Tiroide 1 04-05

Prof Andrea Loviselli Disponibilità per gli studenti Il Martedì ore 12-13 previo appuntamento anche telefonico al 07051096064 Centro Obesità Policlinico Universitario

TIROIDE: ANATOMIA E ISTOLOGIA

FOLLICOLO TIROIDEO: rappresentazione schematica

METABOLISMO DELLO IODIO NELL’UOMO DIETA 500 µg I -

POOL IODURO Extracellulare: 250 µ g 48 µg I-

I120 µg 60 µg I-

TESSUTI FECI 12 µ g I -

TIROIDE: 8000 µ g I

URINE

60 µg

488 µ g I -

I-

POOL T3 + T4 600 µ g I

SINTESI E SECREZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI

Tirosina

MIT

DIT

3’,3,5-triiodotironina: T3

3’,5’,3,5-triiodotironina: T4

Metabolismo periferico desiodativo degli ormoni tiroidei I3

I 3’ HO

5’D HO

I 5’

I3

I 3’

CH2-CH

O

CH2-CH

O I5

I5

I3

I 3’ HO

O

CH2-CH

COOH NH2

I 5’

3,5,3’-triiodotironina (T3)

3,5-T2

NH2

Tiroxina (T4)

5D

COOH NH2

COOH

3,3’-T2

3,3,5’-triiodotironina (rT3)

3,5’-T2

Ormoni tiroidei e proteine di trasporto SECREZIONE TIROIDEA

T4 libera (FT4)

Feedback Attività tissutale Metab. periferico

T4 legata alle proteine (>99,9%)

Escrez. fecale

Trasporto degli ormoni tiroidei nel siero

Liberi Legati -TBG -TBPA -Albumina

T4 (%)

T3 (%)

0,015

0,3-0,5

70 10 10

77 8 15

Principali effetti biologici degli ormoni tiroidei • Effetto sullo sviluppo fetale – SNC/scheletrico (deficit: cretinisno/nanismo)

• Stimolo consumo di O2 e termogenesi • Effetti sul sistema cardiovascolare – inotropo e cronotropo positivo – aumento numero/sensibilità β-recettori adrenergici

• Stimolo emopoiesi • Effetti su osso e muscolo scheletrico – stimolazione turnover osseo (osteoporosi) – aumento velocità rilassamento muscolare

Prove di funzione tiroidea: dosaggi ematici • Dosaggio ormoni tiroidei circolanti – – – –

TT4 (4-11 mg/dl) TT3 (80-220 ng/dl FT4 (7-16 pg/ml) FT3 (2,5-5,8 pg/ml)

• Dosaggio del TSH – Basale: 0,4 - 4,0 mU/L – TRH test

• Anticorpi anti-tiroide – Anti-Tg – Anti-TPO (Anti-M) – TRAb (TSAb)

• Dosaggio Tg – V.N.: 5 - 30 ng/ml – marker k. differenziato dopo TX totale – tireotossicosi fattizia

Diagnostica strumentale tiroidea • Captazione tiroidea del 131-I (V.N. 20-40%) – Aumentata in: • Ipertiroidismo • Carenza iodica • Difetti ormonogenesi

– Ridotta in: • Eccesso di iodio • Tiroiditi (subacute) • tiroidite atrofica (MI)

• Scintigrafia tiroidea – 131-I, 99mTc, altre – Esame morfo-funzionale

• • • •

Ecografia (ECD) Rx/TAC collo Citologia su agoaspirato Valutaz. effetti periferici – MB, Reflessogramma – Tempi sistolici – colesterolo, SHBG, TBG, osteocalcina, telopeptide...

