Zur Pathogenese Der Cholinergischen Urticaria

Archly ffir klinisehc u. experimentelle Dermatologie 230, 34--47 (1967)

Zur Pathogenese der cholinergischen Urticaria* V. M i t t e i l u n g Zur pharmakologischen BeeinfluBbarkeit der P r a u s n i t z - K i i s t n e r - R e a k t i o n u n d z u r H e r k u n f t des A n t i g e n s L. I n n m a n d A. HEII~ICK}] Universitiits-HautklinikFreiburg i. Br. (Direktor: Prof. Dr. K, W. KALKO~) Eingegangen am 23. Juni 1967

Summary. The Prausnitz-Kfistncr (P.K.) reaction of patient I I I described in communication IV could be inhibited strongly by local pretreatment with Atropine and distinctly by local anesthesia. At the same time the pretreated skin area turned anhidrotic or hypohidrotie respectively. By Doryl and Pilocarpine the P. K. reaction could be elicited at the very site of preparation, but distant elicitation could not be achieved. After pretreatmcnt of the skin with Histamine-Liberator Compound 48]80 P.K. reaction was pi'acticaliy prevented, by pre~reatment with ultravioietirradiation strongly inhibited. After intracutaneous injection of Compound 48/80 the patient showed transitory anhidrosis and within the urticarial exanthema a limited free area. Internal treatment with high doses of Prednisone given orally to the patient and a test person, had no influence, neither on the P.K. reaction nor on the urticarial exanthema. Referring to the results reported in our previous communications, the nature and origin respectively of the body-produced antigen is discussed which is assumed to be a physiological substance liberated whenever the neuroglandular junction of eccrine glans is activated, and is independent of sweat secretion itselL Aeetylcholine, so far exclusively discussed, can hardly be considered as allergen, Bradykinine could be excluded by intracutaneous tests. Perhaps the antigen is formed by the protein carrying the Acetyleholine of sudomotoric nerve endings, or by one of its split products, or by a so far unknown transmitter substance of the neuroglandular junction. The so-called sweat urticaria, effort urticaria, urticaria due to fatigue, and psychogenic urticaria respectively are assumed to have the same pathogenesis, and it is, therefore, suggested to change the name "sweat urticaria" to the common term "cholinergic urticaria". Zusammen/assung. Dureh Iokale Vorbehandlung mit Atropin konntc die in der IV. Mitteilung

b~schriebene

Prausnitz-K~stner-Reaktion

unscres Pat. Ill

stark, dutch die Lokalanaesthesie deutlich gehemmt werden. Gleichzeitig wurde das vorbehandelte Hautareal anhidrotisch bzw. hypohidi'otisch. Dureh Doryl und Pilocarpin konnte cine PK-Reaktion unmittelbar an der Pr~parationsstelle ausgelSst werden; eine Fern-Ausl5sung gelang dagegen nicht. Dutch Vorbehandiung dcr Haut mit dem Histamin-Liberator Compound 48/80 wurde die PK-Rcaktion praktisch verhindert, dutch eine Vorbehandlung mit UV-Bestrahlung stark gehemmt. Am Patienten selbst kam es naeh der intracutanen Injektion von Compound 48/80 zu einer voriibergehenden Anhidrosis und zu einer Aussparnng des * lVlit freundlieher U~terst~tzung der Deutscher~ Forschu~gsgemeinsehaft.

Pathogenese der eholinergischen Urticaria. V

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urtieariellen Exanthems. Innerliche Prednison-Behandlung des Probanden bzw. des Patienten in hoher Dosierung beeinftuBte weder die PK-Reaktion noeh das Exanthem des Patienten. Unter Bezugnahme auf die Ergebnisse der vorangegangenen Mitteilungen wird die Natur bzw. tterkunft des k6rpereigenen Antigens diskutiert. Es mull sich dabei um eine physiologische Substanz handeln, die bei jeder Aktivierung der neuro-glandul~renJunktion der ekkrinen SehweiBdriisen frei wird, unabh/~ngig vom Sekretionsvorgang selbst. Das bis jetzt ausschlielMich diskutierte Aeetylcholin kommt als Allergen kaum in Betracht, Bradykinin konnte dutch Intraeutantests ausgeschlossen werden. MSglicherweise wird das Antigen yon dem Tr~gerprotein des Aeetyleholins der sudomotorisehen Nervenendigungen, einem seiner Abbauprodukte oder einem noeh unbekannten Transmitter tier neuroglandul~ren Junktion gestellt. Es wird eine einheitliche Pathogenese der sogenannten Schwitz-, Anstrengungs-, Ermiidungs- bzw. psychogenen Urticaria angenommen und vorgesehlagen, die Bezeichnung ,,Schwitz.Urticaria" zugunsten tier gemeinsamen Bezeichnung ,,eholinergisehe Urticaria" aufzugeben.

