Tratamiento

Dr Edgardo Sobrino Instituto de Investigaciones Medicas Alfredo Lanari Servicio Neumonologia

Tuberculosis Tratamiento

Objetivos terapéuticos Curar al paciente Minimizar la posibilidad de transmisión del bacilo a otras personas Por lo que no solo es responsabilidad de prescribir un tratamiento adecuado sino ver que se cumpla

Principios basicos del tratamiento : •Tratamientos efectivos requieren mas de una droga susceptible contra el germen •Las dosis deben ser las apropiadas •Deben tomarse en forma regular •Son tratamientos prolongados

Tratamientos recomendados •Todos los regimenes inician con cuatro drogas seguidos por fases de 4 a 7 meses de tramiento de mantenimiento. •Las drogas de inicio son : Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol (el aumento de la resistencia a la estreptomicina y su forma de aplicación la han hecho menos util en el manejo de la tbc) •Solo si la sensibilidad del germen es conocida y es sensible a todas el etambutol no es necesario. •La fase de continuación de 7 meses es recomendada solo en los siguientes casos : •Lesiones cavitadas •Cultivos positivos a los dos meses del tratamiento •Pacientes en los que inicialmente no pudo utilizarce la Pirazinamida

A = preferidos B = alternativa C = cuando no puede ser ni A ni B E = CI I = Ensayo RCT II Ensayo no randomizado III opinion de expertos

Am J Respir Crit Care Med Vol 167 603-622 2003

Pacientes con TBC y HIV difierene aveces de los seronegativos en la clinica y presentacion radiologica Especialmente pacientes con importante inmunosupresion. Dos puntos son claves en estos pacientes : Un regimen apropiado (que tolere y que sea)aporpiado a la sensibilidad de los germenes y lasinteracciones medicamentosas) Terapia para germenes suceptibles es igual de efectiva que en la población general De todos modos pacientes con HIV sintomatico previo al diagnóstico de HIV tiene mayor riesgo de recurrencia , la cualse ha disminuido en un trabajo reciente conla utilizacion de Isoniacida un año despues de haber cumplido el tratamiento Los esquemas con Rifapentine (droga aceptada desde 1998 por la FDA) esta contraindicada en pacientes con HIV por presentar igual cantidad de recaidas pero con germenes resistentes a la Rifampicina Cuando se utilice rifabutin debería administrarce diaria los dos primeros meses y luego con una periodicidad de tres veces semanales , sobretodo en pacientes con menos de 100 CD4 Rifampicina e Inhibidores de proteasa pueden ser contemplados pero siempre conviene Rifabutin por menores interacciones

•Pacientes con contraindicacion de tomar Pirazinamida pueden tomar 9 meses de I/R/E. Si el germen es sensitivo a S/R puede discontinuarse el E. •Si existe resistencia a la I pude darse 6 meses completos de Pirazinamida mas R/E por 12 meses •La mortalidad de las epidemias de TBC MR han tenido una mortalidad del 82 % por lo que es fundamental iniciar con tratamientos agresivos en general con las 5 drogas de primera línea con o sin fluoroquinolonas •El tratamiento debe ser de 24 meses luego de tener un esputo negativo •Problemas psiquiátricos , abuso de drogas y alcoholismo correlacionan en forma positiva con la falta de adherencia al tratamiento •Respuestas paradojales al tratamiento se han visto en casi el 30% de los pacientes tratados con HAART (Highly activity antiretroviral therapy )

•La mayor interaccion se da entre la rifampicina (menos con la rifabutina)que acelera el metabolismo de los antiretrovirales (Inhibidores de proteasas y Inhibidores de Transcriptasa reversa no nucleosidos) por inducción de la citocromo P450 . A su vez los Inhibidores de proteasas disminuyen el metabolismo de la rifampicina aumentando su toxicidad.