ASSE Ipotalamo-ipofisi-tiroide SNC Ipotalamo

Ritmo

TRH +

-

Dopamina + Noradrenalia Serotonina -

NEUROMODULATORI

SMS -

Ipofisi

+

TSH

-

Metabolismo tessuti periferici

+ Tiroide

T3, T4

Periferia

IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI • DEFINIZIONE – Condizioni associate ad aumentate concentrazioni di ormoni tiroidi circolanti con conseguente quadro ipermetabolico • Ipertiroidismo: aumento delle concentrazioni di ormoni tiroidei circolanti conseguente a iperfunzione tiroidea (es. m. di Basedow) • Tireotossicosi: oltre alle condizioni di ipertiroidismo propriamente detto include tutti gli stati con aumento delle concentrazioni degli ormoni tiroidei circolanti indipendenti dall’iperfunzione tiroidea (es. tiroidite subacuta, tireotossicosi medicamentosa)

Ipertiroidismo e tireotossicosi: classificazione • Cause meno frequenti • Cause frequenti – Gozzo diffuso tossico (m. di Flajani-Basedow-Graves) – Gozzo multinodulare tossico (s. di Marine-Lenhart) – Gozzo uninodulare (Adenoma) tossico (m. di Plummer) – Ipertiroidismi iodio-indotti – Fase inziale tiroidite subacuta

– Fase ipertiroidea della tiroidite di Hashimoto (Hashitoxicosis) e della tiroidite “silente) – Tireotossicosi medicamentosa

• Cause rare – – – – –

Tireotossicosi “fattizia” TSH-oma Ca. tiroideo iperfunzionante Struma ovarii Mola vescicolare, coriocarcinoma (hCG) – Forme genetiche (mutaz. attivanti TSH-R)

Gozzo diffuso tossico (m. di Basedow, Graves, Flajani-Basedow-Graves) -1 • DEFINIZIONE – Sindrome caratterizzata dalla associazione di: • Ingrandimento diffuso della tiroide (gozzo diffuso) • Alterazioni oculari (oftalmopatia) • Dermopatia – Mixedema pretibiale – Acropachia

• PATOGENESI – Autoimmunità • Anticorpi tireostimolanti anti-TSH-R • Processi autoimmuni contro Ag orbitari/derma – Ag specifici ? – Ag comuni o crossreagenti con tiroide (TSH-R)

– Stress ? • Via autoimmunità

– Predisposizione genetica • HLA (DR3) • Non-HLA

Infiltrato tiroideo

Aumentata sintesi anticorpale

Linfonodi Midollo osseo

Eccesso T3, T4

IL-6, IL-13, γ-IFN, ILIL-15, altre γ-IFN 1, TNF-α Adesione citochine γ-IFN, ILcellule 1, TNF-α TSAb infiamm.

TSHR Farmaci antitiroidei

Cellula follicolre

Altre vie Via cAMP Ipertrofia, iperplasia

HLA classe II

PATOGENESI DEL M. DI BASEDOW (Weetman A.P. N Eng J Med 343:1236,2000)

PATOGENSI OFTALMPATIA BASEDOWIANA (Weetman A.P. N Engl J Med 343:1236,2000)

Fibroblasti

Citochine: γIFN, IL-1, TNFα Fibrosi Infiltrato infiammatorio Glicosoaminoglicani autoimmune: riconoscimento Ag orbitario comune alla tiroide ? Edema

Gozzo diffuso tossico (m. di Basedow, Graves, Flajani-Basedow-Graves) -2 • INCIDENZA – 0,2 - 1,9% – F/M: 6-8/1 – Età massima incidenza: 35-45 aa

• ANATOMIA PATOL. – Tiroide • Diffusa iperplasia epitelio follicolare • Infiltrazione linfocitaria • Possibile insorgenza su gozzo multinodulare

• ANATOMIA PATOL.(segue) – Occhi • Iperplasia tessuto retrobulbare (t. adiposo, fibloblasti), accumulo mucopolisaccaridi • Edema/infiltrazione linfocitaria dei mm. estrinseci --> fibrosi

– Cute • Accumulo mucopolisaccaridi nel derma sottocutaneo

QUADRO ISTOLOGICO DI M. DI BASEDOW

Gozzo diffuso tossico (m. di Basedow, Graves, Flajani-Basedow-Graves) -3 • SINTOMATOLOGIA – Sintomi comuni ipertiroidismo – Quadro clinico peculiare • Gozzo diffuso (talora multinodulare): <85% • Oftalmopatia basedowiana – – – –

Esoftalmo (proptosi) Edema palpabrale Diplopia, fotofobia Iperemia/edema congiuntiva (chemosi) – Lagoftamo (ulcere corneali)

