Tumores Germinales

5 Marzo de 2008 Dr. Cervantes

TUMORES GERMINALES INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA Los tumores primarios de células germinales son resultado de la transformación maligna de dichas células. Aunque la mayoría son de testículo, existen también de ovario, sobretodo en menores de 30 años; y otros que nacen desde restos embrionarios de la línea media, tanto en mediastino como en peritoneo. Aun así, es escasa la frecuencia de tumores de células germinales (GCT) que se formen fuera de las gónadas. A nivel testicular, las germinales constituyen el 95% de todas las neoplasias. Se observa con mayor frecuencia entre los 20 y 40 años de modo que, una tumoración testicular en un varón de 50 o más años debe considerarse linfoma salvo que se demuestre lo contrario. Es muy sensible a la quimioterapia, de hecho, el primer cáncer que se curó con metrotexate fue la enfermedad trofoblástica

gestacional, que es similar a algunos

subtipos de tumores testiculares. En términos generales se caracteriza por: •

afectar a personas muy jóvenes en general

•

capacidad totipotencial para diferenciarse de las células tumorales

•

posibilidades de curación

Por tanto es una enfermedad curable, incluso en recaídas pero no por ello es una enfermedad fácil, requiere experiencia, rapidez e integración de conocimientos. La base del tratamiento será diseñar una estrategia basada en la mejor posibilidad terapéutica con la mínima toxicidad aguda y tardía.

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ETIOLOGÍA Y GENÉTICA Riesgo de aparición de GCT aumentado ante: Criptorquidia (7X) El riesgo es mayor si los testículos están en abdomen que si están en ingle. La orquidopexia precoz disminuye el riesgo aumentado. Si no es posible realizarla, extirpo. Sd. de feminización testicular Sd. de Klinefelter, aumenta el GCT en mediastino. Respecto a la genética, el isocromosoma del brazo corto del chr 12 es patognomónico en todos los tipos histológicos, aunque los genes responsables aun no están definidos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La aparición de tumoración testicular indolora es patognomónica de neoplasia testicular. Puede aparecer un nódulo duro, un aumento del volumen testicular… Más frecuente es la consulta por molestias o inflamación compatibles con epididimitis y orquitis por lo que es razonable probar con un ciclo de antibióticos, pero si persisten los síntomas o queda alguna anomalía residual se hace ecografía testicular. Las metástasis retroperitoneales producen dolores de espalda y, aunque raramente, es posible la disnea secundaria a las metástasis pulmonares. Por su parte niveles altos de hCG pueden suponer consulta por ginecomastia.

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DIAGNÓSTICO - Ecografía (ecoestructura similar al parénquima normal orienta a seminoma) - Determinación de marcadores tumorales •

LDH (<480UI/l) poco especifica, en condiciones normales 20-220UI/L

•

hCG (<5mU/ml)

puede aumentar tanto en seminomas como en los no

seminomatosos, 100% de los coriocarcinomas y 50% de los carcinomas embrionarios •

AFP (<10ng/ml) solos aumenta en los no seminomatosos

- Biopsia mediante orquidectomia inguinal (biopsia transescrotal contraindicada) Ante una tumoración testicular debe hacerse una orquidectomia inguinal radical. Puesto que los vasos sanguíneos y el drenaje linfático proceden de abdomen, el acceso quirúrgico será abdominal para evitar cualquier posible diseminación. No empezar ningún tratamiento sin haber quitado el testículo y congelar semen antes siempre.

MARCADORES TUMORALES Es esencial la vigilancia en suero de AFP y hCG, dada su importancia tanto en el diagnóstico como en el pronóstico, control de la respuesta al tratamiento y detección precoz de recidivas. La hCG puede estar alta tanto en seminomas como en tumores no seminomatosos pero la AFP aumenta solo en tumores no seminomatosos. El nivel de LDH, deshidrogenasa láctica, no es tan específico. Antes y después de la orquidectomia debo medir los niveles séricos de estos tres marcadores. Si en el análisis seriado o después del tratamiento observo que AFP, hCG o

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ambos vuelven a elevarse o no descienden de acuerdo con su vida media prevista, pensaremos en la persistencia o en la recidiva del tumor.

