Thuoc Ungthu

THUOÁC TRÒ UNG THÖ Muïc tieâu 1- Trình baøy ñöôïc sô löôïc beänh ung thö (caùc taùc nhaân gaây ung thö, caùc loaïi ung thö chöõa ñöôïc, caùc nguyeân taéc vaø phöông phaùp ñieàu trò ung thö) 2- Trình baøy ñöôïc cô cheá taùc ñoäng cuûa caùc thuoác trò ung thö, tai bieán vaø ñoäc tính 3- Phaân loaïi ñöôïc caùc nhoùm thuoác trò beänh ung thö ÑAÏI CÖÔNG Caùc nguyeân nhaân gaây ung thö cho ñeán hieän nay cuõng chöa ñöôïc bieát roõ raøng. Tuy vaäy ngöôøi ta cuõng ghi nhaän moät soá yeáu toá coù theå laø nguyeân nhaân : - Vai troø cuûa gen gaây ung thö vaø choáng ung thö (oncogeøne vaø antioncogeøne). - Vai troø cuûa caùc yeáu toá taêng tröôûng. - Vai troø cuûa söï thay ñoåi vò trí cuûa caùc gen. Caùc yeáu toá naøy coù theå ñöôïc kích thích bôûi nhöõng taùc nhaân khaùc nhau : - Taùc nhaân vaät lyù : tia xaï, tia UV… - Taùc nhaân hoùa hoïc : thuoác laù, amian, caùc hydrocarbur voøng, aflatoxin, nitrosamin… - Taùc nhaân virus : moät soá loaïi retrovirus. - Caùc yeáu toá di truyeàn, moâi tröôøng, dinh döôõng. Ba phöông phaùp chính thöôøng ñöôïc duøng trong ñieàu trò ung thö laø : - Phaãu thuaät. - Xaï trò - Hoùa trò lieäu. Vieäc xöû duïng thuoác trò ung thö (hoùa trò lieäu) ñöôïc thöïc hieän trong caùc tröôøng hôïp : - Khoâng theå phaãu thuaät ñöôïc hay xaï trò nhö caùc tröôøng hôïp : K baïch caàu, lympho… - Ung thö ñaõ ôû giai ñoaïn di caên, khoâng theå caét ñöôïc vaø xaï trò ñöôïc. - Phoái hôïp vôùi phaãu thuaät ñeà phoøng di caên. - Trò lieäu hoã trôï tröôùc vaø sau khi phaãu thuaät. Cô cheá taùc duïng : Taùc ñoäng leân caùc giai ñoaïn khaùc nhau trong quaù trình toång hôïp acid nucleic (nhaát laø ADN) vaø sinh toång hôïp protein ôû teá baøo ung thö trong caùc thôøi kyø khaùc nhau cuûa söï phaân chia teá baøo. ÔÛ caùc moâ ung thö cuûa ngöôøi, coù khoaûng hôn 50% teá baøo ôû giai ñoaïn nghæ khoâng phaân chia (giai ñoaïn GO). Söï phaân chia cuûa caùc TB K chia laøm 4 giai ñoaïn : - Giai ñoaïn G1 laø thôøi kyø sau giaùn phaân. Teá baøo sinh ra caùc enzym caàn cho STH ADN - Giai ñoaïn S : nhaân ñoâi ADN. - Giai ñoaïn G2 : thôøi kyø tieàn giaùn phaân, toång hôïp ARN vaø caùc protein ñaëc hieäu cuûa ung thö.

Giai ñoaïn M : thôøi kyø giaùn phaân goàm coù kyø ñaàu, kyø giöõa, kyø sau vaø kyø cuoái. Nguyeân taéc hoùa trò lieäu ung thö laø choïn caùc thuoác taùc ñoäng leân nhieàu giai ñoaïn cuûa TB K nhaèm laøm giaûm soá löôïng TB K nhieàu nhaát. Ña soá thuoác taùc ñoäng leân caùc giai ñoaïn S, G 2 vaø M. Cuõng coù thuoác taùc ñoäng leân giai ñoaïn nghæ GO cuûa TB K nhö doxorubicin (Adriamycin). -

