Toksikologi Obat Barbiturat, Benzodiazepine, Opioid & Derivatnya

TOKSIKOLOGI OBAT BARBITURAT, BENZODIAZEPINE, OPIOID & DERIVATNYA

Disusun Oleh : 1. Rahma Evelyna 2. Robiatul Adawiyah S 3. Theodora Yonita Matie 4. Irna Cecaria Agustin 5. Nadia Putri Lestari

16330040 16330082 16330090 16330089 16330097

Kelas : Toksikologi C Dosen : Annisa Farida Muti, S. Farm. MSc, Apt

TOKSIKOLOGI OBAT

Toksisitas atau keracunan obat adalah reaksi yang terjadi karena dosis berlebih atau penumpukkan zat dalam darah akibat dari gangguan metabolisme atau ekskresi  Obat akan bersifat sebagai obat apabila tepat digunakan dalam pengobatan suatu penyakit dengan dosis dan waktu yang tepat. Jadi, apabila obat salah digunakan dalam pengobatan atau dengan dosis yang berlebih maka akan menimbulkan keracunan 

BARBITURAT

Definisi

Barbiturat adalah obat yang bertindak sebagai depresan sistem saraf pusat, dan menghasilkan efek yang luas, dari sedasi ringan sampai anestesi total. Barbiturat juga efektif sebagai anxiolitik, hipnotik, dan antikolvusan.

Pembagian Barbiturat

Dosis Toksik Intoksikasi berat umumnya terjadi bila menelan sekaligus barbiturat 10 kali dosis hipnotik.  Dosis 6 - 10 gram fenobarbital dan dosis 2 - 3 gram amobarbital, sekobarbital atau pentobarbital dapat menimbulkan kematian.  Kadar fenobarbital terendah dalam plasma yang pernah dilaporkan bersifat letal kira-kira 60 mikrogram/ml, sedangkan untuk anobarbital dan pentobarbital kira kira 10 mikrogram / ml. 

Mekanisme Toksisitas Semua barbiturat menyebabkan depresi umum dari aktivitas neuron di otak.  Interaksi dengan reseptor barbiturat menyebabkan peningkatan asam gamma-aminobutyric (GABA), arus klorida -dimediasi dan hasilnya dapat menghambat sinaptik.  Hipotensi yang terjadi dengan dosis besar disebabkan oleh depresi nada simpatik pusat maupun oleh depresi langsung kontraktilitas jantung. 

Farmakokinetik 1. Barbiturat Short-acting sangat lipid-larut dan cepat menembus otak untuk menginduksi anestesi (cepat didistribusikan ke jaringan lain). 2. Barbiturat long-acting didistribusikan lebih merata yang berguna untuk pengobatan sekali sehari. 

Manifestasi Klinik Gejala keracuan kronik

Gejala keracunan akut Koma  Pernapasan lambat  Kulit dan membran mukosa mengalami sianosis  Refleks menurun atau negatif  Suhu badan menurun  Pupil mengecil, dengan refleks cahaya bisa (+) ataupun (-) 

Kelainan psikiatik dengan gejala yang menyerupai intoksikasi alkohol  Kelainan neurologis, yaitu gangguan bicara, nistagmus, diplopia, ataksia, kelemahan otot rangka, dan lain-lain  Kelainan dermatolohis, misalnya urtikaria, purpura , eksantem, dan dermatitis eksfoliatif 

PENANGANAN TOKSISITAS Arang aktif sebagai anti dotum aktif  Bila keracunan terjadi < 24 jam sejak makan obat, tindakan cuci lambung dan memuntahkan obat perlu dipertimbangkan, sebab barbiturat dapat mengurangi motilitas saluran cerna.  Diuresis paksa dengan furosemid secara IV dikombinasi dengan infus ekuivalen yang dilengkapi dengan NaHCO3.  Hemodialisis atau hemoperfusion yang diperlukan untuk pasien parah (mabuk) yang tidak merespon perawatan suportif . 

BENZODIAZEPINE

Definisi Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang mempunyai efek antiansietas atau dikenal sebagai minor tranquilizer, dan psikoleptika. Benzodiazepin memiliki lima efek farmakologi sekaligus, yaitu anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui medula spinalis, dan amnesia retrograde.