ANATOMÍA PATOLÓGICA GCT

- SEMINOMATOSOS - NO SEMINOMATOSOS Carcinoma embrionario Teratoma Coriocarcinoma Tumor del saco vitelino o del seno endodérmico

Los no seminomatosos son los más frecuentes en el segundo o tercer decenio de la vida y pueden mostrar todo el espectro de la diferenciación celular embrionaria y del adulto. Así, el Coriocarcinoma esta formado por cito y sincitotrofoblastos, se trata de una diferenciación trofoblástica maligna con constante secreción de hCG. El Tumor del Saco Vitelino podemos entenderlo como la versión maligna del saco vitelino fetal y conlleva secreción de alfa feto proteína, AFP. El Carcinoma embrionario puede secretar AFP, hCG o ambas. El Teratoma esta formado por células de tipo somático procedentes de dos o más hojas germinales. Cada una de estas variedades puede presentarse aislada o combinada con las otras. Los no seminomatosos tienen tendencia a dar metástasis precozmente en ciertas localizaciones como ganglios retroperitoneales y parénquima pulmonar. De este modo un tercio de los pacientes que diagnostico tiene el tumor circunscrito al testículo (estadio I), otro tercio con metástasis retroperitoneales (estadio II) y el otro tercio con metástasis extensas en ganglios o en vísceras supradiafragmáticas (estadio III).

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Los seminomatosos son el 50%, predominan entre el tercer y el quinto decenio y tienen una evolución clínica más insidiosa de modo que, el 70% consultan en el estadio I, el 20% en el estadio II y 10% en el estadio III. Son raras las metástasis pulmonares y en otras vísceras. Corresponden con el disgerminoma de la mujer, podemos decir que conservan cierta arquitectura. Siempre tienen mejor pronóstico, de hecho no existe seminoma de alto riesgo, aunque esto no quiere decir que no pueda matar. Cuando el tumor contiene elementos seminomatosos y no seminomatosos, el tratamiento debe dirigirse contra el componente no seminomatoso, que es el más agresivo.

ESTADIAJE TAC toracoabdominopélvico RX tórax

Son tres los ASPECTOS •

CLÍNICOS importantes a destacar en el tema:

El estudio de extensión y la definición pronóstica antes e perfilar una estrategia de tratamiento en los estadios avanzados

•

La toma de decisiones en los tumores localizados no seminomatosos

•

Las masas residuales en los seminomas avanzados

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1. El estudio de extensión y la definición pronostica antes e perfilar una estrategia de tratamiento en los estadios avanzados Como hemos dicho, estos tumores se curan incluso en presencia de metástasis diseminada pero requiere un correcto diagnóstico, un análisis de su extensión y una estratificación pronóstica previa. Para ello hacemos una división en tres grupos según el riesgo que nos permitirá la toma de decisiones. No recurrimos al TNM clásico.

RIESGO

BAJO

NO SEMINOMATOSO

Primario gonadal retroperitoneal

SEMINOMATOSO

Cualquier primario

No metástasis viscerales extrapulmonares AFP<1000ng/ml, HCG<5000mU/ml

Cualquier LDH o hCG

LDH< 1,5 LSN (Límite superior de la normalidad) INTERMEDIO

Primario gonadal retroperitoneal

Cualquier primario

No metástasis visc.extrapulm.

Sí metástasis visc.extrap.

AFP: 1000-10000ng/ml

Cualquier LDH o hCG

hCG: 5000-50000mU/ml LDH:1,5-10 LSN ALTO

Primario mediastínico

NO EXISTE

Metástasis visc. extrapulm. AFP>10000ng/ml hCG>50000 mU/ml LDH> 10 LSN

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Los de bajo riesgo curan el 90-95% probablemente con el primer tratamiento, los de riesgo intermedio el 80% y los de alto riesgo el 60%. Con la misma estrategia terapéutica el potencial curativo será distinto, entre los de riesgo alto es frecuente que se necesiten varias líneas de tratamiento.

Dos tercios de los no seminomatosos son metastáticos y curan. Respecto a la localización, el hecho de que sea extragonadal y, fundamentalmente mediastínico, supone mal pronóstico. En cuanto a las metástasis, si son ganglionares o pulmonares orientan buen pronóstico y las viscerales extrapulmonares intermedio o mal pronóstico.