SÖÏ KHAÙNG THUOÁC CUÛA CAÙC TEÁ BAØO UNG THÖ - Giaûm söï xaâm nhaäp cuûa thuoác vaøo caùc TB K. - Taêng thaûi tröø thuoác. - Giaûm hoaït tính thuoác do laøm thay ñoåi caáu truùc thuoác. - Thay ñoåi protein. - Taêng toång hôïp protein buø tröø phaàn bò thuoác taùc ñoäng. Söï khaùng thuoác cuõng coù hieän töôïng ñeà khaùng cheùo nhö vincristin vaø anthracyclin. ÑOÄC TÍNH CUÛA CAÙC THUOÁC KHAÙNG UNG THÖ - Roái loaïn tieâu hoùa, buoàn noân vaø noân möûa. - Ruïng toùc. - Treân tuûy xöông. Haïn cheá taïo Hb, baïch caàu, tieåu caàu gaây thieáu maùu vaø xuaát huyeát. - Aûnh höôûng ñeán buoàng tröùng vaø tinh hoaøn gaây voâ sinh. - Laøm chaäm taêng tröôûng vaø phaùt trieån ôû treû em. - Gaây ung thöthöù phaùt sau nhieàu thaùng xöû duïng. - Gaây toån thöông maïch maùu. - Gaây roái loaïn tính caùch vaø haønh vi. - Suùt caân ngöôøi yeáu, khoâng coøn khaû naêng laøm vieäc. - Gaây quaùi thai treân ñoäng vaät thöïc nghieäm. NGUYEÂN TAÉC ÑIEÀU TRÒ UNG THÖ 1- Phoái hôïp caùc thuoác chöõa ung thö : do caùc TB K ñaõ baát thöôøng trong tính di truyeàn neân coù raát nhieàu doøng TB K, do vaäy moãi doøng TB K nhaïy caûm vôùi moät loaïi thuoác. Vì vaäy söï phoái hôïp thuoác trò ung thö laø caàn thieát. Caàn chuù yù : - Phoái hôïp caùc thuoác trò K coù cô cheá taùc ñoäng khaùc nhau. - Khoâng phoái hôïp caùc thuoác coù cuøng ñoäc tính seõ laøm taêng ñoäc tính nhieàu hôn. - Lieàu duøng khi phoái hôïp thöôøng giaûm. Ví duï trong ñieàu trò Hodgkin ngöôøi ta thöôøng xöû duïng 2 phaùc ñoà laø MOPP (Mustin, Oncovin, Prednisolon, Procarbazin) hay ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin). Ñeå ñieàu trò ung thö lympho baøo hay baïch caàu caáp ngöôøi ta xöû duïng ñeán 8 loaïi thuoác khaùc nhau ñeå coù keát quaû toát. 2- Phoái hôïp vôùi caùc thuoác khaùc laøm taêng taùc duïng chöõa K - Thuoác ñoái khaùng Ca laøm ngaên chaën söï thoaùt thuoác ra khoûi TB K  taêng noàng ñoä thuoác. - Quinidin, reserpin cuõng laøm taêng taäp trung thuoác vaø giaûm taïo thaønh ADN.

3- Phoái hôïp laøm giaûm ñoäc tính cuûa thuoác chöõa ung thö Ví duï Methotrexat laø chaát trò ung thö theo cô cheá ñoái khaùng caïnh tranh vôùi acid folic. Khi duøng lieàu cao thì phaûi boå sung acid folic cho cô theå. 4- Lieàu duøng Thöôøng xöû duïng lieàu lôùn ñeå taán coâng, sau ñoù 4 tuaàn duøng lieàu nhaéc laïi. Phaùc ñoà ñieàu trò tuøy thuoäc vaøo söùc chòu ñöïng cuûa beänh nhaân vaø töøng loaïi ung thö. 5- Thuoác duøng cho ung thö Taát caû caùc thuoác ñeàu coù theå duøng cho caùc loaïi ung thö ñöôïc. Tuy vaäy, neân choïn caùc thuoác ñaëc hieäu cho töøng loaïi teá baøo ung thö. 6- Ñöôøng duøng thuoác - Ña phaàn laø IV hay tieâm truyeàn chaäm chung vôùi dòch truyeàn, moät soá duøng ñöôøng uoáng. - Coù theå bôm thuoác thaúng vaøo khoái u hay dòch naõo tuûy. Caùc beänh coù khaû naêng chöõa khoûi neáu ñieàu trò ñuùng - Ung thö nhau (Choriocarcinoma) - Baïch caàu caáp ôû treû em doøng lympho. - Beänh Hodgkin. - Moät soá loaïi ung thö lympho (lymphome de Burkin). - Ung thö tinh hoaøn. - Ung thö buoàng tröùng. - Böôùu Wilms. - Sarcome cô vaân baøo thai. - Sarcome Ewing. - Taêng baïch caàu tuûy ôû ngöôøi lôùn. CAÙC THUOÁC CHÖÕA UNG THÖ Caùc thuoác choáng chuyeån hoùa : ñoù laø caùc thuoác coù caáu truùc hoùa hoïc töông töï caùc chaát chuyeån hoùa trong quaù trình toång hôïp acid nucleic. Do vaäy nhöõng chaát naøy ngaên caûn söï toång hôïp acid nucleic cuûa caùc TB K. 1.1- Nhöõng chaát töông töï base purin - 6-mercaptopurin = Purinethol daïng vieân 50mg. Ñoù laø moät chaát töông töï nhö hypoxanthin coù chöùa löu huyønh duøng trong tröôøng hôïp ung thö baïch caàu caáp lieàu 1-2,5mg/kg moãi tuaàn moät laàn hay 2 tuaàn moät laàn. - Thioguanin = Lanvis : coù caáu truùc töông töï nhö guanin, xöû duïng trong beänh baïch caàu caáp. - Pentostatin = Nipent laø chaát öùc cheá men adenosin deaminaz, trò beänh baïch caàu. H OH

S

H

S

N

NH

N .H2O

C5H4N4S.H2O

N HN

N

NH N

H

N

N

N .xH2O

N HOCH2 O OH

6-mercaptopurin

C5H4N4S.xH2O Thioguanin

C11H16N4O4 -

Pentostatin Claribin = Leustatine laø chaát töông töï purin Fludarabin = Fludara : ung thö baïch caàu maïn doøng lympho teá baøo B.

