5. Hemostaza .docx

marți, 8 noiembrie 2016

Fiziopatologia hemostazei si fibrinolizei Def: Hemostaza spontana (fiziologica) este o reactie de aparare locala declansata de o leziune vasculara si care are ca scop oprirea sangerarii prin formarea unui dop fibrino-plachetar. Este eficienta doar in leziunea vaselor mici si milocii. Sangerarile mari prin lezarea vaselor mari nu pot fi stopate prin aceasta hemost spontana fiind necesara sutura chirurgicala a acelui vas de calibru mare.

- fibrinoloza …. reprez proc de liza a cheagului de fibrila si dezagregarea acelui dop fibrinoplachetar constituit cu ocazia lez vasculare, proces ce permite reluarea normala a fluxului sangvin in acel vas anterior lezat cu mentiunea ca fibrinoliza fiziol trebuie sa se produca dupa vindecarea leziunii vasculare pt ca daca s-ar produce mai repede, dezagregarea acelui dop ar duce imediat la reluarea curgerii sangelui

- hemostaza include doi mari timpi: 1.Timpul vasculo plachetar (hemostaza primara) 2. Timpul plasmatic (hemostaza secundara ; coagularea).

- hemostaza primara si secundara debuteaza in acelasi timp si evouleaza concomitent

Hemostaza primara - scop: crearea de conditii locale ce tin de vas si de fluxul sanguin necesare pentru constituirea unui dop strict plachetar care sa opreasca pentru moment sangerarea .Acest dop strict plachetar nu este o solutie pe termen lung - este f slab ancorat la locul leziunii vasculare, este friabil si de aceea este necesara si hemostaza secundara (coagularea) tocmai ca pentru formarea de fibrina pe acest dop initial plachetar, dopul sa fie consolidat si prin fibrina sa fie mult mai solid ancorat la locul leziunii

- hemostaza primara cuprinde 4 subetape - a)modificarile hemodinamiece locale la nivelul vasului lezat - b) aderarrea trombocitelor la locul leziunii vasculare - c) agregarea trombocitelor aderate - d) metamorfoza vascoasa a agregatului plachetar

- Modificarile hemodinamice: - vasoconstrictie a vasului lezat initiata printr-un reflex local de axon (prin iritarea terminatiuniilor nervoase perivasculare de catre factorul mecanic care a produs si leziunea vasculara - eliberandu-se noradrenalina cu efect vasoconstrictor) si

1

marți, 8 noiembrie 2016 mentinuta printr-o serie de mediatori cu proprietati vasoconstrictoare eliberati din trombocitele agregate (tromboxan A2, epinefrina trombocitara, serotonina)

- aceasta vasoconstrictie este extrem de utila continuarii celorlalte etpe alea hemostazei primare si secundare deoarce scade drastic fluxul sanguin la nivelul vasului lezat ceea ce permite contituirea dopului fibrino-plachetar.

- sangele este preluat prin colaterale de vasele vecine - aceasta vasoconstrictie a vasului lezat este eficienta cu conditia ca vasul sa fie normal dpdv structural si functional. In cazul unor anomalii vasculare (vasculopatii) hemostaza I este alterata.

- Aderarea trombocitelor la colagenul vascular expus in urma leziunii de endoteliu: - proces pasiv, nu necesita activarea metabolica a trombocitelor si se realiz prin intermediul factorului von Willebrand (FvW).