ESTADIFICACION Y TRATAMIENTO (Incluye además aspectos clínicos 2 y 3: toma de decisiones en los tumores localizados no seminomatosos y masas residuales en los seminomas avanzados) - NO SEMINOMATOSO: Estadio IA Extensión a testículo únicamente, sin invasión vascular ni linfatica (T1): Vigilancia o disección retroperitoneal de ganglios linfáticos (RPLND) con la que perfeccionaría el diagnóstico de extensión. Para decidir entre uno y otro nos apoyamos en la AP. Estudios amplios indican supervivencia a largo plazo equiparable. Tener en cuenta que la vigilancia debe ser estricta. Estadio IB Invasión vascular/linfática (T2) o extensión a través de la túnica albugínea (T2) o afección del cordón espermático (T3) o del escroto (T4): - RPLND

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Estadio II (A: Ganglios <2cm; B: Ganglios 2-5cm) En estos, la presencia de adenopatía retroperitoneal ipsilateral limitada, con niveles normales de marcadores tumorales es indicativo de RPLND bilateral modificada como tratamiento primario. En el caso de que alguno de los marcadores esté aumentado se recurre a la quimioterapia (QT), a menudo seguida de RPLND. Como opciones de asistencia postoperatoria están la vigilancia o dos ciclos de QT complementaria. Respecto a la QT

se usan regimenes que incluyen etopósido y cisplatino, con

bleomicina o sin ella, administrados a intervalos de tres semanas. Hasta aquí nos hemos referido al aspecto clínico 2

- SEMINOMA Estadios I y II, con las mismas características de extensión que usábamos para definir los no seminomatosos. Se realiza orquidectomía inguinal seguida de radioterapia (RT) retroperitoneal. La dosis de RT es baja y se tolera bien, con una tasa de recidivas locales insignificante y que suele tratarse con QT.

TUMORES GERMINALES AVANZADOS (estadios IIC: ganglios >5 cm. y III: metástasis a distancia, independientemente de la AP) se tratan con QT. Todos estos requieren una intervención urgente pero en especial algunas situaciones clínicas concretas: •

Metástasis en SNC o hígado

•

Sd. de compresión medular

•

Hemoptisis de repetición

•

Dolor retroperitoneal

•

Uropatía obstructiva

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•

Trombosis asociadas( cava o tvp de mmii., flegmasia cerúlea dolens)

La estrategia a seguir en estos casos es, en pacientes de bajo riesgo, 3 ciclos de BEP (bleomicina, etopósido y cisplatino) o 4 de EP y, en pacientes de riesgo alto o intermedio, 4 ciclos de BEP. Siempre cirugía de las lesiones residuales si los marcadores son negativos. [Aspecto clínico 3] No CG en: remisiones completas radiológicas con marcadores negativos, masas residuales de seminoma <3cm o marcadores elevados. En el 60% de estos pacientes la QT sola produce respuesta completa y en el 10-20% queda sin enfermedad con la ablación CG de las masa residuales. Respecto a los efectos tóxicos, pueden ser considerables. En la mayoría aparecen nauseas, vómitos y caída del cabello. El etopósido supone riesgo de leucemia secundaria (1/5000-10000 en relación a la dosis) y la bleomicina produce en cerca del 5% fibrosis pulmonar. Los efectos tóxicos permanentes a largo plazo son nefrotoxicosis, ototoxicosis y neuropatía periférica. En el 20-30% de las personas con GCT avanzado la QT de primera línea no es eficaz y requieren QT de segunda línea o de salvamento. Para esto se usan combinaciones de: VeIP (cisplatino, ifosfamida y vinblastina), IP, TIP (cambio vinblastina por paclitaxel) Considerar QT a dosis intensivas con transplante autólogo de sangre periférica en situaciones especiales. Estas situaciones son, fundamentalmente, pacientes en los que ha fracasado la QT de rescate con ifosfamida.