Einfiihrung Nachdem wit in der vorigen Mitteilung gezeigt haben, dab es bei der cholinergischen Urticaria eine positive Prausnitz-Kfistncr-Reaktion (PK) gibt, und da$ es sieh bei dem mit dem Patientenserum iibertragehen Faktor tats/~chlich um einen AntikSrper -- und nicht etwa um einen unspezifischen , , E n t z f i n d u n g s - M e d i a t o r " - - handeln mu$, konzentriert sich das Interesse jetzt auf die Natur des Antigens. Wie wit in unserer III. Mitteilung schon angedeutet haben und wie wir in der Diskussion der nachfolgenden Beobachtungen naher begrfinden werden, ist es schwer vorstellbar, da$ das bei der AuslSsung der cholinergisehen Urticaria tats/~chlich im Rahmen der Aktivierung tier neuro-glandul~ren Junktion der ekkrinen SehweiSdrfisen frei werdende Acetylcholin das Auto-Antigen darstellt. Anderseits m u $ e s sich mit Sicherheit um eine physiologische, auch in der gesunden Hau~ bei Erregung der eholinergischen Nervenendigungen oder der neuro-glandul/~ren Junktion entstehende bzw. freiwerdende Substanz handeln, weil sonst die PKReaktion an gesunden Probanden nicht gelingen dfirfte. In der Hoffnung, der Frage nach dem Antigen n/~herzukommen, und zugleich mit der Absicht, die allgemein angenommene sekundiire kSrpereigene HistaminAussehfittung als letztes Glied in der Reaktionskette nachzuprfifen, haben wir die PK-Reaktion versehiedenen pharmakologisehen Einwirkungen ausgesetzt. Material und Methode Die PK-Reaktioncn wurden mit der eingefrorenen Serumkonserve des Patienten I I I durchgeffihrt, und zwar an den gleichen Probanden wie die PK-Reaktionen in der Mitteilung IV. Einzelheiten der Versuehsanordnung sind den jeweiligen Ergebnissen vorangestellt. Es handelt sich zum Tell um die gleichen Versuche wie in Mitteilung IV. 3*

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n. ILLIG ur~d A. HvIN~C~E:

Die Prausnitz-Kiistner-Reaktion unter versehiedenen pharmakologischen Einfliissen a) A t r o p i n Fragesteltung. Wird die PK-Re~ktion durch lokale Vorbehandlung der Haut mit Atropin -- erwa auf dem Wege einer Schweil3driisen-Hemmung -- unterdriiekt? Versuchsanordnung. Proband A und E. Pr/~paration im Bereich beider Schultern mit je zwei Injektionen Serum I u n d Serum II. 24 Std sparer, direkt vor der Ausl6sung im Saunabad, intracutane Injektion yon 0,3 ml Atropinsulfat 1:20000 in je eine der beiden Priparationsstellen. Dauer des Saunabades 40 min. Die A t r o p i n - v o r b e h a n d e l t e n Pr/~parationsstellen b l i e b e n P K - n e g a t i v . Die v e r g l e i c h e n d e A b l e s u n g d e r v o r b e h a n d e l t e n u n d b e h a n d e l t e n Pr/ip a r a t i o n s s t e l l e n w a r w/~hrend d e r e r s t e n 3 0 - - 3 5 rain d u t c h die I n j e k t i o n s q u a d d e l n d e r A t r o p i n - A p p l i k a t i o n b e h i n d e r t (vgl. A b b . 1 a). N a c h dieser F r i s t w a r e n diese a b e r v e r s t r i c h e n , u n d es blieb n u r ein leichtes A t r o p i n E r y t h e m zurfick. A n d e n u n v o r b e h a n d e l t e n T e s t s t e l l e n e n t w i c k e l t e sich schon n a c h e t w a 20 rain eine s t a r k e u r t i c a r i e l l e R e a k t i o n m i t s t a r k e m J u c k r e i z b e i b e i d e n P r o b a n d e n . Es k a m zu e i n e m breiten, l e u c h t e n d r o t e n R e f l e x e r y t h e m m i t p r a l l e n , r u n d e n Q u a d d e l n , die n a c h 3 0 - - 4 0 rain ( P r o b a n d A) bzw. 4 0 - - 5 0 rain ( P r o b a n d E) i h r e n H S h e p u n k t erreichten. I m e r s t e n F a l l k o n f l u i e r t e n sie vSllig, i m z w e i t e n Falle blieb d e r , f o l l i kul/ire" C h a r a k t e r d e r R e a k t i o n e r h a l t e n . S o m i t w a r es zu einer p r a k t i s c h komplet~en Hemmung der PK-Reaktion durch Atropin-Vorbehandlung g e k o m m e n . D a $ es sich h i e r b e i n i c h t e t w a u m einen unspezifischen H e m m e f f e k t des i m fibrigen seinerseits zu d e n u r t i c a r i o g e n e n S u b s t a n z e n z/~hlenden A t r o p i n s a u f die u r t i c a r i e l l e P K - R e a k t i o n h a n d e l t e , s i c h e r t e n w i t d a d u r c h , daf~ wir bei einer P a t i e n t i n m i t K / ~ l t e - K o n t a k t - U r t i c a r i a v o r d e r A u s l 6 s u n g d u t c h ein k a l t e s A r m b a d A t r o p i n s u l f a t 1 : 2 0 0 0 0 0,3 m l s u b c u t a n injizier~en (2 Versuche). E s k a m a n d e r I n j e k t i o n s s t e ] ] e n i c h t zu einer t t e m m u n g d e r K/~lte-Urticaria, s o n d e r n sogar eher zu einer verstdrkten u r t i c a r i e l l e n R e a k t i o n . D e r P K - T e s t milMang, weft alle Pr/ip a r a t i o n s s t e l l e n bei 2 P r o b a n d e n n e g a t i v blieben. Abb. 1 a. Hemmung der PK-Reaktion dutch Atropin. A Reaktion nach AtropinVorbehandlung. Reizlose Injektionsquaddel ohne ReflexmTthem und Juckreiz, die nach 30 rain verschwindet. K Kontro]lreaktion mit lebhaftem Reflexerythem und Juekreiz Abb. 1 b. Hemmung der PK-Reaktion dutch Lokalanaesthesie. Oben: kliniseher Befund; unten: zugeh6rige god-St~rke-Tests. L Vorbehandlung mit Hostacain; K Kontro]lreaktion. Die Lokalanaesthesie hat zu einer leichten Abschw~chung der PKRe~ktion gefiihrt und zu einer deutlichen, aber nur kurzdauernden Anhidrosis, w~hrend die Kontrollstelle (Pfefl) normal schwitzte Abb. l c. PK-Reaktion nach Vorbehandlung mit dO0 mg Prednison. Proband E. Keine sichere Abschw~ehung gegenfiber frfiheren Reaktionen. (Ausl6sung durch Saunabad)