NH2

NH2

N

N F

N

Cl

HOCH2 O H

H OH

N

N

HO H H

N O

HO H

H OH

HO H H

C10H12FN5O4 C10H12N5O3Cl Claribin Fluradabin

1.2- Nhöõng chaát töông töï pyrimidin 1.2.1-5-Fluoro-uracil (5-FU) = Fluoro-uracil Roche oáng 5ml # 250mg. Ñoù laø tieàn döôïc, trong cô theå, noù ñöôïc chuyeån hoùa thaønh fluorouracil monophosphat öùc cheá saûn xuaát men thymidilat synthetaz, chæ ñònh trong nhöõng tröôøng hôïp sau - Ung thö oáng tieâu hoùa : hieäu quaû cao hôn khi duøng phoái hôïp vôùi levamisol trong ung thö ruoät giaø. - Thaän, buoàng tröùng, coå töû cung. - Tuyeán tieàn lieät. - Voøm haàu. - Baøng quang. Chuù yù : cimetidin laøm taêng noàng ñoä thuoác trong huyeát töông. 1.2.2-Cytosin-arabinosid = Cytarabine, Ara-C Duøng trong caùc tröôøng hôïp ung thö maùu.H O O N N HOCH2O N NH2 NH HO F OH

O

C4H3FN2O2

C9H13N3O5 Cytarabin

5-FU

1.3- Khaùng folic 1.3.1- Methotrexat = Ledertrexate chích 5, 25, 50mg = Roger Bellon chích 5, 25, 50mg vaø vieân neùn 2,5mg. NH2

N N

N N

CH3 CH2N

CONH

C20H22N8O5

COOH HOOCCH2CH2 NH2 Thuoác öùc cheá men dehydrofolat reductazH (DHFR), xuùc taùc söï bieán ñoåi acid folic (vit B9) thaønh acid folinic, ñoù laø moät coenzym trong söï toång hôïp caùc base purin vaø pyrimidin, do vaäy noù öùc cheá sinh toång hôïp ADN vaø ARN Duøng trong caùc tröôøng hôïp baïch caàu caáp ôû treû em, ung thö nhau thai, u Burkitt, thaän, phoåi (TB nhoû), löôõi vaø hoïng, baøng quang, tinh hoaøn. Thöôøng xöû duïng ñöôøng chích IV, IM, SC, chích tuûy 1.3.2- Ralitrexed = TOMUDEX duøng trong ung thö ruoät-tröïc traøng do di caên. 1.4- Daãn chaát ure : hydroxycarbamid, mitoguazon. 1.5- Daãn chaát acridin : amsidin 1.6- Daãn chaát anthracen : bisantren, mitoxantron. 1.7- Caùc daãn chaát khaùc : celiptium. Thuoác alkyl hoùa Trong cô theå caùc thuoác naøy chuyeån hoùa thaønh caùc goác alkyl goïi laø ion carbonium R-CH2+ goác naøy phaûn öùng maïnh treân caùc chaát aùi nhaân nhö laø : - Vôùi N ôû vò trí 7 trong phaân töû guanin cuûa ADN. - Vôùi N ôû vò trí 1 hay 3 cuûa adenin. - Vôùi N ôû vò trí 3 cuûa cytosin. - Vôùi O ôû vò trí 6 cuûa guanin. - Caùc thuoác naøy phaûn öùng caû vôùi ARN vaø caùc protein ôû ribosom trong teá baøo. Taùc ñoäng cuûa caùc taùc nhaân alkyl hoùa thöôøng laø giai ñoaïn G1 vaø S. Ngöôøi ta cuõng ghi nhaän söï khaùng thuoác cheùo giöõa caùc taùc nhaân alkyl hoùa cuûa TB K do hieän töôïng giaûm thaám vaøo teá baøo, taêng cöôøng saûn sinh ra caùc taùc nhaân aùi nhaân caïnh tranh khaùc, söï coù maët cuûa cystein hay nhöõng chaát coù nhoùm -SH. 2.1- Daãn chaát muø taïc nitô Veà maët lòch söû, ñoù laø caùc chaát ñoäc chieán tranh daïng khí coù teân gaz muø taïc ñöôïc Ñöùc xöû duïng trong chieán tranh naêm 1917 ôû Ypres neân coøn goïi laø yperit coù tính chaát gaây nhöôïc cô - Chlormethin = Caryolysine : daïng chích IV 10mg, xöû duïng trong beänh Hodgkin vaø caùc u lympho khaùc.

