Terjemah Jurnal Bu Desy.docx

Biowaiver Monograf untuk Rilis Langsung Dosis Oral Padat Formulir: Piroxicam ABSTRAK: Literatur dan data eksperimen yang relevan dengan keputusan untuk memungkinkan pengabaian pengujian bioequivalensi in vivo (BE) untuk persetujuan bentuk sediaan oral padat (PI) padat yang mengandung piroksikam dalam bentuk asam bebas ditinjau. Kelarutan piroksikam dan permeabilitas, penggunaan terapeutik dan indeks terapeutik, sifat farmakokinetik, data yang terkait dengan kemungkinan interaksi eksipien dan dilaporkan BE / bioavailability (BA), dan data pembubaran terkait dipertimbangkan. Data yang tersedia menunjukkan itu menurut sistem klasifikasi biofarmasiutika saat ini (BCS) dan semua pedoman saat ini, piroksikam akan ditugaskan ke BCS Kelas II. Tingkat penyerapan piroksikam tampaknya tidak bergantung pada kondisi atau eksipien manufaktur, sehingga risiko bioinequivalence dalam hal luas di bawah kurva (AUC) sangat rendah, tetapi tingkat penyerapan (yaitu, BE dalam hal Cmax) dapat dipengaruhi oleh formulasi. Metode pelarutan in vitro saat ini mungkin tidak selalu mencerminkan perbedaan dalam hal Cmax untuk asam lemah Kelas II SMS; namun, kecil perbedaan dalam tingkat penyerapan piroxicam tidak akan tunduk pasien risiko yang tidak dapat diterima: sebagai produk piroksikam dapat diambil sebelum atau setelah makan, tingkat penyerapan tidak dapat dianggap penting untuk tindakan narkoba. Oleh karena itu, biowaiver untuk dosis oral PI piroxicam padat bentuk dianggap layak, asalkan (a) produk uji hanya mengandung eksipien, yang juga ada dalam produk obat oral padat IR mengandung piroksikam, yang telah disetujui di ICH atau negara terkait, misalnya, yang disajikan pada Tabel 3 dari makalah ini; (b) baik produk obat uji dan pembanding melarutkan 85% dalam 30 menit atau kurang pada pH 1,2, 4,5, dan 6,8; dan (c) produk uji dan pembanding menunjukkan kesamaan profil pembubaran pada pH 1,2, 4,5, dan 6,8. Ketika tidak semua kondisi ini dapat dipenuhi, BE dari produk seharusnya didirikan in vivo. C? 2013 Wiley Periodicals, Inc. dan American Pharmacists Association J Pharm Sci 103: 367–377, 2014 PENGANTAR Bioekivalensi (BE) dari produk obat generik dapat ditentukan dengan berbagai cara, yang paling umum adalah studi perbandingan dengan produk referensi yang sesuai pada sukarelawan sehat dalam kondisi standar. Selama 10 tahun terakhir, itu juga menjadi mungkin di banyak negara1–3 untuk ditentukan bioekuivalensi menggunakan metode in vitro - yang disebut biowaiver pendekatan dan lebih dari 30 monografi biowaiver pada subjek ini telah diterbitkan, masing-

masing menangani pro dan kontra menerapkan prosedur uji bioekivalensi in vitro ke bahan aktif farmasi tertentu (API). Monograf ini juga tersedia online di www.fip.org/bcs.4 Dalam monograf ini, kemungkinan memperluas prosedur biowaiver ke persetujuan produk generik piroxicam, obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID), dibahas. Monograf ini didasarkan pada informasi yang tersedia dari literatur, bersama dengan beberapa data eksperimental tambahan, yang telah digunakan untuk mengatasi klasifikasi sistem klasifikasi biofarmasiutika (BCS), sifat biofarmasi, dan risiko yang terkait dengan uji BE secara wavanive in vivo untuk piroksikam. Evaluasi ini ditargetkan untuk segera dikeluarkan (IR), produk obat oral padat yang mengandung asam bebas piroksikam sebagai satu-satunya API, termasuk produk yang dirumuskan kembali dan produk obat generik baru. Produk kombinasi yang mengandung lebih dari satu API atau bentuk piroxicam lainnya tidak dibahas. METODE Data literatur diperoleh dari Web of Science, PubMed, Drugs.Com, dan DrugBank database hingga Mei 2013. Kata kunci yang digunakan untuk mencari adalah piroxicam, penyerapan, bioavailabilitas, bioekivalensi, log P, kelarutan, permeabilitas, pembubaran. Informasi juga diperoleh dari dokumen peraturan yang diterbitkan oleh WHO, 1 US FDA, 2 dan EMA