- FvW este un factor de natura proteica care este produs atat in celulelel endoteliale cat si in hepatocite, iar in circulatie se gaseste intr-un complex cu factorul VIII al coagularii. FvW are niste structuri receptoare la nivelul colagenului din peretele vascular. in cazul unei leziuni de vas, FvW cu unul din capetele asle se ataseaza f usor de structurile sale receptoare care sunt foarte bogata in hiddroxi-lizina si hidroxiprolina. Prin aceasta simpla atasare, FvW sufera niste modificari conformationale care il fac apt ca prin celalalt capat al sau se se fixeze pe structura receptoare de pe membrana trombocitara. Receptorul trombocitar pentru FvW este glicoproteina 1b. GP1b este un heterodimer format dintr-un lant alfa transmembranar mai lung care in segmentul sau extramembranar prezinta un anumit domeniu unde se leaga FvW (care in prealabil s-a legat la colagenul vascular) si un lant beta mai scurt, strict transmembranar, legat la lantul alfa, care are roulul de a ancora mai bine lantul alfa la membrana trombocitare. Gp1b face parte dintr-un complex denumit glicocalicina , alaturi de GP9. Lantul beta al GP1 se leaga si de acest receptor denumit GP9 care este un receptor trombocitar pentru factorul XI al coagularii; dar GP9 leaga factorul XI numai dupa ce FvW s-a ataasat rec sau, prin odificarile conformat se transmit semnale si spre GP9 si abea acum isi exteriorizaeaza domeniul care leaga factorul Xi al coaguarii. Numai prin legare F XII devine activat. Modificarile conformatinal ale GP1b se transmit prin lantul alfa si spre 2 sisteme enzimatice submemranare cheie in acticvarea metabolica a trombocitului : PLA2 si PLC.

- Agregare trombocitelor deja aderate - proces activ care necesita activarla metabolica a trombocitelor 2

marți, 8 noiembrie 2016

- agregarea consta in stabilirea intre trombocitele aderate a unor contacte multiple si punctiforme relizate prin pseudopode trombocitare si prin intermediul unor punti de fibrinogen care unesc pseudopodele trombocitelor vecine. Activarea debuteaza odata cu fixare FvW prin semnalele transmise submembranar se activeaza PLA2 si PLC

- din activarea PLA2 ia nastere in trombocit sub actiune ciclooxigenazei si apoi a tromboxansintetazei ia nastere TxA2 neoformat (exista si un TxA2 preformat care se gaseste in intr-un anume tip de granule trombocitare - granule clare). Acesta are proprietatea de a mobiliza ionii de Ca din granulelel dense (adevarate rezervoare de Ca) si crste concentratia intracitoplasmatice de Ca

- in urma activarii PLC se decl cascada fosfatidilinozitolilor rezultaand IP3 si DAG. IP3 mobilizeaza si el Ca din granulelel dense. DAG activeaza proteinkinaza C (rol in activarea receptoilor trombocitari pentru agregare).

- consecintele activarii celor doua sisteme - 1) cresterea nivelului de Ca din citoplasma care duce la activare si stimularea unei proteine contractile - trombostenina - care este parte compon a citoscheletului trombocitar. Contractia citoscheletului si per ansamblu a corpului trombocitar are doua efecte :

• emiterea de mici prelungiri membranare - pseudopode • reactie de eliberare - expulzia din diferitele granule trombocitare a unor mediatori absolut necesari atat petru continuarea hemostazei I cat si a celei II (ex factorul plachetar 3 indispensabil in calea comuna a coagularii ; TxA2 preformat/ADP trombocitar sunt agenti amplificatori ai procesului de agregare)

- 2)activarea proteinkinazei C - proteinkinaza C fosforileaza segm intracitoplasmatic al unei glicoproteine denumite GP IIb care va suferi o modificare conformationala si va deveni recepto pentru fibrinogen (factorul I al coagularii). GP IIb este intr-un complex cu GP IIIa. Acest complex GPIIb-GPIIIa reprezinta receptorii de agregare. Atunci cand GPIIb se activeaza si leaga fibrinogen si trimite semnale spre GPIIIa fiind acum se ea capabila sa lege aceeasi molecula de fibrinogen (molec de fibrinogen este formata din 3 lanturi polipeptidice diferite alfa, beta, gama - situate de o parte si alta a unui ax de simetrie. O molecula de fibrinogen se fixeaza pe GP IIb si aceeasi molec de fibrinogen prin lantul gamma se leaga de GPIIIa. Cu cealalta parte a lantului alfa se leaga de GPIIb de pe trombocitul vecin si cu cealalta parte a lantului gamma de GPIIIa de pe trombocitul vecin -> se creeaza punti de fibrinogen intre trombocitele vecine (mii de complexa IIbIIIa). Mediatorii expulzati sunt mediatori ai agregarii : odata expulzati se fixeaza pe R specifici pe mb trombocitelor vecine si de la acesti R pleaca semnale care converg spre o activare suplimentare a unor noi molecule ed proteinkinaza C - va 3