-

Cyclophosphamid = Endoxan : daïng vieân 50mg vaø daïng chích IV, tieâm truyeàn 100 hay 500mg, xöû duïng trong beänh Hodgkin vaø caùc u lympho khaùc nhö Burkitt. Melphalan = Alkeùran vieân 2mg : ñoù laø chaát muø taïc coù nhaân phenylalanin duøng ñöôøng uoáng, xöû duïng trong ña u tuûy, thaän vaø buoàng tröùng. O

O P NH

NH2

N(CH2CH2Cl)2 .H2O

CH CH2 COOH

(ClCH2CH2)2N

C7H15Cl2N2O2P.H2O Cyclophosphamid -

C13H18N2O2Cl2 Melphalan

Chlorambucil = Chloraminopheøne : ñöôïc xöû duïng laâu daøi do ít ñoäc tính,. xöû duïngtrong beänh baïch caàu maïn tính, Hodgkin, caùc böôùu raén khaùc vaø cuõng ñöôïc xöû duïng trong caùc beänh töï nhieãm. Pipobroman = Vercyte. Hexamethylmelamin (Altretamin = Hexastat) vaø Triethylenethiophosphoramin = Thiotepa : coù hieäu quaû thaáp treân ung thö phoåi TB nhoû vaø xöû duïng treân caùc böôùu raén. (CH3)2N N C9H18N6

N(CH3)2

N N

N(CH3)2

2.2- Daãn chaát Nitroso-urea Öu ñieåm noåi baät cuûa caùc daãn chaát naøy laø tính thaân daàu lôùn, do vaäy coù theå thaám SNC toát vaø xöû duïng toát trong nhöõng tröôøng hôïp böôùu ôû naõo. - Streptozocin = Zanosar : laø thuoác gaây ñaùi ñöôøng thöïc nghieäm treân thuù. Thöôøng xöû duïng trong ung thö laùch. - Carmustin = BCNU = BICNU : thaám qua dòch naõo tuûy toát, do vaäy trò caùc böôùu di caên ôû naõo toát. Noù cuõng ñöôïc duøng ñieàu trò Hodgkin, böôùu heä tieâu hoùa, thaän phoåi vaø ngöïc. - Lomustin = CCNU = Beùlustine, Semustin = methyl-CCNU . CH2OH O HO

OH

O H OH NO

NHCNCH3

C18H15N3O7O Streptozocin

(CH2)2Cl

NCN H C9H16N3O2Cl

N

O

Carmustin

2.3- Caùc daãn chaát muø taïc khaùc - Estramustin = Estracyt : laø söï keát hôïp hoù hoïc giöõa estradiol vaø carbamat, laø söï ñieàu trò keát hôïp noäi tieát toá vaø taùc nhaân alkyl hoùa. Duøng ñieàu trò ung thö tuyeán tieàn lieät do di caên. - Fotemustin = Muphoran : qua ñöoâc haøng raøo maùu naõo neân duøng ñieàu trò di caên naõo cuûa ung thö haéc toá. - Mannomustin = Ex-Degranol : ngaøy nay ít coøn xöû duïng. 2.4- Triazen vaø hydrazin - Dacarbazin = Deùticeøne : sau khi hoaït hoùa bôûi cytocrom P-450 vaø bò N-demethyl hoùa, taùc ñoäng nhö moät chaát alkyl hoùa. Ñieàu trò ung thö teá baøo haéc toá aùc tính vaø Hodgkin. - Procarbazin = NATULAN : duøng trong ñieàu trò Hodgkin. N

O

N

NN(CH3)2

(CH3)2CHNHC

N C O

NH2

.HCl

C12H19N3O.HCl Procarbazin CH2NHNHCH3

C6H10N6O Dacarbazin

Caùc hôïp chaát thieân nhieân 3.1- Alcaloid cuûa caây döøa caïn Khi nghieân cöùu caây döøa caïn (Vinca rosea) nhaèm muïc ñích trò ñaùi ñöôøng, naêm 1958 Nobel vaø coäng söï ñaõ phaân laäp ñöôïc moät alcaloid coù taùc duïng laøm giaûm söï sinh saûn teá baøo cuûa tuûy xöông chuoät. Coù 4 alcaloid cuûa caây döøa caïn ñaõ ñöôïc phaân laäp laø vinblastin, vincristin, vinleurosin, vinrosidin. Trong ñoù coù 2 chaát ñaàu ñöôïc söû duïng trong laâm saøng vaø 2 daãn chaát baùn toång hôïp laø vindesin vaø vinorelbin. Cô cheá taùc ñoäng : ngaên caûn söï phaân baøo ôû giai ñoaïn metaphase baèng caùch gaén leân moät protein ñaëc hieäu cuûa teá baøo laø tubulin laøm cho söï phaân ly cuûa caùc sôïi nhieãm saéc theå khoâng coøn ñuùng nöõa vaø haäu quaû laø laøm teá baøo bò cheát. Cho ñeán nay ngöôøi ta thaáy khoâng coù söï ñeà khaùng cheùo giöõa caùc hôïp chaát naøy. a- Vinblastin (VelbeÙ)

