3.4 Kimed.docx

3.4 Elusidasi dari Mekanisme Aksi PPI 3.4.1 Suatu Keterkaitan Antara Stabilitas dan Aktivitas Pada studi SAR awal dimana 25 kerangka molekuler baru dari senyawa mirip timopradizena disintesis, para ahli bingung bahwa ada hubungan aktivitas stabilitas larutan. Perubahan yang sangat kecil dari backbone timoprazole mengakibatkan penurunan besar dalam aktivitas anti sekretorik, dan berbanding terbalik dengan peningkatan stabilitas larutan. Kemudian disadari bahwa aktivitas tersebut memiliki kaitan dengan ketidakstabilan larutan, dengan demikian sebuah program dimulai untuk mendapatkan wawasan tentang hubungan stabilitas struktur dan untuk menjelaskan reaksi dekomposisi kimia yang mendasarinya. 3.4.2 Isolasi dan Identifikasi dari Prinsip Aktif PPI Produk yang berwarna merah dalam reaksi dekomposisi menunjukkan aktivitas penghambatan in vitro dan merupakan jenis aktif yang menggunakan inhibisi asam. Ditemukan bahwa sebelum dilakukan perlakuan metabolik larutan , senyawa seperti timoprazole dengan asam meningkatkan aktivitas inhibisi in vitro. Namun ketika dilakukan pemeriksaan lebih dekat, presipitat dalam larutan sangat tidak stabil tetapi dalam keadaan padat sangat stabil, garam diamati dan diisolasi (gambar 3.9).

Gambar 3.9 Penyusunan kembali asam terkatalisasi dari substitusi benzimidazol pantoprazole (prodrug) pada sulfonamide siklik (prinsip aktif) dan reaksinya dengan thiol Sulfenamide siklik tidak stabil dalam larutan asam lemah atau netral. Dalam kondisi yang mirip dengan sel parietal, siklik sulfenamide cukup stabil, di samping itu konsentrasi berkisar mikromolar. Dengan sulfonamide siklik terisolasi, studi tentang reaksi dengan thiol dalam pelarut dan larutan asam yang berbeda dapat dilakukan dan dibandingkan dengan PPI asli menggunakan teknik aliran terhenti. Isolasi dan karakterisasi dari disulfide identik dari reaksi PPI in situ dimulai dari sulfosida terisolasi, memberikan kesimpulan siklik sulfonamide merupakan prinsip aktif PPI. Pada 1984, secara in vitro PPI diaktivasi dan ditransformasi pada media asam dan menjadi perantara, yang memberikan aktivitas penghambatan dengan satu atau lebih gugus SH pada pompa asam lambung. Setelah itu, ditemukan dengan menggunakan PPI yang diradiasi dan reagen thiol, penghambatan sejalan dengan inhibitor kovalen. Akhirnya dipahami bahwa perubahan kecil pada backbone timoprazole tidak mengarah ke manapun dan berfokus pada substituen backbone. Ketidakstabilan inheren tertentu (atau reaktivitas) pada pH rendah merupakan prasyarat aktivitas, dan senyawa optimal merupakan senyawa yang stabil pada pH netral tetapi cepat diaktifkan pada pH rendah. Aspek penting dari mekanisme aksi yaitu sebelum berinteraksi dengan sisi aktif tubuh, benzimidazole tersubstitusi sehingga mengalami penataan ulang intra molekul. Bahkan dengan pengetahuan terperinci dari mekanisme yang termasuk pada reaksi kimia kaskade, desain yang jelas pada inhibitor aktif tetap tidak mungkin karena dalam kimia kompleks pengaruh substituent pada setiap langkah dalam kaskade bisa berbeda. Keseimbangan elektrofilisitas/nukleofilisitas dari pusat 2-benzimidazolyl dan nitrogen piridin, tidak dapat diprediksi. Karena itu, Byk Gulden harus meneliti semua data eksperimen seperti aktivitas, selektivitas, stabilitas dalam larutan, kelarutan dan farmakokinetik. Aspek lain dari mekanisme aksi adalah hilangnya informasi stereokimia dari gugus sulfinil selama reaksi kaskade, dikarenakan sulfide thiophilic tidak memiliki kiralitas.