Sintezne Strategije

Sintezne strategije • Sintezni pristopi • Sintoni • Retrosintezna analiza

Namen sintez je: • pripraviti novo spojino, od katere pri akujemo dolo ene kemijske, fizikalne ali biološke lastnosti • izdelati novo sintezno pot (poenostavitev, ve ja ekonomi nost…) Razlikujemo med naslednjimi sinteznimi pristopi: • totalna sinteza • delna sinteza • biosinteza Glede na potek kemijskih pretvorb razlikujemo: • linearni sintezni pristop • konvergentni sintezni pristop • kombinirani sintezni pristop

1

Linearni sintezni pristop- posamezne reakcijske stopnje vodimo eno za drugo: A → B → C → D → E → F → G → H (47%) Konvergentni sintezni pristop- posebej pripravimo ve je število gradnikov, ki jih v kon nih stopnjah povežemo v produkt: A→B→C G → H (67%) D→E→F

Na in sinteze vpliva na izkoristek. Pomembno je, da so izkoristki visoki v za etnih stopnjah sinteze. Pomen η v posamezni stopnji 20 stopenjske sinteze iz 1 tone izhodne spojine: izkoristek v vsaki stopnji:

50%

75%

90%

95%

celokupen izkoristek:

0.9g

32g

125kg

360kg

Sinteza je lahko racionalna (logi na) ali iracionalna. Racionalna (na rtovana) sinteza adamantana (Prelog 1941):

Iracionalna sinteza adamantana (Schleyer 1957):

2

Sintezni na rt mora v retrosintezni analizi upoštevati: • kako bomo sintetizirali ogrodje dolo ene spojine in s katerimi kemi nimi reakcijami • kateri bodo klju ni intermediati oz. sintoni • možnosti konvergentnega na ina sinteze • stereokemijske zahteve in posebnosti reakcij, ki iz tega izvirajo • posebnosti in reaktivnosti funkcionalnih skupin intermediatov/produkta in njihovo zaš ito

Sintoni • Corey (1967): sinton je strukturni del molekule, ki jo želimo sintetizirati, in ki ga v dolo eni stopnji vgradimo v enega predhodnikov kon nega produkta. • Sinton “izrežemo” iz ciljne molekule tako, da po retrosintezni poti opravimo kemijsko smiselne prekinitve (t.i. strateških) vezi. • Kot izhodne spojine uporabljamo razli ne sintezne ekvivalente sintonov.

O O O

O

O O O

+

O O

3

Retrosintezna analiza • Retrosintezna analiza (antiteza) in s tem priprava sinteznega na rta se za ne s strukturno formulo ciljne molekule.

• Retrosinteza je analizni postopek, po katerem pretvorimo molekulo v sintone oz. njihove sintezne ekvivalente. • Vsaka stopnja v retrosintezi (transform) mora voditi do reagentov, ki so lažje dostopni kot ciljna molekula. Transforme ponavljamo toliko asa, da pridemo do cenenih in enostavnih reagentov.

Sintezna strategija je odvisna od števila funkcionalnih skupin ciljne molekule. V tem pogledu molekule razdelimo v: • molekule brez funkcionalnih skupin • monofunkcionalne molekule • difunkcionalne molekule (1,2-difunkcionalne, 1,3-difunkcionalne, 1,4difunkcionalne, 1,5-difunkcionalne molekule) • polifunkcionalne molekule Vse navedene vrste imajo zna ilne prekinitve & sintezne ekvivalente sintonov.

4

Prekinitve vezi (npr. C-C) lahko potekajo na ve na inov: • nastaneta dva sintona: elektron akceptor (a) in elektron donor (d) • nastaneta dva elektronevtralna sintona v obliki radikala (r) • nastaneta dva elektronevtralna neradikalska sintona (e) Primeri:

5

Ozna evanje retrosinteznega dodajanja, odvzemanja ali spreminjanja funkcionalne skupine: • FGI - retrosintezna pretvorba funkcionalne skupine (functional group interconversion) O

FGI O

O

• FGA - adicija funkcionalne skupine (functional group addition) O

O

COOR

FGA

•FGR - odstranitev funkcionalne skupine (functional group removal)

Br O

FGR O

Osnovni principi retrosintezne analize na primeru enostavnega alkohola (1) Retrosintezna analiza 1:

Sinteza 1:

6

Retrosintezna analiza 2:

Sinteza 2:

Retrosintezna analiza in sinteza 3:

7

Retrosintezna analiza in sinteza 4:

Retrosintezna analiza in sinteza 5:

8

Retrosintezna analiza in sinteza 6:

Povzetek:

Katera metoda je najboljša??

9

Retrosintezna analiza antiparkinsonika triheksifenidila:

Retrosintezna analiza substituiranih aromatskih spojin

Upoštevati je potrebno usmerjanje posameznih funkcionalnih skupin!

10