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CASOS CLÍNICOS A continuación se exponen varios casos según el aspecto clínico a destacar. 1. El estudio de extensión y la definición pronostica antes e perfilar una estrategia de tratamiento en los estadios avanzados CASO A. Varón de 22 años Sin antecedentes personales ni familiares de interés. Consulta por lumbalgia, estreñimiento y síndrome constitucional. Exploración: tumoración testicular izq. y masa en hemiabdomen izq. de 15 cm. Hemograma

y

química:

normales.

Marcadores

tumorales:

AFP

>35000

ng/ml, hCG total: 1000 UI/l, beta-HCG 4.2 mg/ml, LDH: 2934 mU/ml. El hecho de que esté aumentada la AFP indica que existirá componente no seminomatoso. Rx tórax: metástasis pulmonares. TAC toracoabdominopélvico: metástasis pulmonares y hepáticas múltiples, masa de 25 cm. que ocupa todo el hipocondrio izq., tumoración suprarrenal dcha., masa interaórtico-cava. Se practica orquidectomia inguinal AP.: Tumor mixto germinal 90% seminoma clásico y un 10% carcinoma embrionario. Vasos y conductos linfáticos libres de infiltración. No infiltración albugínea ni de cordón espermático. Estadiaje: pT1 N3 M2 S3 El paciente reúne

factores pronósticos de alto riesgo: metástasis viscerales no

pulmonares, AFP>10000ng/ml y LDH>10LSN. De acuerdo con esto se realiza tratamiento con cuatro ciclos de QT: BEP. Tiene lugar una respuesta parcial con persistencia de marcadores elevados (alfa-fetoproteína 29 ng/ml). Estos niveles indican que persiste el cáncer. Al persistir los marcadores elevados no hago CG.

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Se incluye al paciente en un ensayo clínico internacional de tumores germinales. Se randomiza y se toma como opción la quimioterapia sin intensificación. QT de rescate: 4 ciclos de VeIP. Valoración de respuesta: •

normalización de marcadores tras el primer ciclo

•

desaparición de las lesiones hepáticas

•

persistencia de nódulo de 1.8 cm. en língula

•

masa retroperitoneal reducida de características necróticas

En el momento que veo que empieza a remitir y es posible la CG con éxito se lleva a cabo esta. Tras QT y CG en un tercio de los pacientes observo fibrosis, en otro tercio, teratoma maduro sin componente de agresividad maligna (con la QT lo hemos transformado en benigno), y en el otro tercio persiste tumor residual en activo que requerirá dos ciclos más de QT con BEP. A los 20 días de la intervención quirúrgica y pendiente de la resección pulmonar presenta progresión de la enfermedad a SNC, (lo incluiríamos en el ultimo tercio del que antes he hablado) con aumento de marcadores; AFP: 169 ng/ml y LDH 700 mU/ml (resto estudio negativo excepto persistencia de la lesión pulmonar). Se realiza exéresis de la lesión cerebral. AP: carcinoma embrionario con focal diferenciación de seno endodérmico. Se realiza exéresis completa de la masa retroperitoneal residual. AP: tejido necrótico. Tratamiento radioterápico holocraneal y quimioterapia altas dosis con TASP, transplante autólogo de sangre periférica. Resección de nódulo pulmonar residual: necrosis No recidiva a los 78 meses. Como toxicidad tardía: hipoacusia, por el platino y tratamiento con antiepilépticos, por la CG.

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Seguimiento y evolución teniendo en cuenta que su riesgo es ahora mayor que al principio: Primer año: visita clínica, marcadores tumorales y radiografía de tórax cada 2-3 meses, TAC cada 4-6 meses. Segundo año: visita clínica, marcadores tumorales y radiografía de tórax cada 4-6 meses, TAC anual. Seguimiento posterior: visita clínica, marcadores tumorales y radiografía de tórax anual.

