2_sintezne Strategije

Sintezne strategije • Sintezni pristopi • Sintoni • Retrosintezna analiza

Namen sintez je: • pripraviti novo spojino, od katere pričakujemo določene kemijske, fizikalne ali biološke lastnosti • izdelati novo sintezno pot (poenostavitev, večja ekonomičnost…)

Razlikujemo med naslednjimi sinteznimi pristopi: • totalna sinteza • delna sinteza • biosinteza Glede na potek kemijskih pretvorb razlikujemo: • linearni sintezni pristop • konvergentni sintezni pristop • kombinirani sintezni pristop

1

Linearni sintezni pristop- posamezne reakcijske stopnje vodimo eno za drugo: A → B → C → D → E → F → G → H (47%)

Konvergentni sintezni pristop- posebej pripravimo večje število gradnikov, ki jih v končnih stopnjah povežemo v produkt: A→B→C G → H (67%) D→E→F

Način sinteze vpliva na izkoristek. Pomembno je, da so izkoristki visoki v začetnih stopnjah sinteze. Pomen η v posamezni stopnji 20 stopenjske sinteze iz 1 tone izhodne spojine: izkoristek v vsaki stopnji:

50%

75%

90%

95%

celokupen izkoristek:

0.9g

32g

125kg

360kg

Sinteza je lahko racionalna (logična) ali iracionalna. Racionalna (načrtovana) sinteza adamantana (Prelog 1941):

Iracionalna sinteza adamantana (Schleyer 1957):

2

Sintezni načrt mora v retrosintezni analizi upoštevati: • kako bomo sintetizirali ogrodje določene spojine in s katerimi kemičnimi reakcijami • kateri bodo ključni intermediati oz. sintoni • možnosti konvergentnega načina sinteze • stereokemijske zahteve in posebnosti reakcij, ki iz tega izvirajo • posebnosti in reaktivnosti funkcionalnih skupin intermediatov/produkta in njihovo zaščito

Sintoni • Corey (1967): sinton je strukturni del molekule, ki jo želimo sintetizirati, in ki ga v določeni stopnji vgradimo v enega predhodnikov končnega produkta. • Sinton “izrežemo” iz ciljne molekule tako, da po retrosintezni poti opravimo kemijsko smiselne prekinitve (t.i. strateških) vezi. • Kot izhodne spojine uporabljamo različne sintezne ekvivalente sintonov.

O

O

O

O

O

O

O

+

O

O

3

Retrosintezna analiza • Retrosintezna analiza (antiteza) in s tem priprava sinteznega načrta se začne s strukturno formulo ciljne molekule. • Retrosinteza je analizni postopek, po katerem pretvorimo molekulo v sintone oz. njihove sintezne ekvivalente. • Vsaka stopnja v retrosintezi (transform) mora voditi do reagentov, ki so lažje dostopni kot ciljna molekula. Transforme ponavljamo toliko časa, da pridemo do cenenih in enostavnih reagentov.

Sintezna strategija je odvisna od števila funkcionalnih skupin ciljne molekule. V tem pogledu molekule razdelimo v: • molekule brez funkcionalnih skupin • monofunkcionalne molekule • difunkcionalne molekule (1,2-difunkcionalne, 1,3-difunkcionalne, 1,4difunkcionalne, 1,5-difunkcionalne molekule) • polifunkcionalne molekule Vse navedene vrste imajo značilne prekinitve & sintezne ekvivalente sintonov.

4

Prekinitve vezi (npr. C-C) lahko potekajo na več načinov: • nastaneta dva sintona: elektron akceptor (a) in elektron donor (d) • nastaneta dva elektronevtralna sintona v obliki radikala (r) • nastaneta dva elektronevtralna neradikalska sintona (e) Primeri:

5

Označevanje retrosinteznega dodajanja, odvzemanja ali spreminjanja funkcionalne skupine: • FGI - retrosintezna pretvorba funkcionalne skupine (functional group interconversion) O

FGI O

O

• FGA - adicija funkcionalne skupine (functional group addition) O

O

COOR

FGA

•FGR - odstranitev funkcionalne skupine (functional group removal)

FGR Br O

O

Osnovni principi retrosintezne analize na primeru enostavnega alkohola (1) Retrosintezna analiza 1:

Sinteza 1:

6

Retrosintezna analiza 2:

Sinteza 2:

Retrosintezna analiza in sinteza 3:

7

Retrosintezna analiza in sinteza 4:

Retrosintezna analiza in sinteza 5:

8

Retrosintezna analiza in sinteza 6:

Povzetek:

Katera metoda je najboljša??

9

Retrosintezna analiza antiparkinsonika triheksifenidila:

Retrosintezna analiza substituiranih aromatskih spojin

Upoštevati je potrebno usmerjanje posameznih funkcionalnih skupin!

10