Pathogenese der choliaergischen Urticaria. V

Abb. 1 a--c. (Legende siehe S. 36)

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L. I~IG und A. HEINICK~,:

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b) Lokalanaesthesie m i t I t o s t a c a i n

.Fragestellung. Kommt die PK-Reaktion im Saunabad noeh zustande, werm die thermoregulatorische Erregung der cholinergisehen Nervenendigungen dutch Lokalanaesthesie blockiert wird ? I. Versuchsanordnung. Proband E und F. Priiparation der Haut im Bereieh der Sehulterblgtter mit je zwei Injektionen Serum I und Serum II. Nach 24 Std -direkt vor dem ausl6senden Saunabad -- intracutane Injektion yon 0,3 ml Hostacain (ohne Suprarenin) in die Serum-Depots II. II. Versuchsanordnunff. Wiederholung des Versuehs, abet mit subcutaner Injektion yon Hostaeain unter 2 der 4 Priiparationsstellen bei den Probanden. Hierdureh kam es zu leiehtem, diffusem Erythem, aber nieht zu Injektionsquaddetn (zweimal gepriift). Das Persistieren der I n j e k t i o n s q u a d d e l n w/~hrend der ersten 30 rain S a u n a b a d wirkte sich sehr viel st6render aus Ms i m A t r o p i n v e r s u c h , weft die Anaesthesie n i e h t viel l~nger w i r k s a m blieb, z u m a l a u f einen A d r e n a l i n zusatz v e r z i e h t e t w e r d e n muBte ( A d r e n a l i n h e m m u n g der U r t i c a r i a , vgI. ILLm, i953 trod 1957). Als Zeichen einer tats/~chliehen Blockade der t h e r m o r e g u l a t o r i s e h e n SehweiBsekretion blieb die v o r b e h a n d e l t e H a u t w s des allgemeinen Schweifiausbruchs - - allerdings n u r etwa 5 m i n lang - - s t a r k hypohidrotiseh. D a die P K - g e a k t i o n b e i m P r o b a n d e n F schon a n der u n v o r b e h a n d e l t e n P r ~ p a r a t i o n s s t e l l e sehr schwach ausfiel, k o n n t e n u t Prob a n d E zur B e w e r t u n g h e r a n g e z o g e n werden. Seine u n b e h a n d e l t e n Pr/ip a r a t i o n s s t e l l e n reagierten n a e h 26 m i n s t a r k positiv. A n d e n v o r b e h a n d e l t e n P r ~ p a r a t i o n s s t e l l e n k a m es dagegen zu einer sehr s t a r k verz6gerten u n d auch etwas abgesehw/iehten I~eaktion, u n d zwar w u r d e diese erst n a e h i n s g e s a m t 55 m i n positiv, zu e i n e m Z e i t p u n k t , als sich die K o n t r o l l r e a k t i o n sehon i n R f i c k b i l d u n g b e f a n d (Abb. 2 b). C) Ausl6sung der R e a k t i o n m i t C h o l i n m i m e t i c a (Doryl u n d Pilocarpin) Fragestellung. Werm bei der eholinergischen Urticaria AntikSrper gegen einen bei der Aktivierung der neuroglandul~ren Junktion der SchweiBdriisen freiwerdenden Stoff gebildet werden, mfiBte die PK-Reaktion start durch allgemeine Erw~rmung aueh durch lokale Injektion yon Cholinomimetiea ausl6sbar sein. I. Yersuchsanordnung. Im Selbs~versuch 1 wurde der Oberarm an zwei Stellen mit P~tientenserum.pr~pariert. Kontrolle am li. Oberarm. Nach 24 Std subcutane Unterspritzung der beiden Pr~iparationsstellen (zur Vermeidung einer irritierenden Injektionsquaddel) mit Doryl 1:4000 0,3 ml bzw. Piloearpin 1:100 0,3ml. Die Kontrollpr~paration am anderen Oberarm wurde dann in der Sauna in iiblicher Weise ausge]Sst. II. Versuchsanordnung. Bei den Probanden B, D und E erfolgte der Versueh einer FernauslSsung der PK-Reaktion, indem Doryl 1:4000, 0,3 ml intracutan zwischen den beiden etwa 10 cm voneinander en~fernten Pr~parationsstellen in]iziert wurde. Au[lerdem erhielt der Proband B naeh 24 Std noch eine Injektion Pfloearpin 1:100, 0,3 ml intracutan in den re. Unterarm, in 25 em Entfernung yon den Pr~iparationsstellen. A. Hm~ICKE.