– Quadro clinico peculiare (segue) • Mixedema pretibiale (1-5%) • Acropachia (<1%)

– Varianti • Oftalmopatia basedowiana “isolata” (Euthyroid Graves’ disease) • Oftalmopatia con ipotiroidismo primitivo • Quadri di sovrapposizione con tiroidite di Hashimoto (“Hashitossicosi”) • Neonatale (passaggio transplacentare TSAb)

Gozzo-diffuso tossico (m. di Base dow): quadri clinici

M. di Basedow neonatale

Neonato Madre

OFTALMOPATIA BASEDOWIANA

Patogenesi principali manifestazioni oculari nella O.B. Setto ottico

Tessuto connettivo e grasso orbitale Muscolo retto superiore Compressione del nervo ottico all’apice dell’orbita da parte dei mm. estrinseci ingrossati

Esoftalmo da aumentato volume tessuto retrobulbare Edema perioorbitale da ostacolato flusso venoso

Muscolo retto inferiore Setto ottico

Muscoli estrinseci Oculari ingrossati (frecce)

OFTALMOPATIA BASEDOWIANA: QUADRI CLINICI

Oftalmopatia basedowiana: valutazione mediante schema NOSPECS • • • • •

Nessun (N) segno o sintomo = 0 Solo (O: only) segni, senza sintomi = 1 Coinvolgimento tessuti molli (S: soft tissues) = 2 Proptosi (P) >22 mm = 3 Coinvolgimento mm extraoculari (E: extraocular) con diplopia = 4 • Coinvolgimento corneale (C) = 5 • Perdita della vista (S: sight) = 6

Diplopia nella oftamopatia basedowiana

Mixedema pretibiale e acropachia tiroidea nel m. di Basedow

Acropachia Mixedema pretibiale

Gozzo diffuso tossico (m. di Basedow, Graves, Flajani-Basedow-Graves) -4 • DIAGNOSI

• DIAGNOSI DIFFERENZIALE

– Quadro clinico spesso sufficiente – FT3, FT4, TSH – Anticorpi anti-tiroide • Anti-TPO/M (70-80%) • Anti-Tg (40-50%) • TRAb (>95%)

– Captazione 131-I • Elevata, spesso con “angolo di fuga”

– Comune a tutte le forme di ipertiroidismo: • Nevrastenia • BPCO • Feocromocitoma

– Gozzo multinodulare tossico • TRAb, TSAb

– Oftalmopatia monolaterale (specie se eutiroidea) • TRAb, altri Ab, soppressione TSH, TAC orbite

Tireoscintigrafie in due casi di m. di Basedow

Gozzo multinodulare tossico • INCIDENZA – Variabile (più frequente del m. di Basedow in aree di carenza iodica) – F/M: 4/1 – Massima incidenza < 50 aa

• ANATOMIA PATOLOGICA – Gozzo multinodulare con noduli funzionalmente autonomi – Distinto da m. di Baseodow insorto su gozzo multinodulare

• PATOGENESI – Evoluzione di foci di autonomia funzionale • carenza iodica; mutazioni TSH-R

• QUADRO CLINICO – Ipertiroidismo spesso più sfumato, talora “subclinico” – Frequenti manifestazioni cardiovascolari (f.a.) – Possibili fenomeni compressivi tracheo-esofagei e/o mediastinici

• DIAGNOSI – Clinica – Laboratorio/stumentale • • • •

FT3, FT4, TSH Anti-Tg/TPO gen. Neg TRAb negativi TSG/iodocaptazione

Gozzo Multinodulare tossico: quadro clinico e scintigrafico

Adenoma tiroideo tossico • DEFINZIONE - ANATOMIA PATOLOGICA – – – –

Nodulo tiroideo iperfunzionante Adenoma follicolare (<99%) Rarissimo carcinoma Nella maggioranza dei casi (>60%) presenti mut. puntiformi somatiche del TSH-R --> attivazione costitutiva AC

• EPIDEMIOLOGIA – Incidenza inferiore a MB e GMNT – F/M: 3/1 – Età: tutte (nei maschi >50 aa)

• QUADRO CLINICO – Nodulo tiroideo singolo, dimensioni variabili – Ipertiroidismo medio-lieve – Frequenti manifestazioni cardiovascolari (f.a.)