marți, 8 noiembrie 2016 interveni in activsrea si mai multor receptori de agregare. La sfarsitul procesului de agregare se formeza un dop care insa nu este stabil deoarece puntile sunt friabile si inca exista mici spatii pe unde sangele poate inca sa circule

- pentru ca dopul plachetar sa devina hemostatic este necesara metamorfoza vascoasa

- Metamorfoza vascoasa - de primele cantitati de trombina generate in timpul hemostazei II. Trombina se fixeaza pe receptorul sau trombocitar reperezentat de GPV si induce o crestere relativa a permeabilitatii pentru Na incat pe baza gradientului de conc a Na are loc un mic influx de Na, atrage si apa iar trombocitele agregate se umfla si prin cresterea lor de volum acele spatii dintre trombocite se inchid si dopul plachetar devine hemostatic

- cand vasoconst dispare acest dop poate sa se rupa si sangereaza din nou. Rolul trombinei este de a transforma puntile de fibrinogen ; capacitatea de a se ancora si mai bine la peretele vascular care are R pentru fibrina

Patologia hemostazei I - poate fi afectata in 3 mari circumstante 1) vasculopatii - anomalii vasculare care perturba hemostaza I in special timpul vascular 2) anomalii functionale ale trombocitelor - trombopatii (nr de trombocite N) 3) scadere severa a nr de trombocite cu functii normale - trombocitopenii

Vasculopatii - insotite de sd. hemoragipare care se pot manifesta prin eruptie purpurica, petesii, echimoze dar si prin sangerari vizibile la niv mucoaselor (epistaxis, gingivoragii, hematemeze, melene … )

- daca hemostaza I este doar usor afectata, nu apara hemoragii spontane, insa in leziunea unui vas sangerarea este mai mare si mai prelungita; in formele severe de afectare pot aparea si sangerari spontane - in mod fiziologic, in sist arterial cu pres mare si in zonele de bifurcatie cu turbulente apar microleziuni endoteliale dar care sunt tapetate de microagregate fibrino-plachetare. Daca hemostaza I sau II , acets

4

marți, 8 noiembrie 2016 emicroagregate nu s emai pot fm la timp si acele leziuni fiziologice pot conduce la sangerari mai mult/putin severe A) Vasculopatii dobandite 1. purpura reumatoida / anafilactica / Henoch-Schonlein

• frecvent la copii si tineri in cursul unor inf strepto mai severe (reumatisc articular acut , forme mai severe de angina streptococica)

• dpdv clinic bola se caract prin : febra, eruptie purpurica,dureri articulare, dureri abdominale si in formele mai severe semne de insuficienta renala acuta

• dpdv patogenic, boala are un mechanism imun - formarea in exces de complexe imune circulante de talie mica (cx Ag-Ac formate intre Ag strepto si Ac anti-strpto produsi de organism cu ocazia infectiei) Daca acetse cx se form in tuma unui exces de Ag, ele au talie mica si pot extravaza in anumite zone capilare preferentiale capilarele unde pres este foarte mare ( capilarele glomerulare) capilarele adaptate pentru filtrare, cail sinoviale (articulatii), retelele capilare cu f multe bifurcatii unde fluxul este f turbulent si favorizeaza in mod mecanic iesire fortata a acestor cx imune prin jonctiun endoteliale (tegument, peretele intestinal).

