ plasmatic,îndeosebi la pacienții în vârstă și cu afecțiuni cardiace; - Nu există o relație liniară între dozele de carbamazepină și concentrațiile plasmatice ,carbamazepina având un profil farmacocinetic complex.Concentrațiile plasmatice terapeutice se situează între 6 și 12 mcg/ml;efectele adverse din partea SNC apar la valori peste 9 mcg/ml; - Fenobarbitalul,fenitoina și valproatul cresc metabolizarea carbamazepinei prin inducerea citocromului CYP3A4;

ANTIEPILEPTICE - Carbamazepina accentuează metabolizarea fenitoinei; - Carbamazepina poate să scadă concentrația plasmatică a câtorva antiepileptice,precum: valproatul,lamotriginul,tiagabinul și topiramatul; - Scade concentrația plasmatică și eficacitatea haloperidolului; - Metabolizarea carbamazepinei este inhibtă de către propoxifen,eritromicină,cimetidină,fluoxetină și izoniazidă. 2.Oxcarbazepina (Trileptal) - Este analogul ceto- al carbamazepinei; - Este un promedicament,se transformă într-un metabolit activ,iar acesta,mai departe,suferă un proces de glucuronoconjugare;se elimină pe cale renală; - Este mai slab inductor enzimatic pentru acidul valproic și fenitoină

ANTIEPILEPTICE (cresc nivelele plasmatice);nu induce nici enzimele responsabile de propria metabolizare;induce totuși CYP3A și scade nivelul plasmatic al contraceptive lor orale. IV.Derivați de acizi grași 1.Acidul valproic (Depakine,Depakene,Convulex) - Este un acid organic simplu,acidul n-dipropilacetic; - Mecanismul de acțiune este mai complex;la doze terapeutice inhibă descărcările neuronilor corticali și din măduva spinării (de la șoarece) printr-un mecanism similar fenitoinei și carbamazepinei – întârzierea revenirii din starea inactivă a canalelor de Na+ -voltaj dependente;la nivelul neuronilor izolați din ganglionul nodos,acidul valproic scade curentul de calciu,prin inhibiția canalelor de Ca2+ -subtipul T (transient);acest ultim efect este similar celui observat în cazul

ANTIEPILEPTICE etosuximidei asupra neuronilor talamici.Ambele acțiuni fac din acidul valproic un medicament eficace în crizele de epilepsie majoră asociate cu cele minore (absențe),în convulsiile tonico-clonice generalizate și parțiale,în crizele jacksoniene și în epilepsia psihomotorie; Acidul valproic crește și cantitatea de GABA;in vitro,crește activitatea GAD (glutamic acid decarboxilaza) și favorizează sinteza GABA ; scade metabolizarea GABA prin inhibiția GABA-T și a SSDH (succinic semialdehid dehidrogenaza); - Efecte adverse:- tulburări gastrointestinale (16 % din pacienți)-anorexie,greață și vomă;tulburări din partea SNCsedarea,ataxia și tremorul- apar neregulat și dispar la scăderea dozelor;cresc transaminazele hepatice la 40 % din pacienți;rareaori poate produce o hepatită fulminantă cu evoluție mortală (în special la copii sub 2 ani și care primesc mai multe medicamente anticonvulsivante).

ANTIEPILEPTICE - Există o slabă corelație între concentrațiile plasmatice și eficacitate;acidul valproic este eficace la concentrații plasmatice cuprinse între 30 și 100 mcg/ml;se leagă 90 % de albuminele plasmatice; - Acidul valproic inhibă metabolizarea fenitoinei și a fenobarbitalului – acestea reprezintă substratul pentru CYP2C9;inhibă UGT (uridin difosfat glucuronil-transferaza) și consecutiv metabolizarea lamotriginului și a lorazepamului. - Acidul valproic este eficace asupra convulsiilor tonicoclonice,a celor mioclonice,asupra convulsiilor parțiale și asupra absențelor. - Doza uzuală este 15 mg/kg,se crește treptat,la intervale de o săptămână,cu 5-10 mg/zi,până la maxim 60 mg/kg zilnic. V.Succinimidele antiepileptice

ANTIEPILEPTICE - Sunt antiepileptice indicate aproape exclusiv în epilepsia minoră; 1.Etosuximida (Zarontin,Suxinutin) - Este un anticonvulsivant cu spectru îngust,fiind eficace,îndeosebi,în crizele minore; - Scade curentul de Ca2+ la nivelul neuronilor din talamus; - Se absoarbe bine dint ubul digestiv,concentrația plasmatică maximă se obține după 3 ore; - Se leagă în proporție scăzută de proteinele plasmatice; - În terapia de lungă durată concentrațiile din LCR devin egale cu cele plasmatice; - Se excretă în proporție de 25 % nemodificată,iar restul sub formă de metaboliți inactivi,pe cale renală;

ANTIEPILEPTICE - Efectele adverse constau în tulburări digestive (greață,vomă,anorexie) și din partea SNC (toropeală,letargie,euforie,amețeli,dureri de cap);s-au semnalat și simptome parkinsoniene și fotofobie;alte efecte adverse sunt cele de natură alergică,idiosincrazică (erupții cutanate,leucopenie,eozinofilie,anemie aplastică,pancitopenie etc); - Concentrațiile plasmatice eficace sunt situate între 40-100 mcg/ml; - Dozele sunt de 250 mg/zi,la copii între 3-6 ani,de 500 mg/zi la copii mai mari și adulți;dozele se cresc cu 250 mg la intevale de o săptămînă,până la controlul crizelor sau apariția toxicității (efecte adverse);dozele pot fi fracționate,pentru evitarea sedării excesive. VI.Benzodiazepinele antiepileptice - BZD sunt medicamente folosite îndeosebi ca

ANTIEPILEPTICE - Foarte multe BZD posedă acțiuni anticonvulsivante însă doar două sunt aprobate în SUA pentru tratamentul de durată al unor forme de convulsii;este vorba de clonazepam (Klonopin,Rivotril) și clorazepatul dipotasic (Tranxene);diazepamul (Valium,Diastat) și lorazepamul (Ativan) sunt indicate mai ales în tratamentul stării de ″rău epileptic″ - status epilepticus; - Efectele anticonvulsivante (la animale):BZD sunt foarte eficace în prevenirea convulsiilor provocate de pentetrazol și mai puțin asupra celor induse prin electroșoc; clonazepamul nu influențează deloc convulsiile prin stimulare electrică; - Mecanismul acțiunii anticonvulsivante (la fel ca și alte acțiuni ce apar la doze non-sedative) se explică prin creșterea inhibiției sinaptice GABA-ergice;BZD acționează asupra unui subtip al receptorilor GABAA și cresc

ANTIEPILEPTICE a canalelor de Cl- atașate receptorului GABA (la concentrații terapeutice); - În doze foarte mari,diazepamul și multe alte BZD scad descărcările neuronale similar fenitoinei,carbamazepinei și acidului valproic; - Se absorb bine după adminsitrarea orală,sunt medicamente foarte liposolubile și se leagă în proproție crescută de proteinele plasmatice;diazepamul (99 %) iar clonazepamul (85 %); - Metabolizarea BZD:diazepamul dă naștere la N-desmetildiazepam,care mai departe se transformă în oxazepam (prin hidroxilare);clonazepamul suferă îndeosebi un proces de reducere cu producerea unor derivați 7-amino;lorazepamul se metabolizează mai ales prin glucuronoconjugare;compușii rezultați sunt eliminați pe cale renală.

ANTIEPILEPTICE adverse ale tratamentului îndelungat (la 50 % din pacienți); - Incoordonarea motorie și ataxia sunt destul de frecvente; - Alte efecte: amețeli,dizartrie,hipotonie; la copii - tulburări de comportament,precum: agresivitate,iritabilitate,hiperactivitate și dificultăți de concentrare; - Întreruperea bruscă a medicației poate să exacerbeze convulsiile și poate precipita instalarea unui status epilepticus; - Deprimarea respiratorie,mai ales,după injectarea iv a diazepamului,clonazepamului sau lorazepamului și dacă anterior au fost administrate alte anticonvulsivante sau deprimante ale SNC. 1.Clonazepamul (Rivotril,Klonopin).Este indicat pe cale orală în crizele minore și în convulsiile mioclonice la copii;poate să apară toleranța,

ANTIEPILEPTICE în 1-6 luni – unii pacienți nu mai reacționează oricât s-ar crește dozele; 2.Diazepamul (Valium).Este indicat pe cale iv în status epilepticus;dezavantajul constă în durata scurtă de acțiune;nu este eficace ca anticonvulsivant pe cale orală; 3.Lorazepamul (Ativan).Este indicat în status epilepticus,are un efect mai rapid și mai de durată decât diazepamul; 4.Clorazepatul dipotasic (Tranxene) este eficace în anumite asocieri, pentru tratamentul unor convulsii parțiale;dozele sunt de 22,5 mg/zi la adulți,în 3 prize și 15 mg/zi la copii,în 2 prize;nu este recomandat sub 9 ani. VII.Antiepileptice de ultimă oră 1.Lamotriginul (Lamictal) - Inițial a fost folosit ca medicament antifolic- pe baza unei idei greșite