• DIAGNOSI – Clinica – Laboratorio/stumentale • • • • •

FT3, FT4, TSH Anti-Tg/TPO gen. Neg TRAb negativi TSG: nodulo caldo Ecografia: DD emiagenesia

Adenoma tiroideo tossico: quadro clinico e scintigrafico

Altre forme di ipertiroidismo • IPERTIROIDISMO IODIOINDOTTO – Eccesso di iodio (>1-2 mg/die)

• FASI INIZIALI TIROIDITI (subacuta e silente)

• Riesacerbazione ipertiroidismo sublicnico (“Jod-Basedow”) • Tireotossicosi distruttiva (amiodarone)

– Sostanze/farmaci implicati • • • •

Mezzi di contrasto Rx Amiodarone Disinfettanti, antisettici Prodotti cosmetici

– Diagnosi • Captazione del 131-I – assolutamente bassa – relativamente bassa

• Ioduria

– Patogenesi • Distruzione ghiandolare, NON IPERFUNZIONE!

– Diagnosi • Bassa-assente captazione 131-I • VES (Tiroidite Subacuta) • Tg elevata

• TIREOTOSSICOSI FATTIZIA – Patogenesi: psicosi (s. di Münchausen) – Diagnosi • Bassa captazione 131-I • Bassa Tg

Ipertiroidismi : Sintomi e segni Sintomi

Segni

Tremori/nervosismo Perdita di peso/aumento appetito Palpitazioni Intolleranza al caldo Iperidrosi Labilità emotiva Debolezza muscolare Aumento frequenza alvo Polidipsia/Poliuria

Tachicardia sinusale Tachiaritmie (f. atriale) Polso ipercinetico Aumento PA differenziale Aumento itto punta Cute calda, sudata Tremori fini Ridotta forza musc. Retrazione palpebra superiore (s. di Graefe)

Anziano: spesso sintomatologia sfumata (ipert. “apatico”)

TERAPIA IPERTIROIDISMO • MEDICA – Antitiroidei: Metimazolo (MMI), Carbimazolo (CMI), Propiltiouracile (PTU). Raramente: Ioduro, ac. Iopanoico, Litio – Terapia complementare: beta-bloccanti

• RADIOMETABOLICA – 131-I (5-20 mCi)

• CHIRURGICA – Tiroidectomia (sub)totale

Terapia con farmaci antitiroidei (ATD) Effetti collaterali ATD Farmaco

Formula

Dose iniziale

Propiltiouracile (PTU)

100-200 mg x3/dì

Metimazolo (MMI)

15-20 mg x1-2/dì

Comuni: Esantema cutaneo Orticaria Artralgie Febbre Non comuni S. Gastrointestinali Artiti Agranulocitosi Rari Anemia aplastica Trombocitopenia Epatite Vasculite, sindrome simil-LES Ipoglicemia

IPOTIROIDISMO: DEFINIZIONE • Definizione – Sindrome causata da insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale, caratterizzata da generalizzato rallentamento di tutti i processi metabolici

IPOTIROIDISMO: CLASSIFICAZIONE -1 • CONCETTI GENERALI – Sede della lesione • Tiroide: Primitivo • Ipofisi: Secondario; Ipotalamo: Terziario. (Ip. Centrale) • Tessuti periferici: resistenza da mutazione recettori

– Tempo di comparsa • Congenito • Acquisito • Neonatale, Infantile, Adulto

IPOTIROIDISMO: CLASSIFICAZIONE -2 • IPOTIROIDISMO PRIMITIVO – Congenito • Ridotta o assente massa tiroidea – Agenesia, Disgenesia, Ectopia – Mutazioni inattivanti TSH-R

• Ridotta funzione tiroidea – – – –

Disormonogenesi Carenza iodica, Eccesso di iodio Anticorpi bloccanti (passaggio transplacentare) Farmaci antitiroidei (madre)

IPOTIROIDISMO: CLASSIFICAZIONE -3 • IPOTIROIDISMO PRIMITIVO – Acquisito • Processi infiammatori – Tiroidite autoimmune di Hashimoto – Tiroidite di Riedel – Sequela tiroidite subacuta (rara)