• odata extravazate ac cx imune , ele pot activa complementul: Ig care s-a atasat de Ag corespunzator sufera modif conformationale si exteriorizeaza un domeniu unde s epoate lega C1 si se genereaza cele doua anafilatoxine ( C5bC6C7) care se fixeaza pe mastocite, le degrnuleaza si se elibereaza histmania care creste si mai mult permeabilitatea acestor capilare ; efecte chemotactice - atrag perivascular celule proinflam care se activ metabolic si descarca enzime de timp proteolitic putand altera structura colagenoca a capilarelor respective generand leziuni sangerande - vizibile la niv tegumentelor - lez purpurice ; bradikinina - efect dolorigen (dureri articulare, abdominale). La nivel glomerular se organizezaa trombusuri care pot bloca capil glomerulare - insuficienta renala acuta B) scorbut / avitaminoza C - vit C intervine in sinteza colagenului. in absenta ei colagenul vascular nu se mai autoreinnoieste, vasele devin friabile si pot aparea spontan leziuni manifestate prin sangerari viz mai ales in mucoase C)purpura simplex - la unele femei prin concentratii crescute de hormoni estrogeni. In timp excesului de estrogeni duce la alterari ale vaselor cu fragilizare

5

marți, 8 noiembrie 2016 D) purpura senila - la varste inainteate cand fenomenele degenerative inevitabile varstei afecteaza si structura vasculara E) purpura mecanica - la nivelul membrelor inferioare la persoane care din nastere au o fragilitate vasculare mai mare. Aceasta purpura apare in conditile unui ortostatism prelungit. Microleziuni cu sd purpuric asociat F) purpura hormonala - la bolnavii cu hipertiroidism/hipercorticism cronic excesul de hormoni tiroidieni/glucocorticoizi pe termen lung poate sa altereze structura proteica a vasului G) purpura hiperglobulinemica - ca mecanism se aseamna acu purpura anafilactica - boli autoimune (lupus eritematos diseminat) cu nivel crescut de cx imune circulante de talie mica care pot extravaza. Cx imune au o particularitate: Ag este reprezentat de propriile Ig care nu mai sunt toelrate de sistemul imun iar functia de Ac sunt indeplinite de auto-Ac dezvoltati impotriva propriilor Ig. B) Vasculopatii ereditare A) sindroamele Ehlers-Danlos (11)- tulburarea severa a sintezei colagenului dpdv cantitativ si calitativ. Transmise autozomal dominant. Ca si caract generale:

• hipermobilitatea articulara datorata unei hiperlaxitati ligamentare; • hiperelasticitatea tegumentare cu formarea unor pliuri cutanate foarte largi; • manifestarile hemoragice dat afectrii colagenului vascular. Doua subtipuri se caract prin hemoragii - subtipul 4 cu afectarea peretelui aortic (din loc in loc zone lipsite total de colagen unde se formeaza dilatatii anevrismale care se pot rupe uneori la efortui mici provocand hemoragii fatale) si intestinal (zone de minima rezistenta cu dilatatii care la eforturi mari cedeaza cu hemoragii extrem de grave. Subtipul 6 deficienta a lizinhidroxilazei. In absenta ei nu se poate forma hidroxilizina care este un component de baza a structurii receptoare a colagenului vascular pentru FvW. In caz de leziune vasculara, FvW nu are cum sa se ataseze colagenului vascular afectat procesul de aderare a trombocitului B) boala Rendu-Osler / teleangiectazia ereditara hemoragica - defect de embriogeneaza a vaselor mici (venulele). Din loc in loc peretii acestor venule nu contin nici colagen ,nici tunica musculara. Exista zone extrem de subtiri formate din endoteliu care se dilata foarte mult care se pot rupe foarte usor chiar si la un simplu efort de tuse - hemoragii oriunde in organism. In plus, in cazul acestor vase (vene) in cazul lezarii accidentale, hemostaza I nu va functiona pt ca neavand tunica musculara nu pot face vasoconstr si neavand colagen, FvW nu are la ce sa adere.

6