Penggolongan Benzodiazepine 

Tahun 1940-an dengan derivat pertama kali yang dipasarkan adalah klordiazepoksid (semula dinamakan methaminodiazepokside)

Dilakukan biotransformasi menjadi : 1. Diazepam (1963) 8. Temazepam (1977) 2. Nitrazepam (1965) 9. Triazolam dan clobazam (1979) 3. Oksazepam (1966) 10. Ketazolam (1980) 4. Medazepam (1971) 11. Lormetazepam (1981) 5. Lorazepam (1972) 12. flunirazepam, bromozepam prazepam (1982) 6. Klorazepat (1973) 13. Alprazolam (1983) 7. Flurazepam (1974) 

Dosis Toksik Secara umum, toksik yaitu : rasio terapi untuk benzodiazepin sangat tinggi. Misalnya, overdosis diazepam oral telah dilaporkan mencapai lebih dari 15-20 kali dosis terapi tanpa depresi yang serius. Efek toksis dapat terjadi bila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 1,5 mg/L; kondisi fatal yang disebabkan oleh penggunaan tunggal diazepam jarang ditemukan, tetapi dapat terjadi bila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 5 mg/L.

Mekanisme Toksisitas Benzodiazepin meningkatkan aksi penghambatan neurotransmiter gamma- aminobutyric acid (GABA). Mereka juga menghambat system saraf lainnya dengan mekanisme yang buruk. Hasilnya adalah depresi umum refleks tulang belakang dan sistem aktivasi retikuler. Hal ini dapat menyebabkan koma dan penghambatan pernapasan. Penahanan pernapasan yang mungkin terjadi dengan short acting benzodiazepine yang baru seperti triazolam (Halcion ™), alprazolam (Xanax ™), dan midazolam (Versed ™). Hal ini juga dapat terjadi dengan zolpidem (Ambien™). Penahanan Cardiopulmonary telah terjadi setelah pemberian injeksi diazepam dengan cepat, karena efek depresan SSP-atau karena efek toksik dari pengencer propilen glikol.

Manifestasi Klinik Gejala atau tanda toksisitas Benzodiazepin Manifestasi depresi pernapasan, hipoventilasi, sesak napas, sumbatan jalan nafas 2. Manifestasi depresi sistem saraf pusat : drowsiness, somnolence, ataksia nistagmus dan atau koma 3. Manifestasi kardiovaskuler : hipotensi, takikardia dan bradikardia, aritmia jantung akibat hipoksia dapat terjadi. 4. Pemeriksaan fisik terhadap tanda vital, cardiorespiratori dan fungsi neurologi. Overdosis benzodiazepin timbul tanda koma dengan tanda vital normal. - Nistagmus - Hipotonia - Halusinasi - Amnesia - Gangguan bicara - Depresi Pernapasan - Ataksia - Hipotensi  1.

PENANGANAN TOKSISITAS Pada over dosis benzodiazepine, penanganan secara umum dengan monitoring pernafasan dan tekanan darah.  Reaksi muntah diinduksi (selama 1 jam) bila pasien tetap sadar. Mempertahankan keluar masuknya udara adalah hal yang penting apabila pasien dalam keadaan tidak sadar.  Obat spesifik dan penangkal. Flumazenil adalah antagonis reseptor benzodiazepin tertentu yang dengan cepat dapat membalikkan keadaan koma. Peran flumazenil dalam pengelolaan rutin belum ditetapkan. Hal ini diberikan IV dengan dosis awal 0,10,2 mg, diulang sesuai kebutuhan hingga maksimal 3 mg. Ini memiliki beberapa potensi kelemahan yaitu menyebabkan kejang pada pasien 

OPIOID

Definisi Senyawa dengan efek yang diantagonis oleh nalokson.  Terdapat tiga famili peptida opioid, yang berasal dari molekul prekusor besar dan dikode oleh gen yang terpisah, yaitu : 1. Pro-opiomelanokortin (POMC) menyebabkan peningkatan peptida opioid endorfin β dan sejumlah peptida nonopioid lainnya, termasuk hormon adrenokortikotropik (ACTH). 2. Proenkefalin menyebabkan peningkatan leu-enkefalin dan metenkefalin. 3. Prodinorfin menyebabkan peningkatan sejumlah peptida opioid, yang mengandung leu-enkefalin pada terminal aminonya 

PENGGOLONGAN OPIOID Berdasarkan kerjanya pada reseptor, obat golongan opioid dibagi menjadi : 1. Agonis penuh (kuat) 2. Agonis parsial (agonis lemah sampai sedang) 3. Campuran agonis dan antagonis 4. Antagonis  Berdasarkan rumus bangunnya obat golongan opioid dibagi menjadi derivat fenantren, fenilheptilamin, fenilpiperidin, morfinan, dan benzomorfan. 