• Iatrogeno – – – –

Tiroidectomia Farmaci antitiroidei, Litio (raro) Terapia radiometabolica ipertiroidismo (131-I) Rx terapia esterna regione cervicale

• Altre condizioni – Carenza di iodio (estrema) – Eccesso di iodio (anche iatrogeno: Amiodarone)

IPOTIROIDISMO: CLASSIFICAZIONE -4 • IPOTIROIDISMO CENTRALE – – – – –

Lesioni ipotalamiche Lesioni ipofisarie TSH bioinattivo Deficit isolato di TSH Deficit di TSH combinato con altre tropine

• RESISTENZA PERIFERICA AGLI ORMONI TIROIDEI – Mutazioni catena beta – Deficit completo ; deficit parziale (più frequente) (Sindrome di Refetoff)

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO - 1 • EPIDEMIOLOGIA – Clinicamente manifesto: 0,6-0,8% popolazione generale – F/M: 6-8/1 – Età: < 55-60 aa – Ipotiroidismo subclinico: 5-15%:> nelle donne >60 aa

• ETIOPATOGENESI – Autoimmune – Iatrogeno

QUADRI ISTOLOGICI DI TIROIDITE DI HASHIMOTO

Variante classica

Variante focale

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO -2 Sintomo/segno

%

Sintomo/segno

%

Adinamia Cute secca, ruvida Sonnolenza Eloquio rallentato Edema palpebrale Intolleranza al freddo Iposudorazione Macroglossia Edema al volto Fragilità capelli

99 97 91 91 90 89 89 82 79 76

Bradicardia

75 70 65 60 60 55 55 50 33 30

Cardiomegalia, vers. Pericardio

Pallore cutaneo Perdita memoria Stipsi Dispnea, apnea notturna

Edemi periferici Voce rauca Meno-metrorragie Precordialgie

Ipotiroidismo grave dell’adulto (mixedema idiopatico)

MANIFESTAZIONI CARDIOVASCOLARI NELL’IPOTIROIDISMO • Segni – Bradicardia – Polso debole e tardo – Itto ridotto – Aia cardiaca ingrandita, toni parafonici

• ECG – Appiattimento/inversione dell’onda T – Riduzione diffusa dei voltaggi – Anomalie della conduzione

• Reperti Radiografici ed ecografici – Cardiomegalia – Versamento pericardico – Cardiomiopatia ostruttiva (reversibile)

Ipertensione Arteriosa (reversibile)

ECG nell’ipotiroidismo

ECG nell’ipotiroidismo: effetti della terapia con L-T4

Versamento pericardico massivo in un caso di grave mixedema N.B. casi come questo sono rari: per lo più il versamento è modesto e rilevabile solo con ecocardiografia

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO -3 • DIAGNOSI – Clinica • Tipico quadro (raro) • Molto più frequente ipotiroidismo subclinico (asintomatico!)

– Laboratorio • FT4, (FT3), TSH • TRH test • Anti-Tg/anti-TPO

– Dosaggio autoanticorpi • Postivi anti-Tg/anti-TPO in >9095% dei casi imputabili a tiroidite autoimmune (prima del trattamento sostitutivo) • Dosaggio TRAb (tipo bloccante: non di routine) • Dosaggio altri autoanticorpi (sindromi poliendocrine)

– Altri esami • Emocromo • Ecografia tiroidea (ipoecogenicità) • Raramente utile TSG

Esempi di TRH test (200 µg ev) m.Basedow

TSH mU/L

TSH-oma

PRTH

Ipotir ipof ipotir subclin

30

Ipotir ipot

30

25

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0 0

30

60

120

180

Minuti

0

30

60

120

180

TERAPIA IPOTIROIDISMO DELL’ADULTO • TERAPIA SOSTITUTIVA CON L-TIROXINA – Dose media sostitutiva L-tiroxina: 1,5 µg/Kg – Dosi più elevate nei giovani, più basse negli anziani – Nel mixedema iniziare con dosi basse (25 µg/die) aumentando di 25 µg ogni due settimane – Usare dosi dimezzate ed aumenti anche più graduali in presenza di cardiopatia ischemica – Ipotiroidismo subclinico: trattare se non ci sono complicanze/controindicazioni – Durata terapia: per tutta la vita – Terapia con L-T3: comunemente non impiegata