ANTIEPILEPTICE și anume că scăderea folatului,ar fi eficace în prevenirea sau combaterea convulsiilor;ulterior s-a demonstrat că acțiunea anticonvulsivantă nu are legătură cu efectul antifolic; - Este un antiepileptic cu spectru larg,indicat ca monoterapie în crizele majore sau ca medicație adjuvantă în crizele parțiale sau care devin generalizate ;lamotriginul este aprobat de FDA din 1994; - Experimental,lamotriginul blochează descărcările neuronale repetitive la nivelul măduvei spinării (la șoarece);încetinește revenirea din starea inactivă a canalelor de Na+ ,printr-o acțiune similară fenitoinei și carbamazepinei (efectul lamotriginului pe convulsiile parțiale și pe cele generalizate secundar); - Este eficace pe un spectru mai larg decât al fenitoinei și carbamazepinei - se presupune participarea și a altor mecanisme -

ANTIEPILEPTICE incomplet elucidate .Un mecanism posibil ar fi inhibiția eliberării de glutamat (experimental,pe șobolani tratați cu veratridină – o substanță cu acțiune activatoare asupra canalelor de Na+ ) la nivel sinaptic,printr-un efect pe canalele de Na+ . - Lamotriginul se absoarbe complet din tubul digestiv.Administrarea concomitentă de fenobarbital,fenitoină și carbamazepină conduc la scăderea concentrației plasmatice a lamotriginului; - Se metabolizează mai ales prin glucuronoconjugare.Acidul valproic îi scade marcat concentrația plasmatică (inhibiția glucuronoconjugării); - Lamotriginul este indicat ca monoterapie și terapie asociată în convulsiile parțiale și cele secundar-generalizate ;în convulsiile tonico-clonice la adulți;în sindromul LennoxGastaut la copii și la adulți.Este vorba de o boală cu debut

ANTIEPILEPTICE convulsii polimorfe (tipuri variate),retard mintal și rezistență la terapia anticonvulsivantă; - Efectele adverse constau în amețeli,ataxie,vedere încețoșată ,vedere dublă,greață,vomă,rush (mai frecvent la copii ).Apar mai ales în cazul asocierii lamotriginului cu alte anticonvulsivante. 2.Levetiracetam (Keppra) - Este un medicament cu un profil farmacologic nou;inhibă convulsiile tonico-clonice parțiale și cele generalizate secundar; - Experimental,este ineficace asupra convulsiilor induse prin electroșoc sau pentetrazol; - Mecanismul de acțiune nu este precizat;trialurile clinice au arătat un efect superior (în asociere cu alte anticonvulsivante) asupra convulsiilor parțiale și refractare;

ANTIEPILEPTICE - Dovezile sunt insuficiente în ce privește eficacitatea ca monoterapie în cazul epilepsiei parțiale sau generalizate; - Este bine tolerat,s-au semnalat mai frecvent somnolență,astenie și amețeli. 3.Tiagabinul (Gabitril) - Este un derivat de acid nipecotic aprobat de FDA din anul 1998 pentru tratamentul convulsiilor parțiale la adulți,în asociere cu alte medicamente; - Inhibă transportorul GABA (GAT-1) și scade recaptarea neuronală și glială a GABA; - Crește durata curentului sinaptic inhibitor la nivelul neuronilor CA 1 din hippocamp; - Este eficace ca tratament asociat asupra convulsiilor parțiale,cu sau

ANTIEPILEPTICE fără generalizare secundară; - Nu este dovedită eficacitatea ca monoterapie asupra noilor cazuri diagnosticate sau asupra epilepsiei refractare (parțiale sau generalizate); - Efectele adverse constau în amețeli,somnolență și tremor. 4.Topiramatul (Topamax) - Scade curentul de Na+ la nivelul celulelor granulare ale cerebelului;acționează prin prelungirea stării inactive a canalelor de Na+ similar cu fenitoina; - Pe deasupra,topiramatul crește curentul de K+ cu hiperpolarizare;crește inhibiția GABAA postsinaptică și scade activitatea receptorilor AMPA și kainat (KA) pentru glutamat; - Are și acțiune inhibitorie slaba asupra anhidrazei carbonice;

ANTIEPILEPTICE - Este un anticonvulsivant cu spectru larg,inhibă convulsiile provocate prin electroșoc și pentetrazol; - Studiile clinice arată o eficacitate similară cu a valproatului și a carbamazepinei la copii și adulți cu epilepsie parțială și epilepsie generalizată (epilepsie minoră și majoră)- pe cazuri nou diagnosticate; - Este eficace și ca monoterapie în cazuri refractare de epilepsie minoră și convulsii tonico-clonice generalizate; - Topiramatul este mai eficace decât placebo asupra convulsiilor tonico-clonice la pacienții cu sindrom LennoxGastaut; - Recent,în anul 2006,s-a subliniat eficacitatea topiramatului în tratamentul migrenei. 5.Felbamatul (Felbatol) - A fost introdus în tratamentul convulsiilor parțiale în anul 1993 (FDA);

ANTIEPILEPTICE - Apariția a cel puțin 10 cazuri de anemie aplastică la cei care au primit felbamat a condus la retragerea imediată a medicamentului de pe piață totodată fiind sistată și producerea lui. 6.Zonisamida (Zonegran) - Acționează prin scăderea curentului de Ca2+ prin canalele tip T și împiedică decărcările neuronale repetitive de la nivelul MS,printr-o acțiune similară fenitoinei și carbamazepinei (crește durata stării inactive a canalelor de Na+ ); - Este eficace asupra convulsiilor parțiale și a celor tonicoclonice generalizate secundar; - Experimental,zonisamida nu inhibă convulsiile prin pentetrazol și astfel nu are eficacitate clinică pe convulsiile mioclonice; - Fenobarbitalul,fenitoina și carbamazepina scad raportul

ANTIEPILEPTICE plasmatică/doză de zonisamidă,pe când,lamotriginul,crește acest raport; - Zonisamida este eficace ca medicație adjuvantă în cazuri refractare de convulsii parțiale;ca monoterapie,pe cazuri noi de epilepsie refractară,nu s-a dovedit eficace; - Este bine tolerată,produce totuși somnolență,ataxie,nervozitate și oboseală;se semnalează și apariția calculilor renali (1 %),posibil,în legătură cu acțiunea inhibitorie asupra anhidrazei carbonice. 7.Gabapentinul (Neurontin) - Este un analog al GABA,conceput ca agonist-GABA;este foarte liposolubil și pătrunde ușor prin bariera H-E; - Este eficace experimental pe convulsiile prin electroșoc și pentetrazol,similar cu acidul valproic dar diferit de fenitoină și carbamazepină;

ANTIEPILEPTICE - Mecanismul acțiunii anticonvulsivante nu se cunoaște; - În ciuda analogiei GABA-agoniste,administrarea de gabapentin,prin iontoforeză ,la nivel neuronal,nu produce efecte similare GABA; - Este eficace asupra convulsiilor parțiale,cu sau fără generalizare secundară,în acociere cu alte medicamente anticonvulsivante; - Gabapentinul mai este indicat în migrenă,dureri cronice și psihoza bipolară. 8.Vigabatrinul (Sabril) - Acționează prin blocarea metabolizării GABA,inhibă GABAtransaminaza; - La om crește concentrația de de GABA în LCR;deși are un T1/2 scurt efectul este de lungă durată (formează legături covalente cu enzima GABA-T iar inactivarea este ireversibilă);

ANTIEPILEPTICE - Este relativ lipsit de efecte adverse;produce somnolență și,ocazional,tulburări psihice și de comportament,depresie (alterări ale dispoziției,afectivității); - Este eficace la pacienții care nu răspund la tratamentul obișnuit; - Este un medicament eficace pe toate tipurile de convulsii. VIII.Alte antiepileptice 1.Acetazolamida (Ederen) - Este un inhibitor de anhidrază carbonică (AC),eficace în crizele minore; nu este un medicament de primă alegere; 2.Sultiamul - Este tot un inhibitor de AC folosit limitat,în asociere cu alte antiepileptice.