OH N

N

CH2CH3

COOCH3

H

N H

CH3O

N

H OH R

CH2CH3 H OCOCH3 COOCH3

R= CH3 C46H58N4O9 Chæ ñònh - Ung thö tinh hoaøn di caên (keát hôïp vôùi bleomycin vaø cisplatin) - Beänh Hodgkin vaø caùc u haïch khaùc. - Sarcome de Kaposi vaø ung thö moâ baøo X (histiocytose X = Letterer-Sive) - Neuroblastome (u nguyeân baøo thaàn kinh). Taùc duïng phuï vaø ñoäc tính - Ngaên caûn sinh saûn teá baøo tuûy maïnh - Roái loaïn tieâu hoùa (noân, buoàn noân, aên khoâng ngon, tieâu chaûy, loeùt) - Thaàn kinh cô : suy yeáu cô, nhöôïc cô, run raåy, beänh thaàn kinh ngoaïi bieân. - Thaàn kinh trung öông : ñôø ñaãn, aûo giaùc, hoân meâ - Hoäi chöùng tieát ADH khoâng thích hôïp. Daïng duøng – Lieàu duøng : IV, lieàu 0,10-0,15mg/kg moãi tuaàn moät laàn. b- Caùc chaát baùn toång hôïp : b.1- Vindesin (Eldesine) : loï chích 10 vaø 4mg. b.2- Vinorelbin (Navelbine) : loï chích 10 vaø 50mg. Caùc daãn chaát naøy coù coâng duïng vaø ñoäc tính töông töï nhö vinblastin vaø vincristin.

Vincristin (Oncovin): N

N

OH CH2CH3

COOCH3

H

N H

CH3O

N

CH2CH3 H OCOCH3 COOCH3

H C46H56N4O10 OH OHC Vincristin coù ñoäc tính töông ñoái yeáu treân tuûy xöông vaø dung naïp toát hôn ôû treû em bò ung thö maùu hôn laø ngöôøi lôùn. Chæ ñònh : laø thuoác öu tieân choïn löïa cho ung thö maùu ôû treû em (thoâng thöôøng keát hôïp theâm vôùi caùc thuoác choáng phaân baøo khaùc nhö mechloethamin, prednison, procarbazin (= phaùc ñoà MOPP). Thuoác naøy cuõng ñöôïc söû duïng trong caùc beänh khaùc nhö : - Beänh Hodgkin vaø caùc u haïch khaùc. - Böôùu Wilms. - U ôû heä taïo xöông. - Caùc u ôû phaàn raén khaùc (vuù, phoåi, coå töû cung…)

Ñoäc tính : töông töï nhö vinblastin. Daïng duøng – Lieàu duøng : IV, oáng 1mg, lieàu 2mg/1m2 dieän tích da/tuaàn. 3.2- Daãn chaát cuûa podophyllotoxin (caây khoai ma) : Xuaát xöù töø caùc baøi thuoác coå truyeàn cuûa thoå daân da ñoû ôû chaáu Myõ. Hai daãn chaát glycosid baùn toång hôïp ñaõ ñöôïc söû duïng vì tính chaát truï teá baøo (cytostatic) cuûa chuùng.

-

Teniposid (Vehem) : dung dòch chích 50mg Etoposid (Veùpeùside) : dung dòch chích 50, 100mg OCH2 S

O

H

O

O HO

O O

C

O

CH3

OH

OH O

O

OH O

O

H

H O

O O

C32H32O13S Teniposid

O

O H

H

OCH3

H3CO OH

H3CO

OCH3

COH 29H32O13 Etoposid Cô cheá taùc ñoäng : chöa bieát moät caùch roõ raøng, coù theå caùc thuoác naøy öùc cheá söï phaân baøo ôû thôøi kyø ñaàu vaø phong beá söï phaân chia cuûa teá baøo ôû thôøi kyø G2. Lieàu duøng – Daïng duøng : tieâm truyeàn chaäm vaøo tónh maïch, lieàu 30mg/m2/ngaøy x 5 ngaøy moät chu kyø vaø duøng trong 3 tuaàn leã. CHÆ ÑÒNH - Beänh Hodgkin. - Traøn dòch taân saûn cuûa u buoàng tröùng vaø ung thö vuù. - U naõo vaø u boïng ñaùi. Khaùng sinh khaùng ung thö 4.1- Caùc taùc nhaân xen keõ (intercalants) Ñoù laø caùc chaât coù caáu truùc hoùa hoïc phaúng, coù khaû naêng chen vaøo giöõa caùc ñoâi base (guanin-cytosin) cuûa caàu noái boå sung ADN . Khi ñoù söï nhaân ñoâi vaø sao cheùp khoâng theå thöïc hieän ñöôïc. Ngöôøi ta phaân bieät ra 3 loaïi intercalants : -

Caùc anthracyclin : toång hôïp vaø baùn toång hôïp. Caùc ellipticin Amsacrin.