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I m Versuch I ffihrten die Injektionen yon Dory1 und Pilocarpin nach etwa 10 rain zu GesichtsrStung, Wi~rmegeffihl und SpeichelfluB. l~ach 25--30 rain k a m es darfiber hinaus an beiden Pr~parationsstellen zu einer urticariellen l~eaktion mi$ kleinen, juekenden Quaddeln und biassere Erythem, wie sie normalerweise bei gesunden Probanden nie beobachtet wurde. E t w a yon gleicher Intensit~t war die Kontroll-PK-Reaktion am anderen Arm naeh Durchffihrung eines Saunabades. Alle 3 Reaktionen fielen insgesamt im Verhaltnis zu friiheren Reaktionen etwas sehwach aus, was aber sehr wahrscheinlich damit zusammenhing, dab das Patientenserum bei diesen Versuchen inzwisehen beinahe 4 Monate lang eingefroren war. I m Versuch I I t r a t eine P K - R e a k t i o n nach Fernausl6sung mit Doryl bzw. Pilocarpin bei keinem der 3 Probanden ein. N u t die KontrollPr~parationsstellen reagierten im anschlieBenden Saunabad eindeutig und zum Tell stark positiv. Somit war es nur bei direkter Unterspritzung der Pr/iparationsstellen gelungen, eine dem PK-Phi~nomen entsprechende urticarielle Reaktion mit Cholinomimetica hervorzurufen. Die Fernausl6sung miBlang dagegen. d) Vorbehandlung mit einem Histamin-Liberator (Compound 48/80) oder mit UV-Bestrahlung Fragestellung. Wird auch die cholinergische Urticaria durch eine Histaminfreisctzung im Gcwebe vermittelt? I. Versuchsanordnung. Bei den Probandcn B und E wurde die Riickenhaut 2 Std vor der Preparation mit 0,7 mg Compound 48/80 intracutan vorbehandelt. Zum Vergleich erfo]gte die glciche Injektion am Pat. I I I mit Ausl6sung eines generalisierten Urticaria-Schubes nach 24 Std in der Sauna. II. Versuchsanordnung. 2 Tage vor der Preparation wurde die Rfickenhaut der beiden Probanden einmalig UV-bestrahlt: a) H6hensonne, 50 cm Abstand, 1 rain, Bestrahlungsfeld ca. 25 cm2; b) Kromayer-Kontakt-Bcstrahlung 1 sec, Feldgr6Be 4cm ~. Alle Reaktionen wurden gleichzeitig ausge16st und abgelesen. Die Injektion yon Compound 48/80 hatte eine heftige urticarielle Reaktion mit starkem Juckreiz zur Folge, die zum Zeitpunkt der Aus]6sung der P K - R e a k t i o n v611ig versehwunden war. Die Bestrahlungsfelder wiesen dagegen nach 24 Std ein starkes E r y t h e m (HShensonne) bzw. miiBig starkes E r y t h e m (K~oMAywg) auf (Abb. 2 a und b). Bei der Ausl6sung im Saunabad reagierten die Kontroll-Pri~parationsstellen mit einer stark positiven PK-Reaktion, wi~hrend die mit dem I-IistaminDeliberator vorbehandelten Pr~parationsstellen vollkommen negativ blieben (Abb. 2b). Innerhalb des (kraftigeren) H6hensonnen-Erythems blieb die P K - R e a k t i o n stark, innerhalb des (schwi~cheren) KromayerE r y t h e m s leicht abgeschwacht. Da diese Absehwachung theoretiseh auch auf den veri~nderten Zirkulationsverhs mit beschleunig~m Abtransport yon Substanzen aus dem Gewebe beruhen konnte, wurde die