ANTIPARKINSONIENE - Sunt medicamente folosite în tratamentul bolii Parkinson și a sindromului Parkinson,două afecțiuni ale sistemului extrapiramidal (SEP) cu patogenie întrucâtva diferită; - Boala Parkinson (BP) este o afecțiune neurologică progresivă cu afectare musculară care se caracterizează prin: tremor,rigiditate,hipokinezie și akinezie,anomalii de postură și de mers (bolnavul are o poziție ″în semn de întrebare″);etiologia este necunoscută și apare la pacienți peste 50 de ani; - Sindromul Parkinson (parkinsonism) apare de regulă iatrogen,în legătură mai ales cu folosirea NL; - Structurile anatomice implicate în patogenia acestor afecțiuni sunt: substanța neagră (din TC),nucleul caudat-putamen și globul pallidus,ultimii făcând parte din nucleii subcorticali ;

ANTIPARKINSONIENE 1.Substanța neagră este un nucleu din TC, alcătuit din două părți: 1.1.Pars compacta (Pc),cu transmisie DA-ergică 1.2.Pars reticulata (Pr),cu transmisie Ach-ergică 2.Corpul striat face parte din ganglionii bazali și este alcătuit din doi nuclei: 2.1. Nucleul caudat 2.2.Nucleul lenticular Nucleul lenticular este alcătuit din putamen (la bază) și globul pallidus (la vârf). Între acești nuclei există câteva căi neuronale astfel: I.Substanța neagră (Pc) → Corpul striat (Nucleul caudatputamen),calea nigro-striată,cu transmisie DAergică,inhibitorie ( - );

ANTIPARKINSONIENE II.Nucleul caudat-putamen → Substanța neagră (Pr),cu transmisie Ach-ergică ,excitatoare (+); III.Nucleul caudat-putamen → Globul pallidus,având transmisie GABA-ergică și prin substanța P inhibitorie ( - ); BP se caracterizează prin pierderea progresivă a neuronilor DA-ergici din Pc a substanței negre;simptomele apar când se pierd 70-80 % din acești neuroni;în lipsa tratamentului,BP evoluează în 5-10 ani spre o stare de rigiditate și akinezie care fac imposibilă deplasarea; Pierderea acestor neuroni conduce la scăderea efectului de ″ frână fiziologică″ pe care-l exercită DA asupra corpului striat (N.C-P); Tratamentul farmacologic al BP vizează fie creșterea conținutului în DA la nivelul creierului (pentru potențarea efectului inhibitor) fie scăderea transmiterii Ach-ergice (excitatoare);

ANTIPARKINSONIENE Receptorii pentru DA sunt clasificați pe baza proprietăților structurale și farmacologice în 2 clase sau familii principale: I.Familia D1( fac parte subtipurile D1 și D5);stimulează sinteza de AMPc și hidroliza PINZ; II.Familia D2(fac parte subtipurile D2,D3 și D4);inhibă producerea de AMPc,scad pătrunderea Ca2+ prin canalele de Ca2+ - voltaj-dependente (VOC=voltage operated channels) și activează canalele de K+ -receptor dependente (ROC=receptor operated channels); Distribuția anatomică și expresia acestor 5 subtipuri de receptori este foarte diferită la nivelul creierului,astfel: D1 – se găsesc în cantități mari în striat și neocortex; D2 – se găsesc abundent în striat,SN (Pc),hipofiză; D3 – se află mai ales în n.accumbens,tuberculul olfactiv și hipotalamus;

ANTIPARKINSONIENE D4 – se află în mare parte extra-striatal,în: cortexul frontal,trunchiul cerebral și creierul mijlociu; D5 – se găsește în hipocamp și hipotalamus; Subtipurile D1 și D2 ale receptorilor dopaminergici sunt în strânsă legătură cu BP și tratamentul farmacologic al acesteia. Structural,toți receptorii DA aparțin familiei de receptori în serpentină,având 7 segmente transmembranare,fiind cuplați cu proteinele G (GPCRs=G-protein coupled receptors). A.Medicamente care cresc cantitatea de DA 1.Levodopa (L-DOPA,LARODOPA,L-3,4-dihidroxifenilalanina) - Este precursor al dopaminei; - DA nu străbate bariera H-E și deci nu poate fi folosită în tratamentul BP;

ANTIPARKINSONIENE - Levodopa ca atare este inactivă iar eficacitatea terapeutică (ca și efectele adverse) derivă din metabolizarea sa,prin decarboxilare,cu producerea de DA; - Se absoarbe bine din tubul digestiv cu ajutorul sistemului de transport al aminoacizilor aromatici; - Concentrațiile plasmatice maxime se obțin după 0,5-2 ore; - Aminoacizii din alimentație interferează cu absorbția levodopa; - Absorbția este influențată de pH-ul sucului gastric,de viteza de golire a stomacului; - Trecerea prin bariera H-E se realizează tot cu ajutorul unor sisteme de transport pentru aa aromatici; - În SNC se transformă prin decarboxilare în DA,proces care are loc în terminațiile neuronilor DA-ergici din striat;

ANTIPARKINSONIENE - DA rezultată este cea care asigură eficiența terapeutică în BP; - DA eliberată în spațiul sinaptic suferă un proces de recaptare neuronală sau este metabolizată de cele 2 sisteme enzimatice:MAO și COMT; - Din cauza decarboxilării masive în periferie la nivelul creierului ajung cantități foarte mici de levodopa (sub 1-3 %); - Astfel,în practica clinică,levodopa se administrează în combinație cu inhibitori ai decarboxilazei periferice precum carbidopa și benserazida; - DA rezultată prin decarboxilarea periferică determină greață,vomă,hipotensiune ortostatică,aritmii cardiace; - Eficacitatea terapeutică a levodopa scade cu timpul;în stadiile incipiente ale BP se produce o ameliorare a tremorului,rigidității și bradikineziei;

ANTIPARKINSONIENE - Administrarea concomitentă de levodopa cu inhibitori neselectivi de MAO (fenelzina și tranilcipromina) poate produce crize hipertensive și hiperpirexie (cu risc vital);vor fi sistate aceste IMAO cu cel puțin 14 zile înaintea levodopei; - În schimb poate fi folosită în combinație cu inhibitori selectivi de MAO-B precum selegilina; - Întreruperea bruscă a tratamentului cu levodopa (ca și cu alți agoniști DA-ergici) poate precipita apariția unui sindrom neuroleptic malign. - Preparatele comerciale conțin 25 mg/100 mg sau 50 mg/200 mg carbidopa/levodopa și 50 mg/200 mg benserazidă/levodopa ; 2.Agoniști DA-ergici - Una din alternativele tratamentului cu levodopa este folosirea unor medicamente cu acțiune agonistă asupra

ANTIPARKINSONIENE - Acțiunea lor nu depinde de starea funcțională a neuronilor nigro-striatali și nu necesită metabolizarea prealabilă pentru acțiune.Au o durată lungă de acțiune. - Pentru tratamentul pe cale orală al BP sunt disponibile 4 medicamente agoniste ale receptorilor dopaminergici:două mai vechi- BROMCRIPTINA (PARLODEL) și PERGOLIDUL (PERMAX) și două mai noi (compuși mai selectivi)ROPINIROLUL (REQUIP) și PRAMIPEXOLUL (MIRPEX). - Bromcriptina și pergolidul sunt derivați din ergot și au aceleași acțiuni terapeutice și efecte adverse;bromcriptina are acțiune puternic agonistă pe receptorii clasei D2 și acțiune parțial-antagonistă pe subtipul D1;pergolidul acționează agonist pe ambele clase; - Ropinirolul și pramipexolul au acțiune selectivă pe receptorii clasei D2

ANTIPARKINSONIENE (în special pe subtipurile D2 și D3) și mai puțin sau deloc asupra clasei D1 ; - Toți acești agoniști DA-ergici se absorb bine pe cale orală,au acțiuni asemănătoare și durată lungă de acțiune (8-24 de ore); - Ameliorează simptomatologia BP iar ca efecte adverse pot produce fenomene confuzive,halucinații și hipotensiune ortostatică; - Apomorfina este un agonist DA-ergic cu afinitate crescută pentru D4 și moderată pentru D2,D3 și D5;se administrează pe cale sc,este puternic emetică.Apomorfina este indicată ca ″terapie de salvare″ în anumite cazuri de BP (pacienți care nu răspund bine la terapia DA-ergică).Este utilă administrarea unui antiemetic- trimetobenzamida,300 de mg de 3 ori pe zi.Este contraindicată administrarea de odansetron (și a altor antagoniști ai 5-HT ) împreună cu

ANTIPARKINSONIENE prelungirea intervalului QT,halucinații,diskinezie și tulburări de comportament.Tratamentul cu apomorfină va fi monitorizat strict.Doza inițială-test va fi de 2 mg. 3.Amantadina (Symmetrel,Viregyt) - Este un medicament antiviral folosit pentru tratamentul și profilaxia gripei A; - Nu se cunoaște care din acțiunile amantadinei este responsabilă de afectul favorabil în BP; - Modifică eliberarea de DA în striat și are și efecte anticolinergice; - Blochează receptorii NMDA pentru acidul glutamic - Eficacitatea amantadinei în BP este slabă;este indicată în formele ușoare de BP și ca terapie adjuvantă a levodopa la cei cu evoluție ondulantă și diskinezie;