a- Dactinomycin

Ñöôïc saûn xuaát khi nuoâi caáy Streptomyces. Ñoù laø moät trong nhöõng thuoác choáng phaân baøo maïnh nhaát hieän nay, coù caáu truùc chromopeptid, nhaân phaúng phenoxazon, maøu ñoû cam. Dactinomycin khoâng qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo. Chæ ñònh - Ung thö maùu ôû treû em. - Ung thö Kaposi - Ung thö tinh hoaøn diOcaên. Taùc duïng phuï – Ñoäc tính Thr Val Pro MeGly MeVal H3C C O

N

H3C

O C

Thr

Val

Pro

MeGly

MeVal

C62H86N12O16 - Treân maùu, heä tieâu hoùa. O NH2 - Ruïng toùc. - Phaùt ban, ñoâi khi bò hoaïi töû da nôi vuøng bò chieáu xaï. Lieàu duøng – Daïng duøng : 10-15µg/kg/ngaøy trong 5 ngaøy. Moãi ñôït ñieàu trò 1 thaùng. b- Daunorubicin – Doxorubicin O

O

OH

CCH2OH OH OCH3 O

O

OH

H .HCl

O

C27H29NO11.HCl CH3 Ñoù laø caùc khaùng sinh khaùng ung thö thuoäc nhoùm anthracyclin, thu ñöôïc töø nuoâi caáyHO naám Streptomyces pencetius. NHcô Cô cheá taùc ñoäng : theo 3 2 cheá - Laø caùc chaát xen keõ. O O - Sinh ra caùc töïSdo. S HNC goác - Laøm hoûng chöùc naêng cuûa maøng NH O teá baøo. R N N NH Chæ ñònh - Ung thö maùu caáp vaø ung thö tuûy maïn. CH3CHOH - Beänh Hodgkin vaø caùc u haïch baïch huyeát khaùc. OH - Caùc thöû nghieäm cuõng choCHthaáy thuoác cuõng laøm thuyeân 3 NH 2 giaûm trong caùc ung thö vuù, cuoáng phoåi, boïng ñaùi, tinh CH3 kinh. hoaøn, sarcome Ewing, u thaàn NH N Ñoäc tính O O thuoác choáng phaân baøo. - Coù taát caû caùc ñoäcNtính cuûa caùc NH2 NH - Gaây ñoäc tính treân cô tim phuïc ñöôïc. Laøm yeáu O khoâng hoài O NH2 tim vaø khaùng digitalis. KhiNñieàu trò baèng caùc thuoác naøy baét O buoäc phaûi theo doõi ñieän taâm ñoà. CH2 OH NH CONH2

c- Bleomycin :

OH

HO

O O CH2O H

HO O O

OH NH2

A2 : C55H84N17O21S3 R = (CH3)2S + CH2CH2CH2NHLaø caùc khaùng sinh khaùng ung thö chieát xuaát töø Streptomyces verticillus, bao goàn moät hoï hôn 200 daãn chaát, trong ñoù bleomycin A2 vaø B2 ñöôïc söû duïng trong trò lieäu. Ñoù laø caùc polypeptid phöùc taïp, coù theå taïo phöùc vôùi ñoàng. Cô cheá taùc ñoäng - ÖÙc cheá phaân baøo ôû thôøi kyø G2. - Gaây ra söï gaõy cuûa phaân töû ADN. - Taùc ñoäng nhö moät chaát xen keõ. - Laøm xuaát hieän caùc goác töï do. Khoâng qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo. Chæ ñònh - Ung thö tinh hoaøn. - Beänh Hodgkin vaø caùc u baïch huyeát khaùc. - Ung thö phoåi, thöïc quaûn, boïng ñaùi, coå töû cung, ung thö da. Ñoäc tính Gaây ra xô phoåi tieán trieån, dieãn bieán ban ñaàu coù veû aâm thaàm nhöng tieán trieån raát nhanh vaø gaây suy hoâ haáp naëng (510% beänh nhaân). beänh seõ naëng hôn khi duøng lieäu phaùp oxy vaø chieáu xaï loàng ngöïc. Ñoäc tính treân maùu cuûa bleomycin töông ñoái thaáp. d- Plicamycin = Mithracin : H CH3 O

O

OCH3 OH

CH 3

O

OH

CH 3

H

O

H3 C

HO

H

OH

O

H O

O CH 3

OH

O

C52H76OHO 24 HO

CH3 OH

CH 3

CH3

OH

O HO

O

OH

Chieát xuaát töø naám Streptomyces plicatus, ñoù laø khaùng sinh raát ñoäc. Ñaàu tieân ñöôïc söû duïng nhö moät thuoác laøm giaûm noàng ñoä Calci ôû nhöõng ngöôøi beänh calci huyeát cao. Do vaäy hay ñöôïc söû duïng trong caùc ung thö xöông di caên, laøm giaûm nhanh löôïng phosphat kieàm vaø giaûm côn ñau ôû xöông. Chæ ñònh tröïc tieáp : ung thö tinh hoaøn Lieàu löôïng – Caùch duøng : 25-30µg/kg, pha loaõng trong dòch truyeàn 500ml. Söû duïng 1-2 laàn trong 2-3 ngaøy. Ñoäc tính : khaù ñoäc khoâng chæ treân maùu maø coøn treân thaän, gan, gaây chaûy maùu raát naëng. e- Aclarubicin Khaùng sinh nhoùm anthracyclin, coù taùc ñoäng ñoäc teá baøo ôû thôøi kyø G1-S vaø S-G2.