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L. ILLIG und A. HEINICKE:

b Abb. 2a und b. Hemmung der PKJ~eaktion durch ,,Histaminersch6p]ung der Haut und wiederholtes Au/flammen von PK-Reaktionen. a Vorbehandlung mit Compound 48/80 (heftige urticarielle Re~ktion), ttShensonne (HS, kr~ftiges Erythem) und Kromer-Kontaktbestrahlung (Kro, m~l]ig starkes Erythem); b 25 Std sps nach der Ausl6sung im Saunabad. Starke urtic~rielle Reaktion einer Kontro]lprgparation (K), stark abgeschw~chte PK-Reaktion innerhalb des noch sichtbaren H6hensonnen-Erythems (Hg, Pfeil), leicht abgeschw~chte PK-l~eaktion nachKromayer-Bestrah]ung (Pfeil, UV-Erythem nicht mehr sichtbar). An der mit Compound 48/80 vorbeh~ndelten Hautstelle bleibt die PK-Reaktion negativ (1). Als wichtiger Nebenbefund: Wiederaufflammen yon vier 7--14 Tage alten Prs p~rationsstellen im gleichen Versuch (aP, Pfeile). Eine davon lieg~ direkt am R~nde der 48/80-Vorbeh~nd|ung

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P K - R e a k t i o n an den gleichen Bestrahlungsfeldern bei P r o b a n d E 10 Tage sparer, nach Abklingen des UV-Erythems, wiederhol~. Es war nun nur noeh eine sti~rkere Pigmentierung vorhanden. Trotzdem fiel die P K Reaktion gegeniiber der Kontrolle wieder innerhalb des HShensonnenfeldes stark, innerhalb des Kromayer-Feldes leieht abgeschwi~eht ans. Es hatte also aueh die 17V-Bestrahlung m5glieherweise auf dem Wege einer ,,Dehistaminisiernng" des Gewebes zu einer Verminderung der urticariellen Reaktion geffihrt. Bei dem Patienten I I I blieb wahrend des urtieariellen Sehubes im Saunabad am Ort der vorausgegangenen Compound 48/80-Injektion ein 3 cm breites Hautareal anhidrotisch und frei yon urticariellen Effloreseenzen. Allerdings war eine H e m m u n g dureh Dehistaminisierung des Gewebes in diesem Fall wegen der Kleinheit des vorbehandelten Areales a n d der mangelnden Dichte des urticariellen E x a n t h e m s nicht absolut sehlfissig bewiesen. e) Prednison-Behandlung Fragestellung. Wenn nun tats~chlich eine Antigen-Antik6rper-Reaktion vorliegt, l~Bt sich die Urticaria des Patienten and die PK-Reaktion des Probanden dann durch hochdosierte innerliche Steroid-Behandlung unterdriicken?

Versuchsanordnung. Vorbehandlung des Pat. I I I mit 80 mg 6-Methylprednisolon und Selbstversuch 2 mit 80 mg Prednisolon t~iglich. Die AuslSsung des urticariellen Exanthems bei dem Patienten erfolgte am 6. Behandlungstag in der Sauna. Der PK-Test im Selbstversuch wurde am 4. Behandlungstag pr~pariert und am 5. Behandlungstag ausgel6st. Weder das urticarielle E x a n t h e m noch die P K - R e a k t i o n zeigten eine Beeinflussung dureh die Cortison-Vorbehandlung. Der Patient b e k a m in der Sauna (70 ~ C, R F 11o/0) schon naeh 12 rain einen generalisierten und stark juckenden urticariellen Sehub, obwohl er am Versuehstag infolge sehr w a r n e r Witterung bereits 3 spontane Sehfibe gehabt hatte 8. Die P K - R e a k t i o n im Selbstversuch lag innerhalb der sehon friiher beobaehteten Intensits Der nieht vorbehandelte Proband reagierte mit dem gleichen Patientenserum ,,normal" stark, d . h . wie immer. 8 Tage nach BehandlungsabsehluB gleicher Reaktionsausfall (Abb. 1 e).

Diskussion I n unseren Mitteflungen I I und I I I hatten wir gezeigt, dab das Schwei0sekret selbst nicht als Antigen in Betraeht kommt, und dab auch ein sudmotorischer Reflex ffir das Zustandekommen der eholinergischen Urticaria nich~ erforderlich ist. D a m i t engt sich die Suche nach dem - - zu dem tibertragbaren Serum-Antik6rper gehSrigen - A. HEr~IeK~. 3 Auch Fall I I erwies sich iibrigens als Cortison-resistent.