Struktur Piroxicam KARAKTERISTIK UMUM Piroxicam (INN)Nama kimia piroksikam (INN) 5 adalah (8I) -8- [hidroksi-(pyridin-2ylamino) methylidene] -9-methyl-10,10-dioxo-1086-thia-9-azabicyclo [4.4.0] deca-1,3,5-trien-7satu.6 Strukturrumus piroksikam ditunjukkan pada Gambar 1.Stereoiosomers, Garam, dan

PolimorfBeberapa garam piroksikam, misalnya, mono-, di-, dan trietanolaminagaram dan lainnya (lisin, arginin) telahdipelajari, 7–9 tetapi mereka tidak diformulasikan dalam dosis yang dipasarkanbentuk piroxicam.10,11 Garam-garam tersebut telah meningkatkan kelarutan,oleh karena itu dimungkinkan untuk menggunakannya untuk persiapan parenteralproduk obat.8,9 Namun, monograf saat ini terkaithanya untuk bentuk sediaan oral padat dari asam bebas piroksikam.Piroxicam dikenal sebagai obat polimorfik. Adadua bentuk polimorfik utama piroksikam: I (kristal jarum putih)dan II (prisma kuning atau kristal kubik), tetapi beberapa penulislaporkan sekitar tiga atau bahkan empat forms. Polimorfisme piroksikamdikaitkan dengan transfer proton intermolekuler dariKelompok OH ke kelompok amida dari rantai samping melaluiikatan hidrogen intermolecular. Telah dilaporkan bahwabentuk polimorfik I piroksikam memiliki penyerapan usus lebih cepatdari bentuk II setelah pemberian oral. Tidak adareferensi dalam literatur yang membahas apakah polimorfismepiroksikam mempengaruhi keamanan atau kemanjuran terapeutik, tetapidiketahui menyebabkan perbedaan tingkat pembubaran intrinsikdan perilaku disolusi formulasi piroksikam, yang dikaitkan pada gilirannya perbedaan dalam wettability di antara polimorfikforms.Saat ini, kedua bentuk piroksikam, I dan II, adalahtersedia secara komersial di berbagai negara. Dari dua ini, bentukSaya, menjadi lebih stabil daripada bentuk kedua, lebih luasdigunakan untuk memproduksi kapsul dan tablet komersial. Indikasi terapeutik, Dosis, Indeks Terapi, dan ToksisitasPiroxicam termasuk dalam kelompok zat NSAID. Hal ini digunakan untuk pengobatan simtomatik rheumatoid arthritis dan osteoarthritis dan hanya tersedia dengan resep. Efek antiinflamasinya terkait dengan penghambatan reversibel.cyclooxygenases COX-1 dan COX-2, yang menghasilkan penghambatan sintesis prostaglandin dan peradangan lainnyamediator. Dosis harian maksimum adalah 20 mg piroksikam sebagai satu dosis tunggal. Jika diinginkan, dosis harian dapat dibagi.19Piroxicam adalah obat dengan indeks terapeutik yang luas sesuai dengan dokumen FDA AS, 21 sehingga tidak diperlukan pemantauan obat selama pengobatan. Piroxicam juga tidak terdaftar dalam daftar obat indeks terapeutik sempit Jepang22 atau dalam daftar obat Kritis Dosis Kesehatan KanadaLD50 Piroxicam adalah 108 mg / kg (anjing, oral), 216 mg / kg (tikus,oral), dan 350 mg / kg (tikus, oral) .24 Piroksikam paling umumefek samping adalah kerusakan gastrointestinal (GI) dan kardiovaskularefek samping. Piroxicam dapat menambah risiko seriusefek samping kardiovaskular seperti infark miokard,stroke, dan peristiwa-peristiwa trombotik, yang semuanya dapat menyebabkan kematian.Risiko tersebut dapat ditingkatkan