IPOTIROIDISMO CONGENITO - 1 • FREQUENZA – 1/3.000 - 1/4.000 nati (primitivo: agenesia, disgenesia, ectopia) – < 1/150.000 nati (centrale)

• ETIOPATOGENESI – Forme Idiopatiche (>90% agenesia, digenesia, ectopia) – Forme Familiari • Centrale – Mutaz. Prop-1: autos. rec. (associato deficit altri ormoni ipofisari, eccetto ACTH) – Mutaz. Pit.1: autos. rec. autos. dom. (associato deficit PRL, GH) – Mutaz. TSHβ: autos. rec.

• Primitivo – Mutaz. inattivanti TRS-R: autos. rec.  resistenza al TSH – Mutaz. Gsα (pseudoipoparatiroidismo IA, osteodistrofia ereditaria di Albright)  Resistenza al TSH – Mutaz. TTF-2: autos. rec.  agenesia tiroidea (+ atresia coane, “s. capelli irti”) – Mutaz. PAX-8: autos. dom.

– Agenesia, Disgenesia, Ectopia – Disormonogenesi (gozzo)

Disormonogenesi tiroidea Proteina alterata

Eredità

Effetti

NIS (trasportatore Na+/I-)

Autosomica recessiva

Mancato trasporto ioduro

Tireoperossidasi

Autosomica recessiva

Alterata organificazione ioduro

Tireoglobulina

Autosomica recessiva

Alterata sintesi ormoni tiroidei

Pendrina (trasport. anioni)

Autosomica recessiva

Sindrome di Pendred: -difetto parziale organificazione tiroidea -sordità neurosensoriale

Dealogenasi tiroidea

Autosomica recessiva

-Perdita ricircolo di ioduro

IPOTIROIDISMO CONGENITO - 3 • FISIOPATOLOGIA – Grave ritardo della maturazione del sistema nervoso centrale e muscolo-scheletrico con • Cretinismo e nanismo irreversibili se non trattati immediatamente (entro 2-3 mesi) dalla nascita

• DIAGNOSI – Screening neonatale • T4/TSH su goccia di sangue raccolta su carta assorbente (invio per posta al laboratorio)

Ipotiroidismo congenito: quadri clinici neonatali

Nanismo e Cretinismo: conseguenze irreversibili dell’ipotiroidismo congenito non trattato

Effetti delle malattie non tiroidee sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (“sindrome da bassa T3”) • Cause fisiologiche – Feto/neonato – Età molto avanzata (?)

• Cause patologiche – Digiuno – Malnutrizione – Malattie croniche sistemiche • • • • •

Diabete mellito non controllato Epatiti croniche, cirrosi insufficienza renale Psicosi gravi AIDS

– Altre malattie gravi acute o croniche • Infarto del miocardio • Ustioni • Tumori maligni avanzati

– Traumi fisici – Interventi chirurgici – Farmaci • • • •

Amiodarone Cortisonici Propanololo Propiltiouracile

– Mezzi di contrasto Rx • acido iopanoico

Anomalia principale nella “sindrome da bassa T3” nelle malattie non tiroidee acute: inibizione dell’attività della 5’D T3 HO

rT3 5’D

I 5’

CH2-CH

O

CH2-CH

O

I3

I 3’ HO

I3

I 3’

I5

I5

I3

I 3’ HO

O

CH2-CH

COOH NH2

I 5’

3,5,3’-triiodotironina (T3)

3,5-T2

NH2

Tiroxina (T4)

5D

COOH NH2

COOH

3,3’-T2

3,3,5’-triiodotironina (rT3)

3,5’-T2

Alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi tiroide nelle malattie non tiroidee acute e croniche (Van den Berghe, Eur. J. Endocrinol, 2000)

ACUTE

CRONICHE

TRH

TRH

TSH ( ) =

TSH

T4 T3

( )= rT3

T2

T4 rT3 ( ) =

T3 T2