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L. IT.T.T~und A. HEr~eK~:

kSrpereigenen Antigen auf die Biochemie der neuro-glandul~ren Junktion der Sehwei~drfisen ein. Bisher ist in diesem Zusammenhang als einzige Substanz der Transmitter Acetylcholin diskutiert worden. G~i~T, PEARSON u. CoM~iv nahmen noch an, da~ das Krankhafte beim cholinergischen Urticaria-Patienten in einer fibermi~l~igen Produktion oder aber in einem verz5gerten Abbau des Aeetyleholins selbst gelegen sei. Das naeh einer Erregung der cholinergischen Nervenendigungen im ]~bermal3 vorhandene Acetylcholin sollte dann fiber eine sekunds Histaminfreisetzung im Gewebe zur Urticaria ffihren. Jedoeh konnte ffir diese Vorstellung in der Folgezeit kein konkrer Hinweis gefunden werden. Geht man nun aber yon der dureh unsere Versuche bewiesenen Antigen-AntikSrper-Reaktion aus, so erseheint es uns im Gegensatz zu der Ansieht yon ROTHMA~ in pharmakologischer, biologischer und immunologischer tIinsieht ganz unwahrseheinlieh, da~ das Acetylcholin der cholinergischen Nervenendigungen das gesuchte Auto-Antigen darstellen sollte; obwohl die yon uns beobaehtete Hemmung der PKReaktion durch Atropin auf den ersten Bliek in dieser Riehtung interpretiert werden kSnnte. Unseres Eraehtens ws eine Allergie gegen diese ubiquit~re und physiologisch unentbehrliehe Transmittersubstanz nieht mit dem Leben vereinbar. Aeetyleholin dfirfte vielmehr -- wie Histamin -- zu denjenigen physiologischen Substanzen im Organismus gehSren, die auf Grund einer natfirliehen Immuntoleranz niemals zum Auto-Antigen werden. Das Acetyleholin stellt zwar -- ebenso wie vermutlich Histamin -- ein Glied in der Reak~ionskette dar, welehe in der eholinergisehen Urticaria gipfelt4; das eigentliehe (pathogene) Antigen mul~ aber in einem anderen, weniger lebenswiehtigen Stoff gesueht werden, der bei einer neuro-humoralen Stimulierung der Sehweil~drfisen obligat freigesetzt wird (unabh~ngig davon, ob es tats~ehlieh zu einer Schweil]produktion kommt oder nieht). Es liegt nun nahe, anstelle des Aeetyleholins die zweite in diesem Zusammenhang bekannte chemisehe Substanz, das Bradykinin, als Auto-Antigen oder als Ausgangsprodukt des Antigens zu verd~chtigen; um so mehr, als es nach CHAPM~ u. Mitarb. (1960) offenbar aueh ohne Sehwei~sekretion im Gewebe freigesetzt werden kann. Unsere Intraeu~antests mit Bradykinin beim Patienten I I I blieben aber g~nzlich negativ; eine Provoka~ion der cholinergischen Urticaria gelang auf diese ~reise nicht. Eine weitere Substanz aus der Bioehemie der neuro-glandul~ren Junktion ist bisher leider nicht bekannt geworden. Aus der Tatsache, dal~ das PK-Ph~nomen in unseren Versuehen auch dutch Doryl- bzw. Piloearpin-Unterspritzung der Pr~parationsa Weshalb auch Antihistaminica mi~ gleichzeitigem anticholinergischen Effek~ therapeutisch besonders giinstig wirken.

Pathogenese der cholinergischenUrticaria. u

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stellen ausgel6st werden konnte, daft im Zusammcnhang mit der AtropinHemmung dcr PK-Reaktion u, E. nicht der Schlul~ gezogen werdcn, da$ das Antigen doch im Acetylcholin zu suchen sci. Schon die Ausl6sung mit zwei chemiseh verschiedenen Cholinomlmetiea legt im Zusammenhang mit der Hemmung des Ph/inomens dutch Lokalanaesthesie vielmehr die Annahme nahe, da$ bier nut der gleiche Mechanismus wie beim spontanen Urticaria-Schub auf anderem Wege in Gang gesctzt wurde: eine Aktivierung der neuro-glandul/iren Junktion, bei welcher es dann sekund~r zur Freisetzung des noch unbekannten Antigens kommt. Das hierfiir nicht die beim thermoregulatorischen Schwitzen vorgeschaltete Erregung der sudomotorischen ~qervenbahnen selbst das Entscheidende ist, geht daraus hervor, da$ die kfinstliche AuslSsung auch dnrch Erzeugung yon ,,direktem" Schwitzen gelingt. Hierzu past dann auch zwangslos, daft eine Fern-AuslSsung der PK-Reaktion mit Doryl und Pilocarpin nicht gelang, weft hierffir Voraussetzung gewescn w/ire, daft die injizierten Substanzen das Antigen oder wenigstens seine unmittelbare Vorstufe darstellcn. Unter diesen Umst/~nden lassen sich zur Zeit nur Vermutungen darfiber aufstellen, in welehem Stoff das eigentliche Antigen dann zu suchen ist (vgl. hierzu das Schema). So wiire es z. B. denkbar, da$ das Antigen nicht in dem Acetyleholin der cholinergisehen ~%rvenendigungen gegeben ist, sondern in dem Protein, welches das Acetylcholin vor sciner l~reisetzung aus den Varicosit/~ten gebunden h/~lt, und das sich bei Erregung der cholinergisehen Nervenendigungen vom Acetylcholin abspaltet. Es wfirde die Bedingung erfiillen, keinc lebcnswichtige Substanz zu sein. Auch w~re vorstellbar, dal] zwischen Acetylcholin-Receptoren (deren strukturelle Beschaffenheit noch unbekannt ist) und den SchweiSdrfisen eine weitere Transmittersubstanz eingeschaltet ist, die das -- nicht lebensnotwendige -- Antigen liefert. Schlie$1ich ist natiirlich damit zu reehnen, daft zwar nieht Aeetylcholin selbst, aber eines seiner Abbauprodukte bei der cholinergisehen Urticaria zum Antigen wird, was wit zur Zeit nachpr/ifen. Um einer tier genannten M6gliehkeiten n/iherzukommen oder sic aber auszuschliel]en, erscheint es nicht zwecklos, eine weitere Einengung der Antigen-Herkunft mit Hflfe yon Stoffen zu versuchen, welche die Acetylcholinsynthese hemmen oder welche an versehiedenen Punkten der neuro-glandul/~ren Junktion angreifen. Entsprechende Versuche mit Hordenin und mit Hemicholinium haben wir inzwischen begonnen. Das Schema in tier Mitteflung I I I nnd das Schema in dieser Mitteilung sollen den derzeitigen Stand der pharmakologischen Ausl6sung bzw. Hemmung tier cholinergischen Urticaria und die sich hieraus ergebenden verschiedenen M6glichkeiten tier Antigen-Herkunft veranschaulichen.