DOSIS TOKSIS Blood Concentrations

Narcotic

Equlanalgesic dose (mg)

Plasma half-life (hr)

Therapeutic (µg/dL)

Toxic (µg/dL)

Lethal

Morphine

10

2,5-3

1-7

10-100

>400 µg/dL

Codeine

120

3-4

1-12

20-50

>60 µg/dL

Heroin

3-4

2,5-3

-

10-100

>400 µg/dL

Methadone

8-10

15 single dose 22-25 meintenance

30-100

200

>400 µg/dL

Proxyphene

240

About 12

5-20

30-60

60-200 µg/dL

Meperidine

80-100

3-4

5-20

30-60

80-200 µg/dL

Pentazocine

30-50

2-3

10-60

200-500

1-2 µg/dL

Hydromorphine

1,5

2-4

0,1-3

10-200

1-2 µg/dL

Oxycodone

15

-

1-10

20-500

-

MEKANISME TOKSISITAS 





Secara umum kelompok opiat mempunyai kemampuan untuk menstimulasi SSP melalui aktivasi reseptornya yang akan menyebabkan efek sedasi dan depresi napas. Kematian umumnya terjadi karena apnea atau aspirasi paru dari cairan lambung, sedangkan reaksi edema pulmoner yang akut (non kardiogenik) mekanismenya masih belum jelas. Farmakokinetik : Biasanya, efek puncak terjadi dalam 2-3 jam, tetapi penyerapan mungkin akan diperlambat oleh efek farmakologis opioid pada motilitas GI. Persiapan slow release morfin (misalnya, MS-Contin) atau oxycodone (misalnya, OxyContin) mungkin memiliki onset tertunda dimana aksi dan efek berkepanjangan.

Manifestasi Klinik

Tanda dan gejala yang berhubungan dengan overdosis opioid akut biasanya dimulai dalam waktu 20 sampai 30 menit setelah konsumsi oral dan dalam beberapa menit setelah pemberian parenteral.  Efek paling signifikan melibatkan aksi opioid di SSP. Mual dan muntah juga berada di antara gejala pertama dicatat.  Muntah hasil dari simulasi zona kemoreseptor trigger (CTZ) dan kurang cenderung terjadi jika korban disimpan dalam posisi berbaring. 

Efek tindakan-beracun yang paling jelas dan parah keracunan opioid adalah depresi pusat. Korban biasanya tidur atau dalam kondisi stupor. T  ingkat depresi SSP dan durasinya akan bervariasi sesuai dengan opioid yang terlibat, kuantitas, dan rute pemberian.  Untuk overdosis besar, korban cepat penyimpangan ke dalam koma dan tidak arousable oleh rangsangan secara verbal atau sakit. 

PENANGANAN TOKSISITAS 

Apabila darurat dan langkah – langkah dukungan

1.

Menjaga jalan napas terbuka dan membantu ventilasi jika diperlukan. Berikan oksigen tambahan.

2.

Perlakukan koma, kejang, hipotensi, dan edema paru noncardiogenic jika terjadi.



Penggunaan Obat

1.

Naloxone (p 514) adalah antagonis opioid tertentu dengan tidak ada sifat agonis sendiri; dosis besar dapat diberikan dengan aman. Biasanya efektif untuk overdosis heroin. Durasi efek nalokson (1-2 jam) lebih pendek daripada opioid.

2.

Nalmefene (p 514) adalah antagonis opioid dengan durasi yang lebih lama dari efek (3-5 jam). Nalmefene dapat diberikan dalam dosis 0,1-2 mg IV, dengan dosis berulang hingga 10-20 mg jika overdosis opioid diduga kuat.

3.

Sodium bikarbonat (p 458) Mungkin efektif untuk perpanjangan QRS interval atau hipotensi terkait dengan keracunan propoxyphene.

TERIMA KASIH