ANTIPARKINSONIENE - În doze de 100 mg de 2 ori pe zi este bine tolerată; - Efectele adverse constau în amețeli,fenomene anticolinergice,tulburări de somn,greață și vomă – în general sunt de intensitate slabă. B.Medicamente anticolinergice - Antagoniștii receptorilor muscarinici sunt folosiți în BP înainte de descoperirea levodopa; - Acționează la nivelul receptorilor M de la nivelul neostriatului; - Principalele medicamente antiparkinsoniene anticolinergice sunt: 1.Trihexifenidilul (Artane) - Dozele sunt cuprinse între 2-4 mg de 3 ori pe zi; 2.Benztropina mesilat (Cogentin) - Dozele sunt de 1-4 mg de 2ori pe zi;

ANTIPARKINSONIENE 3.Difenhidramina clorhidrat (Benadryl) - Este și antagonist al receptorilor H1; - Dozele sunt de 25-50 mg de 3-4 ori pe zi; Toate aceste medicamente au eficacitate antiparkinsoniană modestă și sunt utile în stadiile inițiale ale BP sau ca terapie adjuvantă medicației DA-ergice; Efectele adverse mai importante sunt sedarea și confuzia mintală;alte efecte adverse derivă din acțiunile antimuscarinice:retenție urinară,vedere încețoșată și cicloplegie,constipație;se impun precauții în cazul pacienților cu glaucom cu unghi închis. C.Inhibitori selectivi ai MAO-B MAO (monoaminooxidaza) este o enzimă responsabilă de metabolizarea monoaminelor; există 2 izoenzime MAO:MAO-A și MAO-B;

ANTIPARKINSONIENE - Ambele sunt prezente în periferie (sunt responsabile de metabolizarea oxidativă a monoaminelor din intestin); - În striat este prezentă MAO-B;este responsabilă de metabolizarea oxidativă a DA din creier; - Selegilina este un inhibitor selectiv al MAO-B;în doze mici,de 10 mg/zi exercită o inhibiție ireversibilă a izoenzimei; - Spre deosebire de IMAO neselectivi (fenelzina,tranilcipromina,izocarboxazid),selegilina nu inhibă metabolizarea periferică a catecolaminelor și poate fi folosită împreună cu levodopa;de asemenea,nu are potențialul letal al IMAO neselectivi la cei care consumă alimente (brânzeturi,vin roșu) ce conțin tiramină;totuși,la doze de peste 10 mg inhibă și MAO-A; - Beneficiul terapeutic al selegilinei este totuși modest;se presupune că

ANTIPARKINSONIENE Efectul favorabil în BP se datorează blocării metabolizării DA în striat; - Se apreciază că selegilina ar pute avea și efecte neuroprotective,prin faptul că scade metabolizarea DA și astfel va reduce stresul oxidativ – un aspect patogenetic al BP; - Este bine tolerată în fazele inițiale ale bolii; - Produșii de metabolism (amfetamina,metamfetamina) determină anxietate și insomnie; - Rasagilina este un compus înrudit,mai bine tolerat (nu produce metaboliții selegilinei); - Asocierea selegilinei (și a IMAO neselective) cu meperidina (petidina) determină apariția unei stări de stupoare,acompaniate de rigiditate,agitație și hipertermie – mecanismul nu este cunoscut; D.Antiparkinsoniene de ultimă oră

ANTIPARKINSONIENE - Sunt reprezentate de inhibitorii COMT; - COMT metabolizează atât levodopa cât și DA ,prin transferul unei grupări CH3- (metil) de la un donor = Sadenosin-L-metionona către cele două substanțe;compușii rezultați sunt inactivi;aceștia sunt 3-O-metil-DOPA (din levodopa) și 3-metoxitiramina (din DA); - Levodopa administrată pe cale orală se metabolizează masiv sub influența L-aromatic acid-decarboxilazei (AAD) cu producerea de DA periferică;folosirea concomitentă de carbidopa împiedică transformarea levodopa în DA,în schimb,crește fracția de levodopa supusă metabolizării prin COMT; - Efectul principal al inhibitorilor COMT este acela de împiedicare a transformării levodopa în 3-O-metil DOPA,cu creșterea T1/2 plasmatic și a cantității de levodopa care va ajunge în creier;

ANTIPARKINSONIENE

- Dintre aceste medicamente fac parte Tolcapone (TASMAR) și Entacapone (COMTAN); - Sunt indicate la pacienții care nu răspund la tratamentul obișnuit; - Este necesară monitorizarea funcției hepatice ,pentru că produc hepatotoxicitate; - Efectele adverse sunt cele observate în cazul levodopa/carbidopa și constau în:greață,hipotensiune ortostatică,vise colorate,confuzie și halucinații; - Entacapone este disponibil și în combinație cu levodopa/carbidopa.

TRATAMENTUL BOLII ALZHEIMER - Boala Alzheimer (BA) este o afecțiune neurologică degenerativă; - Initial a fost denumită demența presenilă; - Este o demență care apare cu vîrsta,având o prevalență în creștere,de la 5 % la 65 ani,la peste 90 % la vârsta de 95 ani; - Demența Alzheimer nu are cauze / antecedente precum: accidentul vascular cerebral (AVC),traumatismul craniocerebral sau alcoolul; - Leziunile microscopice constau în depozite extracelulare de amiloid-placa amiloidă și conglomerate de neurofibrile intracelulare,în special, în neuronii colinergici din cortexul frontal bazal (nucleul amigdalian); - Este caracteristică pierderea neuronilor colinergici din porțiunea bazală a cortexului frontal; - BA se caracterizează printr-o scădere a activității colin-

TRATAMENTUL BOLII ALZHEIMER cortexului;aceste aspecte nu se observă și în depresie sau în schizofrenie; - Pierderea acestor neuroni colinergici explică mare parte tulburările de memorie și de învățare care acompaniază BA; - Principalele medicamente folosite în BA sunt inhibitorii de colinesterază; - Inițial au fost încercați precursori ai Ach cum ar fi,colina și fosfatidil colina (lecitina).Rezultatele au fost nesemnificative. În prezent,sunt aprobate de FDA 4 medicamente inhibitoare ale AchE: 1.Tacrine (COGNEX) - Are acțiune reversibilă de scurtă durată,inhibă ambele ChE (Ach E și Butiril-colinesteraza);este primul anti-ChE eficace în BA;

TRATAMENTUL BOLII ALZHEIMER apar la cca.1/3 din pacienți;este hepatotoxic – transaminaze crescute la 50 % din pacienți.Din aceste motive se folosește limitat. 2.Donezepil (ARICEPT) - Este un inhibitor selectiv al AchE din SNC,efectul durează 24 de ore; - Produce o ameliorare a performanțelor cognitive la cei cu BA; - Se administrează într-o singură doză pe zi. 3.Rivastigmina (EXCELON) - Are o acțiune lentă și reversibilă,inhibă ambele ChE (AchE și BchE),efectul durează 8 ore; - Efectele adverse sunt reduse,dozele se cresc progresiv. 4.Galantamina (RAZADYNE) - Este un inhibitor reversibil,neselectiv;

TRATAMENTUL BOLII ALZHEIMER - Stimulează receptorii nicotinici ai Ach printr-un mecanism alosteric; - Durata efectului este de cca.8 ore iar efectele adverse sunt reduse. Alte medicamente 1.Memantina (NAMENDA) - Este un antagonist al receptorilor NMDA pentru glutamat; - Scade rata de declin a funcțiilor cognitive la pacienții cu BA; - Nu se știe dacă este vorba doar de o ameliorare simptomatică sau de un efect favorabil cert în BA,prin scăderea excitotoxicității neuronale.

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR DE ABUZ - Există foarte multe medicamente care pot produce fenomene de toleranță și dependență – psihică și fizică.Dintre acestea fac parte opioidele,BZD,psihostimulantele etc; - De asemenea,există o serie de substanțe folosite de indivizi pentru obținerea euforiei și a altor stări asociate cu plăcerea; - Dintre acestea,unele sunt legale și sunt printre cele mai folosite droguri ne-medicale (nonterapeutice):cafeina,tutunul și alcoolul; - Altele sunt ilegale și interzise în majoritatea țărilor.Astfel sunt: cannabis,cocaina,anxiolitice,analgezice,stimulante ale SNC,psihedelice,heroina și inhalantele; - Consumul acestor droguri constituie o problemă socială extrem de serioasă,este dăunător pentru individ și comunitate.Astfel,alcoolul produce alterări psihice și ciroză

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR DE ABUZ pentru foarte multe boli (neoplazii-pulmonare,laringiene,de vezică etc.,boli cardiovasculare-IMA,arteriopatie obliterantă),risc de infecții (HIV),risc crescut de supradozaj și intoxicație acută (narcotice) și comportament criminalindividul va face orice pentru a-și satisface nevoia de consum. Principalele medicamente și droguri de abuz sunt: I.Analgezice narcotice (opioide): morfina,heroina;ambele au capacitate crescută de a produce dependență. II.Deprimante ale SNC : etanolul,barbiturice,glutetimida,anestezice,metaqualona și solvenții;barbituricele,alcoolul și solvenții produc dependență puternică iar celelalte mai moderată. III.Anxiolitice:BZD,au capacitate moderată de a produce dependență.