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L. I r ~ o und A. HErs~cx~:

Ans~rengung; Erwgrmung

Emotionen .

..~

~176

Wgrmestau

I

Re~ung der thermoregula~borisehen Zentren

I

Impulse der sudomotorisehen Nervenfasern

~ 'Sl)imulierung der "~ eholinergizchea ~ N-ervenendig ungen .

I

5

..... . ....

....

Erregung der AeetyleholinReceptoren

Abbauprodukt ?

TrKgerprotein?,

Antigen d- Antik6q~er .......

unbekannter Transmitter ? . . . . . . . . . . . . .

k

ttistaminfreisetzung

/ Schwitzen T

eholinergische Urficaria

lokale Erw~irmung der Haut normal " p~thologisch Schema. Fathogenetisohe Theorie der cholinergisohen Urtioaria

Pathogenese der cholinergischenUrticaria. V

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Die yon uns beobachtete Abschw/~chung bzw. Aufhebung der PKReaktion durch die Vorbehandlung der Pr/~parationsstclle mit dem ttistamin-Liberator Compound 48/80 und mit UV-Bestrahlung sagt fiber die Natur des gesuchten Antigens nichts ads. Sic best/~rkt nur die Ansicht vieler Autoren, dab auch bei ber cholinergischen Urticaria als ,,letzte Endstreckc" in dcr Pathogenese eine sekund/~re ttistaminfreisetzung im Gewebe eingeschaltet ist, welche der Reihcnfolge nach die unmittelbare Ursache der urticaricllen Reaktion darzustcllen scheint. Die Abschw/ichung der PK-Reaktion dutch das frisehe UV-Erythem kSnnte allerdings mit S ~ E ~ G (1951), der/~hnliche Versuche angestellt hat, auch durch eine Resorptionsbeschleunigung ffir das injizierte Patientenserum infolge erhShter Zirkulation dcr Hautgcf/~Be erkl~rt werden. Ebenso wie wir land aber SE]~]~]~G auch noch eine Abschw/~chung der PK-Reaktion nach UV-Bestrahlung, wcnn das Erythem verschwunden (bzw. die Resorptionszeit wieder normalisiert) war. Es bleibt also wahrscheinlich, dab die UV-Hemmung der PK-Reaktion in erster Linie auf einer ,,Dehistaminisierung" der Itaut beruht, ttierzu paBt gut, dab MOl~GA~ (1953) eine Abschws auch der cholinergischen Urticaria am Patienten nach Vorbehandlung (,ttistaminerschSpfung" der Haut) mit Trafm'il und Compound 48/80 beobachtete. Die Ausl5sung der PK-Reaktion im Anstrengungstest zeigt, dab die fiir eine AuslSsung der cholinergischen Urticaria obligate Aktivierung der sudomotorischen neuro-glandul/~ren Junktion auf verschiedene Wcise zustande kommen kann, untcr kliniknahen Bedingungen offenbar vorzugsweise durch thermoregulatorische Impulse sudomotorischer Nervenfascrn. Nur ffir den bemerkenswerten Fall der rein emotionellen AuslSsung -- deren Existenz nicht bezweifelt werden kann -- stSBt diese Thcorie auf Schwicrigkeiten, weft, wie wir in unseren Mitteilungcn I und I I hervorgehoben haben -- die Topographic des emotionellen Schwitzens (und damit natiirlich auch die Erregung sudomotorischer Nervcn) mi~ der Topographic der cholinergischen Urticaria nicht iibereinstimmt. An diesem Punkt mfiBten weitere Untersuchungen ansetzen. Da$ die PK-Reaktion durch lokale Erw/~rmung der Haut nicht ausgelSst werden konnte (Fall I und III), ist verst/~ndlich, well es hierbei allenfalls zu einer direkten Stimulierung der SehwciSdriisen, nicht aber ihrer neuro-glandui/~rcn Junktion kommt (Schema). Viclleicht liegt hierin zugleich eine Erkl&rung daffir, warum bisher so selten eine positive PK-Reaktion bei cholinergischer Urticaria beschriebcn wurde. Offenbar haben einige Autoren die AuslSsung dutch lokale Erhitzung der Haut und nicht durch allgemeine ErwKrmung des Probanden versucht. Dennoch kann kein Zweifel daran bestehen, dab die passive Ubertragung mit dem Patientcnserum sowohl bei der cholinergischen Urticaria -dies zeigt unter anderem ein eigener, eingangs erw/~hnter Fall -- als auch