Drogas utilizadas en el tratamiento de la TBC

Isoniacida (Bactericida en BAAR de division rapida) Dosis 5mg/kg( 300 mg/dia) o 900 mg/dia una dos o tres veces por semana.Similares dosis en pediatria 10-15mg/kg Efectos adversos Aumento de transaminasas asintomatico(10-20% de las personas)en tratamiento de la infeccion latente. No hace falta suspender. Hepatitis Clinica 0.1 a 0.15% , aumenta cuando se le agrega Rifampicina 2.7%. Su riesgo aumenta con la edady en personas con enfermedad hepatica. Hepatitis fatal 0.023% casos Neuropatia periferica dismiuye con 25mg/d de piridoxina se recomienda en pacientes con susceptibilidad IRC –DBT-HIV-Desnutridos-Embarazadas y amamantamiento. Lupus like sindrome FAN +20%- <1% desarrolla. Se puede utilizar en embarazo Adecuada penetrancia en SNC No se ajusta en IRC y se da post dialisis Puede utilizarce con enfermedades hepaticas concomitantes pero debe monitorizarce.

Rifampicina Actividad bactericida contra germenes de divison rapida y germenes de Divison lenta – actividad esterilizante) Dosis 10mg/kg( 600 mg/dia ) diaria o (dos o tres veces semanales) similar en chicos. Reacciones adversas: Reacciones cutaneas 6 % de los pacientes Reacciones GI Hepatotoxicidad Hiperbilirrubinemia 0.6%-las hepatopatias mas severas tienen un patrón colestásico. Hepatitis mas frecuente cuando se da con INH. (2.7%) Reacciones inmunologicas (trombocitopenias- anemias hemoliticas< 0.1%) Interacciones medicamentosas Segura en embarazo SNC 10-20 % pero alcamza para ser eficiente - > en presencia de meningitis Segura en IRC Con cuidado y monitoreo en hepatopatias RIFABUTIN : especialemente en pacientes con HIV RIFAPENTIN cuando se utiliza tratamientos de una vez semanal.

Pirazinamida Tiene actividad contra organismos ic y en focos acidos caseum. Dosis 20-25 mg/kg hasta 2gr en pacientes >70 kg. Similares dosis en chicos. Reacciones adversas Hepatotoxicidad infrecuente a dosis de 25 mg/kg. GI Poliartralgias Hiperuricemia En embarazo no tiene contraindicacion > beneficio que riesgo. CNS concentraciones similares a plasma Sus metabolitos se excretan por riñon por lo que la dosis debe ser disminuida A tres veces semanales post dialisis Aunque en menor proporcion puede producir hepatopatias severas y prolongadas por lo que debe monitorizarce en hepatopatias

Etambutol

droga de primera línea . Es incluida para evitar la resistencia a Rif y cuando se sospecha resistencia a la Isoniacida . Generalmente no recomendada en chicos en los qu eno se puede monitorear la agudeza visual. Dosis 15-20 mg/kg Reaccion adversa Neuritis retrobulbar Segura en embarazo Penetra en SNC cuando se encuentra inflamdas la smeninges pero no ha demostrados Ser efectiva en meningitis . Debe ser ajustada en IRC porque se elimina por riñon. Segura en enfermedades hepaticas. Monitoreo de la agudeza visual y la discriminacion de colores rojo y verde. Sobretodo en pacientes con IRC-dosis mayores a 20mg/kg y tratamientos mayores de 2 meses.

Las drogas de primera línea deben administrase juntas , la división da las dosis debe evitarse. Preparaciones de las drogas son útiles porque son de mas fácil administración y pueden disminuir el riesgo de errores terapéuticos. El efecto de las comidas en las drogas tiene escaso efecto en la absorción , y es preferible a dividir las dosis o cambia a drogas de segunda línea.

•Un tratamiento completo esta definido por el numero de dosis tomadas y no por la duración del tratamiento. •La interrupción del tratamiento puede significar un cambio significativo en la duración de la terapia . La reinstitución de la misma debe tener en cuenta la carga bacilifera del paciente- el momento de la interrupción – y la duración de dicha interrupción. •En general cuanto antes sea la interrupción y mayor sea el tiempo de interrupción mas serio sera el efecto y la necesidad de reiniciar la terapia desde el principio.

Falla terapéutica es definida cuando los cultivos son positivos luego de 4 meses de tratamiento Causas de la misma son : • Falta de adherencia al tratamiento (Principal) • Extensa enfermedad cavitaria • Resistencia a drogas • Malaabsorcion de las drogas • Error de laboratorio • Variaciones de respuesta biológica

Recaída es definida como TBC recurrente en cualquier momento de cumplido el tratamiento La tasa de recaída es del 5 al 6 % en pacientes con cavitación y/o directo positivo a los dos meses de tratamiento. Y del 2% en aquellos sin ninguno de estos factores.