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR DE ABUZ IV.Simulante psihomotorii: amfetamina (puternică),cocaina (foarte puternică),cafeina (slabă) și nicotina (foarte puternică). V.Droguri psihotomimetice (psihedelice): LSD =dietilamida acidului lisergic (slabă sau absentă),mescalina (slabă sau absentă),fenciclidina (moderată) și cannabis (slabă). Definiții 1.Dependența de droguri (addicția) Se definește ca fiind acea stare în care individul simte nevoia imperioasă de a consuma un drog sau medicament,consum care excede (depășește) alte nevoi,deseori ,cu consecințe sau efecte adverse importante.Dependența implică o stare de dependență psihică și fizică. 2.Abuzul de droguri (substanțe) = termen mai general,care

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR DE ABUZ înseamnă folosirea repetată a oricărei substanțe ilegale sau care are efecte dăunătoare pentru individ,inclusiv folosirea acestora în sport;drug abuse și substance abuse; 3.Toleranța înseamnă scăderea efectului farmacologic al unui medicament sau drog la repetarea administrării sale; pentru obținerea efectului inițial este necesară creșterea dozei;adesea se acompaniază de o stare de dependență (este posibil ca la baza ambelor fenomene să fie același mecanism- sau mecanisme înrudite).Toleranța este de mai multe feluri: înăscută și dobîndită.Toleranța dobândită are o mulțime de forme: farmacocinetică (de distribuție sau de metabolism),farmacodinamică,toleranță învățată (comportamentală sau condiționată),toleranță acută,toleranță inversă și toleranță încrucișată. 4.Sindromul de abstinență

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR DE ABUZ Se mai numește și sindromul de retragere sau de întrerupere (sevraj) a administrării drogului.Este alcătuit dintr-o serie de efecte adverse (o stare psihică și fizică neplăcută) fizice și psihice care apar la oprirea drogului și care durează câteva zile sau câteva săptămâni. Mecanismul de producere a dependenței (fiziologic) Caracteristic pentru toate substanțele de abuz și care produc addicție sau dependență este faptul că ele activează căile așa-numitului ″sistem de recompensă″.Astfel opioidele,nicotina,amfetamina,etanolul și cocaina activează căile dopaminergice mezolimbice,care merg,prin fasciculul din porțiunea internă a emisferelor cerebrale,de la aria tegmentală ventrală (VTA)- mezencefal,la nucleul accumbens și regiunea limbică. Chiar dacă principalul loc de acțiune se află în alte porțiuni din creier,toate aceste droguri favorizează eliberarea de DA din

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR DE ABUZ accumbens.Unele substanțe stimulează descărcările populației neuronale A 10 din VTA,altele,precum amfetamina și cocaina,eliberează DA sau inhibă recaptarea acesteia. Efectul hedonist (de plăcere) rezultă din activarea acestor căi,mai degrabă decât din alte efecte,precum dezinhibiția sau vioiciunea,ale acestor droguri sau medicamente. Implicarea acestor căi DA-ergice în mecanismele dependenței și a sistemului de recompensă,asociate cu consumul de droguri,a condus la cercetări asupra receptorilor DA,în vederea găsirii unor mijloace terapeutice eficace la acești pacienți.În acest sens,antagoniștii receptorilor D2(antipsihoticele,NL) nu s-au dovedit eficace în tratarea addicției;în schimb,se pare că receptorii D3 ar putea avea un rol semnificativ.Un rol important în mecanismele care condiționează comportamentul addictiv îl au și 5-HT,acidul

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR DE ABUZ Mecanismele biochimice ale dependenței - Opioidele și cocaina au fost cercetate extensiv; - Ambele clase de droguri,în administrare cronică,stimulează activitatea AC în anumite regiuni ale creierului precum nucleul accumbens;în continuare va crește AMPc și implicit activitatea unor protein kinaze-AMPc-dependente;acestea vor activa canalele ionice,diverse enzime și factori transcripționali; - Unul din factorii transcripționali este o proteină-c AMPdependentă;aceasta crește în nucleul accumbens în urma expunerii îndelungate la opioide și cocaină;animalele transgenice,lipsite de această proteină,manifestă un sindrom de abstinență mai redus. - Toleranța și dependența sunt astfel explicate prin modificări adaptative la nivelul receptorilor,transportorilor,mesagerilor secunzi

FARMACOLOGIA SUBSTANȚELOR DE ABUZ etc .- în cazul fenomenelor de durată relativ scurtă,de zile,săptămâni. Fenomenele de ″ craving″ = dorința nestăpânită de a consuma drogul și recăderile în starea de dependență- fenomene specifice addicției la om sunt încă insuficient elucidate la nivel biochimic. - Adenozina este și ea implicată în dependența de droguri; - Retragerea opioidelor,a cocainei sau a alcoolului determină creșteri ale adenozinei,în parte și prin conversia cantităților mari de AMPc în adenozină. - Prin acțiune asupra receptorilor presinaptici A1 adenozina inhibă eliberarea acidului glutamic la nivelul sinapselor excitatoare.Astfel,adenozina contracarează hiperexcitabilitatea neuronală ce acompaniază sindromul de abstinență;de aici și posibilitatea folosirii agoniștilor adenozinei în tratarea dependenței.

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII Definiții-terminologie 1.Convulsiile - Termenul de convulsie se referă la alterarea temporară a comportamentului,activității motorii și a celei vegetative,datorită descărcărilor dezordonate,sincrone și ritmice a unor populații neuronale din creier; 2.Epilepsia - Se definește ca fiind o tulburare a activității cerebrale caracterizată prin apariția periodică și imprevizibilă a convulsiilor; 3.Status epilepticus (SE) - Este o stare în care convulsiile durează cel puțin 30 de minute,fără intervale libere;în practica medicală,chiar și o durată de 10 minute a convulsiilor trebuie considerată și tratată ca SE;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII Epidemiologie - Prevalența convulsiilor este de 4,4 la 1000 la copii cu vârsta 0-9 ani și de 6,6 cazuri la 1000 la cei cuprinși între 10-19 ani;convulsiile febrile sunt o entitate distinctă având o incidență de 3-4 % în pediatrie; Convulsiile în pediatrie pot fi abordate printr-o evaluare rapidă,care să răspundă la câteva întrebări,astfel: 1.Este vorba de prima convulsie? 2.Sunt convulsii la un pacient cunoscut cu epilepsie? 3.Sunt prezente convulsiile febrile? 4.Sunt convulsiile prezente la nou-născut? 5.Este vorba de spasme infantile? 6.Sunt convulsii ce acompaniază TCC?

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII 6.Este vorba de status epilepticus? Etiologia convulsiilor - Convulsiile pot fi primare (idiopatice)- datorită unor leziuni neurologice și secundare- datorită unor tulburări metabolice,structurale,inflamatorii sau afecțiuni sistemice; - Convulsiile primare la copii reprezintă 25-50 % (în funcție de sursele citate);convulsiile care recunosc drept cauze tulburări metabolice precum,hipoglicemia,hipocalcemia și dezeechilibrele hidro-electolitice se pot trata prin corectarea acestor tulburări; - Convulsiile pot complica afecțiuni precum LED,leucemia,siclemia,malformațiile arterio-venoase sau neoplasme; - De asemenea,convulsiile apar și după aplicarea locală de lindan și N,N-dietil-m-toluamida;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII - Alte situații în care apar convulsiile la copii sunt intoxicațiile cu diverse toxice și medicamente:camforul,teofilina,izoniazida,antidepresivele triciclice,petidina,ciclosporina,metilfenidatul,plumbul și mercurul; - Meningitele bacteriene,encefalitele virale,abcesele cerebrale și encefalopatia produsă de micoplasme sunt acompaniate de convulsii; Diagnosticul paraclinic al convulsiilor 1.Electroencefalograma (EEG) - Reprezintă o metodă foarte eficace pentru diagnosticul SE neacompaniat de convulsii (diagnostic subclinic al SE); - Este foarte utilă la cei cu stare de comă,la nou-născuți (este dificilă detectarea clinică a convulsiilor) și pentru monitorizarea continuă