fghi-

Chæ ñònh - Ung thö maùu aùc tính. - U haïch baïch huyeát khoâng phaûi Hodgkin. Ñoäc tính : treân maùu vaø treân tim (phaûi theo doõi ECG). Epirubicin Chæ ñònh : ung thö vuù. Ñoäc tính : maùu vaø tim. Zorubicin : Chæ ñònh : ung thö maùu caáp, ung thö tuûy. Ñoäc tính : maùu vaø tim. Idarubicin Pirarubicin

4.2- Caùc khaùng sinh taùc ñoäng khoâng xen keõ (non-intercalants) Mitomycin = Ameùticine Khaùng sinh chieát xuaát töø Streptomyces caespitosus thuoäc loaïi alkyl hoùa. O H2N

CH2OCONH2 OCH3 H NH

H3C C15H18N4O5

O

H

Chæ ñònh : ñieàu trò taïm thôøi trong caùc beänh - Ung thö daï daøy. - Ung thö ruoät, tröïc traøng, laùch, vuù, boïng ñaùi, phoåi. - U teá baøo haéc toá da. - Ung thö maùu vaø haïch baïch huyeát. Ñoäc tính : treân tuûy xöông. 1- Caùc thuoác trò ung thö khaùc 5.1- Nhoùm anthracyclin : a- Bisantren (Zantreøne)

b- Mitoxantron (Novantrone) 5.2- Ellipticin : chieát xuaát töø caây Ochrosia elliptica, coù taùc ñoäng nhö moät chaát xen keõ, caáu truùc khaùc vôùi caùc anthracyclin. Coù taùc duïng raát toát treân ung thö vuù. a- Elliptinium acetat = CELIPTIUM Cô cheá taùc ñoäng : laø chaát xen keõ, thay ñoåi caáu truùc maøng teá baøo. Chæ ñònh : ung thö vuù keøm di caên. Ñoäc tính : laø chaát ly giaûi maùu. Daïng duøng : loï chích 50mg Choáng chæ ñònh : suy thaän. b- Amsacrin (AMSIDINE) Cô cheá taùc ñoäng : laø chaát xen keõ, thay ñoåi caáu truùc maøng teá baøo. Chæ ñònh : ung thö maùu caáp, nhaát laø taùi phaùt. Ñoäc tính : treân tuûy xöông. 5.3- Daãn chaát platin 5.3.1- Theá heä I Cisplatin Laø diamindichloroplatin, laø phöùc chaát cuûa platin ôû daïng cis. NH3 NH3

Cl Pt Cl

PtH6Cl2N2 Cô cheá taùc ñoäng : phaûn öùng taïo caàu noái giöõa caùc daây ADN, can thieäp vaøo ARN neân laøm sai leäch toång hôïp protein. Chæ ñònh - Ung thö tinh hoaøn. - Ung thö buoàng tröùng. - Ung thö bieåu bì : boïng ñaùi, maøng trong töû cung (thöôøng keát hôïp thuoác khaùc.) Ñoäc tính - Treân thaän : gaây suy thaän, ñeå laøm giaûm nguy cô phaûi cho beänh nhaân buø nöôùc baèng ñöôøng uoáng, hay tieâm truyeàn (do beänh nhaân oùi möûa raát nhieàu). - Treân tai. - Treân maùu : ít hôn. 5.3.2- Theá heä II Carboplatin : dung dòch chích 50,100, 450mg. Ít ñoäc vôùi thaän hôn theá heä I. O H3N O Pt H3N

O PtC6H12NO2O4

5.3.3- Theá heä III

Ormaplatin (TEÙTRAPLATINE) Ngöôøi ta cuõng ñang nghieân cöùu raát nhieàu caùc chaát khaùc (nhaát laø ôû Myõ vaø Nhaät) laø daãn chaát platin theá heä III naøy nhö : oxaliplatin, miboplatin, zeniplatin, enloplatin, lobaplatin, sebriplatin, nedaplatin… 5.4- Hydroxyurea hay hydroxycarbamid (Hydreùa) Cô cheá taùc ñoäng : öùc cheá enzym ribonucleosid phosphat reductase coù vai troø toång hôïp ADN. Chæ ñònh : ung thö tuûy maïn. Ñoäc tính : nhö caùc thuoác khaùc. 5.5- Asparaginase (Kidrolase) Coù taùc duïng laøm thuyeân giaûm ung thö maùu caáp ôû treû em, thöôøng keát hôïp vôùi methotrexat. 5.6- Nhoùm taxan Laø caùc daãn chaát chieát xuaát vaø baùn toång hôp töø caây thoâng ñoû - Paclitaxel (Taxol, Bristol-Myers-Squibb) O H3C

O

O OH

O N

H

H 3C O

CH3

O

H

C47H51NO14 HO O O CH3 O - Docetaxol (Taxoteøre, RPOH 59 676) O Caùc chaát naøy khaù ñaét tieàn, khaù hieäu quaû O trong ung thö vuù vaø ung thö töû cung.