CASO B. Varón de 18 años. Sin antecedentes personales ni familiares de interés. Consulta por esputos hemoptoicos y edema en la pierna izquierda. Exploración: No masas testiculares. Signos de TVP en miembro inferior izquierdo. ACP: sin alteraciones. En urgencias podría hacer un test de embarazo con el que determino hCG en orina y que si sale positivo en el varón indica tumor germinal tipo coriocarcinoma. Hemograma y química: normal. Rx de tórax: múltiples nódulos pulmonares. TAC abdominopélvico: masa a nivel paravertebral izquierdo y fosa ilíaca de 80x70 mm, engloba arteria y vena ilíacas, infiltra músculo psoas. Marcadores tumorales: AFP: 1 ng/ml, beta-HCG: 715 Se realizó biopsia dirigida por TAC de la masa paravertebral. AP.: Tumor germinal no seminoma tipo coriocarcinoma. Pronóstico de riego intermedio: tumor retroperitoneal, no tumor mediastínico, metástasis pulmonares, no metástasis viscerales (hígado, hueso, SNC). Tratamiento 4 ciclos de QT esquema BEP. Valoración de respuesta: respuesta parcial con reducción de masa pélvica a 30x40mm, reducción de metástasis pulmonares > 50% y normalización de marcadores. Lo más

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importante respecto a estos es la velocidad con la que disminuyen sus niveles. Una bajada logarítmica orienta buen pronóstico y sensibilidad a QT. Tratamiento con 4 ciclos de QT con VIP. Valoración de respuesta: disminución de las masas, pero persisten, por tanto respuesta parcial con marcadores negativos. Cirugía de masa paravertebral; AP: no tumor, restos necróticos. Cirugía torácica; AP: no tumor, restos necróticos. Remisión completa Seguimiento y evolución: Se realiza seguimiento mediante marcadores tumorales y TAC toracoabdominopélvico. Libre de enfermedad 5años.

2. La toma de decisiones en los tumores localizados no seminomatosos CASO C. Varón de 38 años. Sin antecedentes personales ni familiares de interés. Consulta por aumento del tamaño del testículo izq. Exploración: no dolor a la palpación ni signos inflamatorios. Hemograma y química: normal. Marcadores tumorales: AFP: 907 ng/ml, beta-HCG: normal, LDH: normal. Rx tórax: normal. TAC abdominopélvico: normal. Cirugía: orquidectomía inguinal. AP.: Tumor mixto germinal con masivo predominio de teratoma inmaduro maligno, con focos de carcinoma embrionario y diferenciación de saco vitelino. Vasos y conductos libres de infiltración. No infiltración albugínea ni de cordón espermático. AFP post-cirugía: normal. Estadiaje: T1 N0 M0, estadio I. (Es T1 al no existir invasión vascular ni de la túnica vaginalis)

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Factores pronósticos desfavorables: elevación AFP, componente de carcinoma embrionario. Factores pronósticos favorables: ausencia de invasión linfática, perineural y vascular, estadio I, normalización del valor de AFP tras la cirugía. Como se ha dicho antes en el tratamiento se nos plantean dos opciones, la primera, vigilancia, y la segunda, ciclos de QT de BEP. Una no es mejor que la otra. Teniendo en cuenta que si recae lo hace como enfermedad de bajo riesgo, si me limito a vigilancia evito BEP innecesario y la morbilidad que este conlleva. Hay un 2-4% de recaídas y la supervivencia es similar, el problema es que el paciente al saber que tiene cáncer pocas veces elige la opción de la vigilancia y prefiere ver como se le está administrando algo para curarle. Tratamiento adyuvante: dos ciclos de QT con BEP. Seguimiento y evolución: Primer año: visita clínica, marcadores tumorales y radiografía de tórax cada 3 meses, TAC cada 6 meses. Segundo año: visita clínica, marcadores tumorales y radiografía de tórax cada 6 meses, TAC anual. Seguimiento posterior: visita clínica, marcadores tumorales y radiografía de tórax anual. Evolución: libre de enfermedad 4años

CASO D. Varón de 21 años. Sin antecedentes personales ni familiares de interés. Consulta por fimosis. Exploración: nódulo en epidídimo izquierdo de 1.3 cm. de diámetro. Eco testicular: lesión nodular de 9 mm en polo superior de testículo izquierdo intraparenquimatosa.