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII a tratamentului antiepileptic agresiv; 2.Imagistica în diagnosticul convulsiilor - La nou-născuți și copii mici este foarte utilă ultrasonografia cerebrală;prin această metodă pot fi diagnosticate hemoragiile cerebrale (intraparenchimatoase,intraventriculare),malformațiile ,edemul cerebral și hidrocefalia; - Tomografia computerizată (CT) este necesară pentru diagnosticul leziunilor traumatice și a altor leziuni morfologice; - Rezonanța magnetică nucleară (RMN)- în cazul leziunilor evolutive,în cazul AVC,neoplasme,encefalomielite parainfecțioase; - Angiografia RMN- în caz de malformații vasculare,AVC; - Ultrasonografia Doppler transcranial-afecțiuni vasculare obstructive;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII Clasificarea convulsiilor epileptice A).Convulsii parțiale (convulsii care debutează focal) I.Convulsii parțiale cu simptomatologie simplă (fără tulburări de conștiență) - cu simptome motorii (convulsiile Jacksoniene); - cu simptomatologie senzorială sau somatosenzorială; - cu simptome vegetative; - forme combinate (mixte,amestecate); II.Convulsii parțiale cu simptomatologie complexă (sunt prezente tulburări ale conștienței) - numai cu alterarea conștienței; - cu simptomatologie cognitivă; - cu simptomatologie afectivă

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII - cu simptomatologie psihosenzorială; - cu simptomatologie psihomotorie; - forme combinate; III.Convulsii parțiale generalizate secundar B).Convulsii generalizate (bilaterale,simetrice,fără debut local) I. Absențe (petit mal) II. Mioclonii epileptice bilaterale III.Spasme infantile IV. Convulsii tonice V. Convulsii clonice VI. Convulsii tonico-clonice (grand mal) VII.Convulsii atone

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII VIII.Convulsii akinetice C).Alte convulsii epileptice (neclasificate) Evaluarea copiilor cu convulsii în urgență (nn,SE,prima convulsie) I.Evaluarea clinică: anamneză (istoric),examenul clinic,examenul neurologic; II.Investigații de laborator (analize,teste,proceduri): glicemie,Na+,K+,Cl-,CO2,calciul și magneziul plasmatic,ureea sanguină,examenul de urină; * În funcție de vîrstă și starea la prezentare se vor lua în considerare următoarele: evaluare toxicologică,amoniacul seric,testele funcționale hepatice,gazele sanguine (SE,stare mentală modificată),teste sanguine pentru infecțiile cu virus herpetic și citomegalovirus;EEG în cazul nounăscuților,puncția lombară în caz de meningită;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII III.Evaluare imagistică: CT cranian în caz de traumă sau alterarea stării de conștiență;RMN în caz de suspiciune de tulburări displazice la nivelul creierului,radiografia toracică,evaluarea oaselor (dacă se suspectează abuzul,agresiunea); 1.Primele convulsii (apariția pentru prima oară a convulsiilor) - Nu se impune tratamentul imediat decât în cazul în care copilul se află în SE sau convulsiile reapar în departamentul de urgență (ED,CPU); - Medicul se va preocupa mai întâi de stabilirea cauzei convulsiilor; - Se va trece la algoritmul de evaluare prezentat mai sus; - Factorii de risc: istoric familial (sau rude) de convulsii,existența unor afecțiuni neurologice,istoric de traumă,convulsii focale sau convulsii cu durată de peste 2

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII - Un copil care prezintă prima convulsie focală și se suspectează ori se dovedește a avea o afecțiune neurologică sau sistemică drept cauză se va interna;se va efectua un examen neurologic; - Copii care prezintă o primă convulsie,pasageră,non-focală și care se remite spontan,examenul neurologic,probele de laborator și examenul radiologic sunt normale (la nivel de CPU,ED) poate fi externat și urmărit prin evaluare neurologică periodică; - EEG poate fi efectuată ambulator; - Tratamentul antiepileptic poate sau nu să fie inițiat în CPU,în funcție de recomandarea specialistului neurolog. 2.Managementul convulsiilor la copilul epilepticdificultăți - Apariția convulsiilor recurente la copilul cunoscut cu epilepsie denotă un dezechilibru al proceselor de excitație-

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII consecutivă a pragului convulsivant; - Este posibil să nu controlăm pe deplin criza convulsivă; - Un copil cu retard mintal,afectare neurologică importantă (paralizie) și având convulsii parțiale complexe,cu sau fără generalizare secundară este predispus la crize convulsive recurente; - Cel mai frecvent sunt întâlnite convulsiile tonico-clonice generalizate (epilepsia grand mal),care necesită tratament de urgență în CPU,ED; - Cele mai obișnuite cauze ale insuccesului terapeutic sunt reprezentate de: concentrații plasmatice scăzute ale medicamentelor antiepileptice,schimbări ale mediului,evoluția progresivă a bolii cauzale etc.; - Un traumatism cranian poate favoriza declanșarea convulsiilor; - Convulsiile pot apare chiar și în condițiile unor concentrații

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII eficace; 1.Scăderea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor antiepileptice - complianța scăzută- mai ales la copii aflați în pre- și adolescență;apoi,din cauza dozelor fracționate în 3 prize; - infecțiile acute virale sau bacteriene,acompaniate sau nu de febră;deseori,apariția convulsiilor premerge apariția unor boli precum varicela sau otita medie - Interacțiunile medicamentoase,inducția enzimatică (favorizarea metabolizării prin hidroxilare a fenitoinei de către barbiturice); 2.Schimbări ale mediului - Tulburări ale somnului datorate călătoriilor,vacanțelor,petreceri etc; - Ocupația,stresul emoțional,examenul clinic favorizează

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII - Consumul de alcool scade pragul convulsivant și accentuează ne-complianța; - Folosirea de medicamente și droguri (ilegale) precum: NL,lindan,teofilina,fenciclidina,LSD,ciclosporina,izoniazida,a ntidepresive triciclice,anestezice generale (Ethrane),stimulante etc. 3.Factori ce complică managementul epilepsiei - Toxicitatea fenitoinei;în doze mari,toxice,fenitoina crește frecvența convulsiilor;carbamazepina și alte antiepileptice,în doze terapeutice,pot produce inconstant,rareori,o creștere a frecvenței convulsiilor;tiagabinul și gabapentinul cresc convulsiile mioclonice; - Folosirea fenitoinei în cazul convulsiilor mioclonice; - Osteomalacia cu hipocalcemie-induse de antiepilepticeapare după 5-7 ani de tratament antiepileptic,crește

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTIC LA COPII - Down-regulation receptorilor pentru BZD cu scăderea eficacității acestora (clonazepam); - Hiponatremia indusă de carbamazepină și oxcarbazepină; 4.Evoluția procesului patologic cauzal - Astfel de afecțiuni sunt: encefalita subacută focală (Rasmussen),neoplasme,malformații arterio-venoase și boli degenerative; Abordarea copilului epileptic cu convulsii recurente - Asigurarea permeabilității căilor respiratorii și evaluarea funcțiilor vitale; - Dacă este prezentă febra se va căuta sursa infecției; - Se vor determina concentrațiile plasmatice ale antiepilepticelor,precum fenobarbital,fenitoină,carbamazepină și

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII acid valproic;se vor doza electroliții din sânge,calciul,glicemia și hemoleucograma;se va institui o perfuzie (linie) iv; Tratament - Tratamentul anticonvulsivant trebuie inițiat cât mai repede; - În cazul pacientului compliant se recomandă fenitoină sau fenobarbital per os (dacă poate înghiți) sau pe cale iv; - Dacă pacientul este cunoscut necompliant iar concentrațiile plasmatice sunt sub-terapeutice se recomandă o Da = cu dublul dozei zilnice uzuale; - Se urmărește pacientul și se apreciază dacă există o tendință de creștere a frecvenței crizelor-în acest caz se ia în considerare asocierea altor medicamente; - Dacă este vorba de o singură criză epileptică copilul va fi monitorizat

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII activ ,inclusiv concentrațiile plasmatice de antiepileptice; - Dacă crizele convulsive devin repetitive,recurente,este obligatorie asocierea și a altor antiepileptice,în Da corespunzătoare; - Înaintea adăugării altor medicamente,examenul și consultul neurologic sunt esențiale; - Convulsiile tonice,clonice sau cele tonico-clonice recurente necesită Da potrivite,pentru atingerea unor concentrații plasmatice eficace;astfel,fenobarbitalul și fenitoina pot fi administrate pe cale im și iv;valproatul (Depacon,Depakine) pe cale iv; - Pe cale intrarectală (forme lichide),concentrațiile eficace ale unor antiepileptice precum valproat,fenobarbital,fenitoină,carbamazepină și primidonă se obțin după cca 4 ore; - Folosirea unor D mari de