Test a pedir en el momento del diagnóstico •Todos los pacientes con diagnóstico de TBC deben tener una serologia para HIV y en el caso de resultado positivo debería tener un recuento de CD4. •Serologia para Hepatitis B yC •Hepatograma – creatinina y recuento de plaquetas •Test de agudeza visual y discriminacion del rojo y verde si se utilizara el Etambutol. Durante el tratamiento •Examen directo y cultivo de esputo mensual hasta obtener dos cultivos consecutivos negativos •RxTx a los dos meses util pero no esencial •Seguimientos mensulaes para evaluar complicaciones del tratamiento

Manejo de las interrupciones terapéuticas

Manejo de situaciones adversas comunes GI se atribuyen a hepatopatia solo en caso de que las transaminasas esten por tres , en caso contrario se intenta dar los medicamentos con las comidas que afecta poc su biodisponibilidad. Rash antihistaminicos – se debe realizar un recuento de plaquetas en caso de

estar disminuidas se atribuye a la rifampicina. Suspendiendo la rifampicina . Si las manifestaciones cutaneas incluyen mucosas las drogas todas deben interrumpirse, si la tbc es severa deben iniciarce con aminoglucosidos y otras dos drogas orales. Cuando el rash se haya mejoradoi se inicial con las drogas de a una., iniciando por la rifampicina.

Fiebre descartar una sobre infeccion – en caso de que sea por drogas debe mejorar con la suspensión de las mismas por 24 hs .

Manejo de situaciones adversas comunes Hepatopatias : transaminasas por 3 leves – por 5 moderadas – por 10 severas Asociadas a colestasis mas relacionadas con rifampicina. Asintomatica en el 20% de los casos. En caso de hepatitis sintomatica o moderada la medicacion debe suspenderse y esperar hasta su normalización. Debe iniciarse con la Rifampicina (menor probabilidad de toxicidad y la mas efectiva)Si no hay aumento de las transaminasas una semana despues se inicia con INH y luego de otra semana Pirazinamida.

Embarazo : No hay contraindicacion para el uso de las drogas. Excepto SM – la PZA esta en discucición . En caso de no utilizarce el tratamiento debe ser de 9 meses. No se contraindica el amamantamiento. Tampocosirve para el tratamiento de tbc congenita. Hepatopatías severas : Se intenta utilzar una sola drogas hepatotoxica , generalmente rifampicina asociada a una Fluoroquinolona – etambutol y una droga inyectable . El tratamiento tendria una duracion de 12 a 18 meses .

Drogas e Insuficiencia renal

Adherencia al tratamiento : Su falta lleva a :

• • • •

Prolongacion de la enfermedad Aumento de su transmision a la población Desarrollo de resistencia (RR 5.6) Aumento de la mortalidad

Efectividad del DOT - en un estudio en texas aun con gran cantidad de pacinetes sin casa, drogadictos se logro •Disminucion de resistencia primaria 6.7 vs 13% •Disminucion de resistencia adquirida 2.1 vs 14% •Disminucion de recaida 5.5 vs 20.9% •Disminucion de recaidas con germenes resistentes 0.9 vs 6.2%

Situaciones prioritarias para el uso de DOT

•La selección de drogas ante recaídas debe basarse en el tratamiento previo y en la severidad del caso. •Pacientes con gérmenes sensibles o tratados con DOT un tratamiento con cuatro drogas esta indicado hasta los resultados de sensibilidad •En pacientes con cuadros severos al menos tres drogas de segunda línea a los que el microorganismo pudiera ser suceptible deberian ser incluídos •Pacientes con resistencia a Isoniacida y Rifampicina (Multiresistencia) tinene alto riego de falla terapéutica y desarrollo de nuevas resistencias •El rol de la cirugia no ha sido evaluado en ensayos clinicos adecuadamente realizados, la opinion de expertos señala que luego de una cirugia e tratamiento debería extenderse por 2 años