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Hemograma y química: normal. Marcadores tumorales: AFP: normal, beta-HCG: normal, LDH: normal. Rx tórax: normal. TAC abdominopélvico: normal Se practica biopsia vía inguinal con diagnóstico AP de teratoma quístico maduro dermoide. Cirugía: orquidectomía inguinal izquierda. AP.: Tumor germinal no seminomatoso. No invasión vascular, linfática ni perineural. Vasos linfáticos y cordón espermático libres de infiltración. No infiltración albugínea ni de cordón espermático. Estadiaje: T1 N0 M0, estadio I. No factores pronósticos desfavorables Se decide no tratamiento adyuvante y realizar control evolutivo. Durante el seguimiento, tras 9 meses de intervalo libre de enfermedad, se detecta aumento de hCG libre: 0.54 (n<0.1). En el TAC abdominopélvico se detecta una adenopatía retroperitoneal paraaórtica izquierda con área de necrosis de 5x2 cm. Remisión completa. Ante PE ganglionar: 3 ciclos de QT: BEP. Seguimiento mediante marcadores tumorales, Rx tórax y TAC abdominopélvico periódico. Evolución: libre de enfermedad 6 años.

CASO E. Varón de 26 años. Sin antecedentes personales ni familiares de interés. Consulta por tumoración en testículo dcho. Exploración: tumoración en testículo dcho. Hemograma y química: normal. Marcadores tumorales: AFP: normal, beta-hCG: normal, LDH: normal. Rx tórax: normal. TAC abdominopélvico: normal.

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Cirugía: orquidectomía inguinal dcha. AP.: Carcinoma embrionario del testículo con áreas de coriocarcinoma. Vasos y conductos libres de infiltración. No infiltración albugínea ni de cordón espermático. Estadiaje: pT1 N0 M0, estadio I. Factores pronósticos desfavorables: componente de carcinoma embrionario. Factores pronósticos favorables: ausencia de invasión linfática y vascular, estadio I Se decide seguimiento periódico. Tras intervalo libre de enfermedad de 34 meses presenta lumbalgia y en analítica control: beta-hCG 2300 UI/l, alfa-feto-proteína: 90 ng/ml, LDH 796 mU/ml, TAC tóracoabdominal con metástasis ganglionares retroperitoneales. Ante recaída de cáncer testicular no seminomatoso se administran tres ciclos de QT con BEP. Se consigue remisión completa radiológica y normalización de marcadores. Seguimiento posterior: visita clínica, marcadores tumorales, radiografía de tórax y TAC periódicos. Evolución: libre de enfermedad 3.5 años.

3. Masas residuales en seminomas avanzados CASO F. Varón de 54 años. Antecedentes personales: hernia umbilical, colecistectomía y criptorquidia desde el nacimiento. Antecedentes familiares: sin interés. Consulta por aumento del tamaño del testículo izq. Exploración: situación testicular ectópica a nivel inguinal con aumento del tamaño. Hemograma y química: normal. Marcadores tumorales: AFP: normal, beta-hCG: normal, LDH: normal. Rx tórax: normal. TAC abdominopélvico: masa paraaórtica con necrosis de 6x6 cm. de diámetro.

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Cirugía: orquidectomía inguinal. AP.: Seminoma clásico. Vasos y conductos linfáticos libres de infiltración. Invasión de la albugínea. No infiltración de cordón espermático. Estadiaje: pT2 N3 M0, estadio IIc. Lo frecuente en los seminomas es que estén localizados al inicio, a diferencia del no seminomatoso en el que lo más frecuente es lo contrario. Respecto a su tratamiento, ya se ha dicho antes que el seminoma es radiosensible, en cambio, cuando se trata de un seminoma avanzado se trata como si se tratara de un cáncer no seminomatoso, con algunas consideraciones. Factores pronósticos riesgo intermedio: ninguno. Factores pronósticos bajo riesgo: hCG normal, LDH normal, no metástasis viscerales, tumor primario gonadal o retroperitoneal. Tratamiento adyuvante: tres ciclos de QT con BEP. Tras QT en el TAC abdominopélvico persiste masa de 2x2 cm. Ante masas residuales de seminoma mayores de 2cm. haría CG. Seguimiento y evolución: Primer año: visita clínica, marcadores tumorales y radiografía de tórax cada 3 meses, TAC cada 6 meses. Segundo año: visita clínica, marcadores tumorales y radiografía de tórax cada 6 meses, TAC anual. Seguimiento posterior: visita clínica, marcadores tumorales y radiografía de tórax anual. Evolución: libre de enfermedad 4 años

Carla Basés Valenzuela

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