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII tiagabin conduce la fenomene toxice nervoscentrale:confuzie,sedare excesivă și ataxie;lamotriginul prezintă risc crescut de reacții cutanate severe (rash)- din acest motiv nu este recomandat în cazurile de urgență din CPU,ED;levetiracetamul și zonisamida nu sunt pe deplin evaluate în cazurile de urgență ; - Convulsiile care debutează focal,sunt parțiale sau parțial complexe (epilepsia de lob temporal,psihomotorie) necesită minime modificări ale tratamentului de fond; - Copiii cu absenţe generalizate (petit mal) ajung rareori în CPU,ED- acest tip de convulsii nu este sesizat de părinţi;în cazul unor leziuni datorate acestor absenţe iar copilul este adus la CPU,ED,măsurarea concentraţiilor plasmatice este foarte utilă;se pot adăuga alte medicamente precum: lamotrigin (Lamictal),etosuximida (Zarontin),

CONVULSIILE ŞI STATUS EPILEPTICUS LA COPII acid valproic (Depakote),clonazepam (Klonopin) sau acetazolamidă (Diamox); Recomandări - Deseori copiii cu epilepsie pot fi trimişi acasă după ce pediatrul sau neurologul modifică schema de tratament; - Este important să se sublinieze importanţa complianţei și să se trateze infecțiile și alți factori precipitanți; 3.Convulsiile febrile - Reprezintă una din formele prticulare de convulsii din copilărie; - Deși pot îmbrăca aspecte diferite (tonice,clonice,tonicoclonice) convulsiile febrile se deosebesc de alte afecțiuni convulsivante; - Convulsia febrilă este acompaniată de febră însă fără să existe dovezi

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII care să ateste prezența unei infecții intracraniene sau o altă cauză bine definită;de obicei survin între 6 luni și 5 ani; În mod caracteristic,convulsiile febrile durează sub 15 min.și nu sunt urmate de deficit neurologic focal postcritic; - EEG nu decelează de obicei activitate epileptogenă și deseori există antecedente de convulsii similare; - Temperatura crește peste 38,8 °C la debutul afecțiunii și de câteva ori pe parcursul evoluției bolii; - 3-4 % din copiii mici prezintă convulsii febrile; - 30-40 % prezintă recurențe ale convulsiilor,îndeosebi la cei sub 1 an; Evaluarea convulsiilor febrile - Necesită o maximă atenție până la stabilirea dacă afecțiunea cauzală

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII este una curabilă,ușoară; - Este esențială identificarea cauzei febrei și excluderea unor afecțiuni grave precum:meningita,encefalita,sepsisul microbian,intoxicațiile sau unele afecțiuni neurologice; - Infecțiile tractului respirator superior,gastroenteritele și infecțiile tractului urinar pot fi însoțite de convulsii febrile; - Se va determina glicemia,se va efectua puncția lombară (dacă este probabilă meningita); - Copilul sub 18 luni,dacă nu are o stare clinică toxică,statusul mental este nealterat și nu a urmat terapie anterioară cu antibiotice,nu necesită puncție lombară; Tratament - Identificarea cauzei febrei reprezintă ținta principală;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII - Se va scădea febra cu paracetamol (acetaminofen) 10-15 mg/kg corp,la 4 ore interval,până la o Dt=600 mg;ibuprofen 10 mg/kg la fiecare 8 ore până la o Dt=40 mg/kg;spălarea cu un burete cu apă are un efect favorabil (nu cu alcool!); - Convulsia febrilă simplă nu necesită terapie anticonvulsivantă obligatorie (se vor lua în calcul efectele adverse); - În cazul în care copilul prezintă convulsii repetate cu febră sau având febră anterior,se recomandă fenobarbital în Da=15 mg/kg iv,urmat de 4-6 mg/kg/zi,până la obținerea unor concentrații plasmatice de 15-5o mcg/ml; - Profilaxia cronică cu anticonvulsivante,fenobarbital sau acid valproic, este indicată în cazurile:1).convulsii febrile prelungite sau focale;2).deficit neurologic preexistent;3).debut sub 6 luni;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII 4).convulsii repetate în cadrul aceleiași boli;5).convulsii anterioare non-febrile;6).peste 3 crize convulsive în decurs de 6 luni; - Diazepamul,pe cale orală sau intrarectală,are un efect preventiv asupra convulsiilor febrile;dozele sunt de 0,2-o,5 mg/kg per os,la fiecare 8 ore, în timpul afecțiunii febrile;cca 40 % din copii prezintă efecte adverse precum letargie,ataxie și iritabilitate. Recomandări - Copiii cu un acces de convulsii febrile simple nu trebuie internați; - Se vor interna în caz de recurență a convulsiilor febrile sau în cazul unor convulsii febrile complexe; 4.Convulsiile la non-născut - Sunt dificil de recunoscut;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII neurologică și risc de epilepsie; - Convulsia în sine este mai puțin importantă însă poate fi marca unei afecțiuni cauzale precum infecția,boală metabolică sau malformație a SNC; - Apar mai frecvent convulsiile multifocale sau fragmentare; - Uneori se manifestă doar prin simptome vegetative:modificări ale pupilei,apnee sau tulburări cardiace; - Insuficienta dezvoltare a creierului împiedică propagarea rapidă a undelor epileptogene;afecțiunile specifice sunt encefalopatia hipoxică ischemică,erori înăscute de metabolism etc); - Cauze de convulsii extra-neurologice:sepsis,boli cardiace,hipoxia, apneea,hipoglicemia,tulburări electrolitice (hipocalcemia) și unele afecțiuni metabolice ereditare complexe;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII - Infecțiile SNC:meningite și encefalite virale și microbiene (Listeria,herpes,toxoplasmaza,citomegalovirus,rubeola); - Hemoragia cerebrală perinatală; Evaluarea - Asigurarea permeabilității căilor respiratorii,oxigenarea eficace,circulația și identificarea factorilor de risc perinatali; - Aflarea vârstei gestaționale la naștere,dacă au existat complicații la naștere,infecții perinatale la mamă,ruptura prematură a membranei; - Nou-născuții cu hiperglicemie fără cetoză pot prezenta convulsii imediat după naștere; - Puncția lombară este indicată în caz de meningită; - CT este utilă în caz de hemoragie cerebrală;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII Tratament - Glucoză 10 % 5 mg/kg dacă este prezentă hipoglicemia; - Calciu gluconolactat (10 %) 200-500 mg/kg/zi,fracționat în 4 prize,dacă este prezentă hipocalcemia; - Sulfatul de magneziu 25-50 mg iv sau im;se va repeta la fiecare 4-6 ore,3 doze,pentru corectarea deficitului de magneziu; - Fenobarbital 20 mg/kg la un ritm de 1 mg/kg/min,apoi 3-4 mg/kg/zi; - Fosfenitoin 20 mg/kg în ritm de 3 mg/kg/min,apoi 4-8 mg/kg/zi divizat în 2 doze,iv sau per os.Se continuă cu D de menținere de 8-12 mg/kg/zi,fracționat în 2 prize. - Lorazepam 0,1 mg/kg în 2 min,se poate repeta de 2 ori,la interval de 10 min,dacă este nevoie; - Midazolam 0,2 mg/kg în 2 min;în caz de convulsii refractare

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII continua cu perfuzie iv continuă în D=0,04-0,5 mg/oră; - Pentobarbital (alternativă la midazolam în perfuzie);bolus iv inițial de 5 mg/kg,continuat cu perfuzie iv 0,5-3 mg/kg/oră; 5.Spasmele infantile - Reprezintă o formă particulară de convulsii; - Debutează de regulă între 3 și 9 luni dar și mai târziu,la 18 luni; - Copilul prezintă și o întârziere a dezvoltării; - Spasmele sunt scurte,de mică amploare și de regulă durează 0,5 secunde;deseori sunt acompaniate de flexia sau extensia trunchiului și capului; - Apar ca episod unic sau repetat,câte 5-20 în același timp,de câteva ori pe zi;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII - Retardul mental este prezent în 85 % din cazuri; - Se constată modificări EEG în toate cazurile de spasme infantile; - Cauzele:traumatisme craniene anterioare,hipoxia,infecții,afecțiuni metabolice,diverse neuropatii; - Diagnosticul diferențial se face cu miocloniile benigne,diskineziile datorate refluxului gastroesofagian,ticurile; Evaluarea - Examinarea neurologică; - Examinări paraclinice (electroliți,glucoză sanguină,hemoleucogramă),puncția lombară; - În cazul unei valori a glucozei din LCR sub 60 % din cea plasmatică se suspectează o tulburare în transportul