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L. ILLIG und A. tt]~INICKE:

bei der Licht- und Kalte-Urticaria mil31ingen kann. Es erscheint uns aber sehr gezwungen, aus diesem Grund - - etwa mit UR]3AC~ u. HERRMAN (1941) - - zwischen Formen mit und ohne positive P K - R e a k t i o n zu unterscheiden und in dem einen Fall einen allergischen, in dem anderen dagegen einen nichtMlergisehen Mechanismus anzunehmen. Ffir entscheidender halten Mr, daft der PK-Versueh in manchen Fallen absolut eindeutig positiv a,usfallt. W a r u m sieh nicht in jedem Fail zirkulierende AntikSrper im Blur nachweisen lassen, ist eine andere Frage bzw. ein Problem, das auch bei anderen Allergodermatosen ungelSst ist, bei denen aber trotzdem niemand auf den Gedanken k o m m t , ihre allergische Genese anzuzweifeln, wenn der Antik6rpernachweis einmal miBlingt. Den mangelnden Effekt einer hochdosierten Corticosteroid-Behandlung auf die cholinergisehe Urticaria k6nnen wir nicht erklaren. I m Gegensatz zur nichtphysikaliseh bedingten, chronisch-recidivierenden Urticaria sind alle Formen physfl~alischer Urticaria s CoI4ison-resistent, obwohl sie zumindestens bei AuslSsung durch Kalte, Licht und Erregung der cholinergischen Nervenendigungen auf einer Antigen-Antik6rper-Reaktion beruhen (vgl. ILLm, 1963). Ziehen wir das Fazit aus allen unseren Untersuchungen und Uberlegungen, so mSehten wir glauben, dab m a n den Begriff der ,,SchwitzUrticaria" (MAI~CIIIONINI U. OTTENSTEIN'~ STUTTG:E:N) endgfiltig fallen lassen kann, derm er geht auf die Annahme einer ursachlichen Bedeu~ung des SehweiBes bzw. der Schweigsekretion selbst zur/iek. Angesichts der einheitlichen Symptomatologie halten w i r e s im Gegensatz zu LIICKNER U. MAX~ und zu ST~TO~X u. ATZW~GV,R nicht ffir wahrscheinlich, dab es pathogenetisch verschiedene T y p e n der Anstrengungs-Urticaria gibt. Man sollte in Ztfl~unft bei allen Fallen sogenannter AnstrengungsUrticaria yon ,,cholinergischer" Urticaria sprechen und im Fa]le einer psyehogenen AuslSsung stets sorgfaltig priifen, ob nieht der gleiche Mechanismus zugrunde liegt. Pharmakologische Tests, insbesondere der yon Lo~I~cz und P~ARsox hierfiir empfohlene intracutane Nicotintest, bleiben in leichteren Fallen, wie wit zeigen konnten, negativ und eignen sich daher leider niehg zum AusschluB einer cholinergischen Urticaria. Hierzu ist im Zweffelsfall unbedingt eine Saunaexposition oder ein heil3es Vollbad bis zum profusen SchweiBausbruch erforderlich. Literatur C~eMA~, L. F., It. GOOI)ET,L,and It. G, W o ~ F : Demonstration that activation of

sweat glands is not a requh'ed step in bradykinin formation during vasodilatation. In: Advances in biology of skin, W. 3IOXTAONa,Vol. I, p. 169 ft. Cutaneous innervation. Oxford: Pergamon Press 1960. I~z~m,L. : Die urticarielle K~lte-Reaktion als klhfisehes Modell flu" Untersuehungen zur Pathogenese und Therapie der Urticaria. Arch. f. Dermat. u. Syph. 195, 549 (1953). 5 Mit Ausnahme der sogenannten Druekurticaria.

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Prof. Dr. L. ILLIG Univ.-Hautklinik 7800 Freiburg i.Br., Hauptstr. 7