(CH3)3CO OCNH

HO

O

OH

H3C O

O

OH HO

OCO CH3

C43H53NO14 OCO C6H5 5.7- Nhoùm campothecin hay nhoùm öùc cheá topo-isomerase I: Nhoùm naøy ñöôïc chieát xuaát vaø baùn toång hôïp töø caây Campthoteca acuminata do vieän nghieân cöùu ung thö quoác gia (NCI) Myõ thöïc hieän - Camptothecin. - Irinotecan (Campto). Cô cheá taùc ñoäng : laøm hoûng caáu truùc cuûa ADN, öùc cheá toång hôïp ADN vaø ARN. Chæ ñònh : ung thö buoàng tröùng, thöïc quaûn, phoåi, ruoät. 5.8- Tretionin = acid retinoic daïng trans Duøng trong ung thö maùu. H3C

CH3

CH3

CH3

CH3 O C

OH

C20H28O2 2- Caùc taùc nhaân laøm suy giaûm mieãn dòch 6.1- Ciclosporin (Sandimmum, Neoral) H3C H

C

C

H H

CH3 OH C H

CH3 Ala-D-Ala-MeLeu-MetLeu-MeVal 1

2

3

4

5

N

C CO Abu 6

7

H MeLeu-Val-MeLeu-MeGly 10 11 9 8 C62H111N11O12 Laø moät cyclopeptid phöùc taïp (decapeptid). Ñöôïc saûn xuaát töø naám Tolypocladium inflatum. Laø chaát öùc cheá mieãn dòch coù ñoäc tính treân cô thaáp. Cô cheá taùc ñoäng - ÖÙc cheá saûn sinh interleukin II (yeáu toá gaây taêng saûn) saûn xuaát bôûi teá baøo T4. - Phong beá söï hoaït hoaù cuûa teá baøo lympho T . - ÖÙc cheá söï saûn xuaát interferon bôûi caùc lympho baøo. Chæ ñònh - Phoøng ngöøa söï thaûi gheùp treân caùc beänh nhaân gheùp cô quan nhö gheùp tuûy, thaän… - Ñieàu trò trong moät soá tröôøng hôïp beänh thaän maø ñaõ khaùng corticoid, beänh vieâm ña khôùp, thaáp khôùp, vaåy neán, vieâm da. Daïng duøng – Lieàu duøng Capsule 25, 50, 100mg. Dung dòch chích 50/ml, 250mg/5ml. Dung dòch uoáng 100mg/ml. Ñöôøng uoáng : 6-14mg/kg/ngaøy. Ñöôøng IV : 3-5mg/kg. Ñoäc tính - Suy thaän. - Taêng huyeát aùp ñoäng maïch (ôû caùc beänh nhaân gheùp tim). - Hieám khi ôû gan. - Caùc taùc duïng phuï hieám khi gaëp : thaàn kinh (run raåy, lieät, co giaät, co cöùng cô), tieâu hoùa (aên khoâng ngon, noân, buoàn noân, söng lôïi nhaát laø khi duøng chung vôùi nifedipin), chuyeån hoùa (taêng K, urea, lipid huyeát)… 6.2- Caùc chaát khaùng chuyeån hoùa Azathioprin (IMUREL)

Laø tieàn döôïc cuûa 6-mercaptopurin, ñöôïc söû duïng nhö chaát laøm giaûm mieãn dòch trong caùc tröôøng hôïp : - Gheùp thaän, tim, tuûy xöông… - Ñieàu trò caùc beänh töï mieãn : lupus toaøn thaân, suy giaûm tieåu caàu töï phaùt. 6.3- Globulin choáng taêng baïch huyeát baøo (anti-lymphocytaire) : - Immunoglobulin töø ngöïa : Lymphoglobuline - Immunoglobulin töø thoû : Thymoglobuline 6.4- Khaùng theå ñôn doøng Khaùng theå ñôn doøng chieát xuaát töø chuoät coù khaû naêng choáng laïi antigen CD3 cuûa caùc teá baøo T cuûa ngöôøi (Orthoclone OKT3) oáng 5mg. 6.5- FK 506 hay Tacrolimus (Prograf) Ñang nghieân cöùu ôû Myõ trong gheùp gan. 6.6- SDZ IMM 125 cuûa haõng Sandoz Laø daãn chaát cuûa ciclosporin, ñang nghieân cöùu. 6.7- Mycophenolat, Mofetil (Cellcept – Roche) Thöôøng duøng phoái hôïp vôùi ciclosporin, daïng vieân 250 vaø 500mg.