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII Tratament - ACTH este considerat și în prezent cel mai eficace în spasmele infantile;folosirea sa este grevată totuși de efecte adverse; - Se recomandă astfel topiramat,în doze de 30-40 mg/kg;alte antiepileptice utile sunt:clonazepamul,acidul valproic și vigabatrinul; 6.Convulsiile și TCC a).Convulsiile postraumatice imediate - Se datorează unei depolarizări neuronale traumatice; - Convulsiile prezintă un risc scăzut de a deveni recurente,înafara unor TCC penetrante,cu afectare serioasă a creierului și cu stare de comă; - În CPU,ED este prioritară decelarea fracturilor cu înfundare,a hemoragiilor sau hematoamelor intracraniene;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII - Măsuri de combatere a edemului cerebral,oxigenarea eficace,ventilarea artificială,tratamentul stării de șoc; - Anticonvulsivante: fosfenitoina 20 mg/kg,în ritm de 3 mg/min; - Pentru neurolog și neurochirurg este important să nu se folosească anticonvulsivante sedative (fenobarbital,diazepam); - Tratamentul ulterior a acestor cazuri nu presupune folosirea de anticonvulsivante;excepție,pacientul cu convulsii în antecedente sau istoric familial de epilepsie; b).Convulsiile postraumatice precoce - Apar în prima săptămână după traumă; - Epilepsia apare la 20-25 % din cazuri; - Convulsiile sunt rezultatul unor contuzii și dilacerări cerebrale focale,la care se asociază hipoperfuzie cu

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII metabolismului cerebral; - Evaluarea urmărește prezența hemoragiei,hematoamelor intracerebrale sau a unor disfuncții metabolice (hiponatremia); - Fosfenitoina în Da de 20 mg/kg; - Consultul neurologic și neurochirurgical reprezintă priorități; c).Convulsiile postraumatice tardive - Apar la peste o săptămână și sunt semnalate chiar și după 10 ani; - Apariția convulsiilor este consecința unor modificări structurale cerebrale (atrofie,tulburări vasculare,anomalii ale ramificațiilor dendritice etc),care la rândul lor,implică modificări ale NT la nivel cerebral; - Dintre aceste convulsii 40 % sunt de tip focal sau convulsii parțiale iar 50 % sunt convulsii de lob temporal (zonă

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII traumatice,proprietățile epileptogene ale acestei regiuni); - Riscul de reapariție a convulsiilor este foarte mare,de 70 %;necesită tratament anticonvulsivant permanent; - Riscul de convulsii tardive este mai mare în caz de fracturi cu înfundare,amnezie de peste 24 de ore după traumă,leziunea (penetrarea) durei,hemoragia intracraniană,epilepsia precoce postraumă și prezența corpilor străini în țesutul cerebral; - Managementul în CPU,ED:stabilizarea funcțiilor vitale (respirația,circulația),fosfenitoină (de elecție),examinarea imagistică în vederea identificării unei leziuni curabile neurochirurgical; - Este necesar tratament anticonvulsivant de lungă durată. 7.Status epilepticus (SE) - SE înseamnă convulsii continue timp de cel puțin 30 min;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII Clasificarea SE A).Convulsii primare generalizate,grand mal (continue și discontinue) - convulsii (stare) tonico-clonice - status mioclonic - status clonico-tonic B).Status convulsiv generalizat secundar (continuu și discontinuu) - status tonico-clonic cu debut parțial - status tonic C).Status parțial simplu - status parțial motor (inclusiv epilepsia parțială continuă) - status parțial senzorial - status parțial cu simptome vegetative

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII - status parțial cu simptome cognitive - status parțial cu simptome afective D).Status parțial complex E).Staus absențe (petit mal) - Aproximativ 10 % din copiii cu epilepsie prezintă SE; - SE se asociază cu o morbiditate și mortalitate ridicate; - Tratamentul acestor convulsii este deseori dificil; - La cei fără afecțiuni neurologice sechelare durata medie este de 1 oră și 30 min;la cei care decedează durata medie a stării de grand mal este de 13 ore; - Experimental (pe modele animale) se constată leziuni neurologice definitive în hipocamp,nuceul amigdalian,cerebel,talamus și straturile

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII corticale mijlocii,după 60 min de activitate convulsivantă; - Moartea neuronilor cerebrali rezultă din nevoile metabolice cerscute,ca urmare a descărcărilor excesive,continue; - Leziunile neuronale sunt accentuate de creșteri ale calciului,acidului arahidonic,prostaglandine și leucotrine;acestea cresc edemul și favorizează moartea celulară; - La acestea se adaugă creșteri ale AMPc,eliberarea crescută de prolactină,STH,ACTH,cortizon,insulină,glicogen și catecolamine (A și NA)- toate acestea favorizează leziunile celulare; - Ulterior se constată acidoză lactică,presiunea LCR crescută,hiperglicemie urmată de hipoglicemie,hipertermie,deshidratare,stare de șoc; - Contracția musculaturii conduce la rabdomioliză,mioglobinurie și

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII insuficiență renală acută; Evaluare și tratament 1.Identificarea tipului de SE și stabilirea medicației adecvate;SE tonico-clonic generalizat răspunde foarte bine la diazepam sau fenitoină; 2.Identificarea și tratarea promptă a cauzei declanșatoare a SE (infecția cerebrală,trauma,tulburările electrolitice,hipoglicemia etc) 3.Controlul rapid al SE (oprirea crizei) pentru a evita instalarea unor leziuni neuronale definitive,ireversibile; 4.Tratament medical complex pentru prevenirea complicațiilor convulsiilor sau a consecințelor terapiei antiepileptice (deprimarea respirației,tulburări de ritm,pneumonia de aspirație,șocul,mioglobinuria); Tratamentul SE tonico-clonic continuu

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII 1.Asigurarea funcțiilor vitale de bază,menținerea PA,respirație,puls; 2.Analize de urgență,inclusiv concentrațiile plsmatice de anticonvulsivante,asigurarea uni cateter iv pentru administrarea de lichide; 3.Glucoză 10 % 5 mg/kg în caz de hipoglicemie; 4.Lorazepam 0,1 mg/kg iv până la o doză totală de 8 mg sau până la primele semne de deprimare a respirației;alternativ se poate folosi diazepam 0,2 mg/kg iv în 2 min,cu repetare la 15 și la 30 min,dacă este necesar; Dt= 2,6 mg/kg; 5.Fosfenitoină 20 mg/kg iv,în ritm de 3 mg/kg/min,în timp ce sunt administrate BZD; 6.Fenobarbital 20 mg/kg iv,în ritm de 2 mg/kg/min,în caz de ineficiență a fosfenitoinei;

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII 7.În cazul persistenței convulsiilor se suplimentează fenobarbitalul cu 10 mg/kg,până la obținerea unor valori plasmatice de 60 mcg/ml; 8.Dacă nu obținem oprirea convulsiilor se recurge la tiopental (Nesdonal) (pentobarbital în SUA);tratamentul se începe cu 2 mg/kg bolus iv,urmat de 1-2 mg/kg/oră (menținere) în unitatea de TI;eficacitatea se urmărește inclusiv prin obținerea unor trasee EEG; Dozele unor antiepileptice în cazul SE la copii 1.Diazepam,iv - D de încărcare de o,2 mg/kg;se poate repeta de 3 ori;ritmul este de 1 mg/min;D maximă estede 5 mg pentru vârsta 0-2 ani și 10 mg pentru cei ≥ 2 ani; 2.Diazepam,gel pentru administrare intrarectală - 0,5 mg/kg (0-5 ani),0,3 mg/kg (6-12 ani),0,2 mg/kg( > 12 ani);nu se

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII repetă;dacă o singură doză nu este eficace se recurge la un alt medicament; 3.Lorazepam,iv - D de încărcare de o,1 mg/kg,se poate repeta de 4 ori;inervalul este de peste 2 min;D maximă este de 0,4 mg/kg; 4.Midazolam,iv - D de încărcare de 0,2 mg/kg,iv;se poate repeta o singură dată,ritmul peste 2 min;D maximă 0,4 mg/kg; - Perfuzie continuă,0,04-0,05 mg/kg/oră până la oprirea convulsiilor; 5.Fenobarbital,iv - D de încărcare de 20 mg/kg,ritmul de 1 mg/kg/min;D maximă= 400 mg; 6.Fosfenitoină,iv - 20 mg/kg (D de încărcare) urmat de 3 mg/kg/min,până la obținerea nivelelor

CONVULSIILE ȘI STATUS EPILEPTICUS LA COPII plasmatice eficiente; 7.Acidul valproic (valproat) - 10-30 mg/kg,pe cale iv,în 15 min; 8.Tiopental - 5 mg/kg,pe cale iv;perfuzie continuă 0,5-3,o mg/kg/oră,până la oprirea crizei; 9.Propofol - 1 mg /kg,perfuzie iv continuă 3-7 mg/kg/oră,nu prezintă eficacitate mai mare decât fenobarbitalul;