dengan durasi terapi. Sebagai tambahan,itu dapat menyebabkan efek samping GI yang serius, termasuk ulserasidan perforasi usus dan lambung, yang juga bisafatal.19,20 Efek samping piroksikam mirip dengan NSAID lainnya,tetapi kerusakan GI adalah salah satu yang paling serius - risiko relatif,kerusakan GI dibandingkan dengan non-penggunaan adalah 6,2 kali lipat, dan kepercayaan diriinterval (95%) sekitar efek samping GI adalah 3,7–10,1-melipat. Kelarutan Piroksikam dideskripsikan sebagai praktis tidak larut dalam air dalam Farmakope Eropa (Ph. Eur.7.0) .26 Kelarutan berairnya (tanpa menyatakan suhu) adalah 0,023 mg / mL.17 Kelarutan kesetimbangan piroksikam pada 37◦C, ditentukan oleh metode gumpalan dalam larutan buffer McIlvaine pada empat tingkat pH (4.0, 5.0, 6.0, 7.0, dan 7.8), masing-masing adalah 0,0320, 0,0396, 0,198, 1,37, dan 4,79 mg / mL. 27 Nilai-nilai kelarutan piroksikam equilibrium lainnya, dilaporkan pada pH 1,2, 5.0, dan 7.4 pada 37◦C, adalah 0,009, 0,012, dan 0,26 mg / mL.28 Semua pengukuran yang disebutkan di atas dilakukan dengan menggunakan metode kelarutan yang dijelaskan dalam panduan BCS. Kelarutan piroksikam juga dievaluasi menggunakan metode alternatif, yang terdiri dari pelarutan dalam Aparatur 2 pada 200 rpm selama 4 jam pada asam hidroklorat 0,1 M, larutan buffer asetat pH 4,5, dan larutan buffer fosfat pH 6,8 pada 37◦C. Nilai kelarutan dalam penelitian ini adalah 0,83, 0,022, dan 0,47 mg / mL, masing-masing. Semua nilai kelarutan yang dilaporkan dalam literatur dan rasio dosis-kelarutannya (D / S) dalam berbagai media dirangkum dalam Tabel 1. Rasio D / S dihitung menggunakan dosis oral tunggal tertinggi yang direkomendasikan dalam Informasi Prescriber untuk administrasi, dan kekuatan dosis oral tunggal tertinggi yang terdaftar di negara ICH.17,27–30 Sebuah plot yang mencerminkan ketergantungan berbagai kelarutan dan nilai pH ditunjukkan pada Gambar 2. Selain pengukuran kelarutan yang relevan dengan biowaiver, data kelarutan lebih lanjut dengan adanya surfaktan buatan dan alami juga telah dihasilkan. Penambahan surfaktan secara signifikan meningkatkan kelarutan piroksikam. Pada nilai pH 4.0-5.0, efeknya cukup terasa, dengan peningkatan sekitar 5,5 kali ketika menambahkan 0,5% natrium lauril sulfat menjadi 15,5 kali pada 2,0% natrium lauril sulfat. Pada pH 7,8 efeknya lebih sederhana, kurang dari faktor 1,2 ketika natrium lauril sulfat ditambahkan pada konsentrasi 1,0% -2,0% .32 Kelarutan kelarutan piroksikam dalam media disolusi biorelevan, FeSSIF (pH 5,0), pada 37 ◦C adalah 0,026 mg /

mL.28 Tak satu pun dari penelitian ini mendokumentasikan bentuk polimorfik piroksikam yang digunakan. Tingkat disolusi intrinsik piroksikam dari disk obat ditentukan pada tiga nilai pH (0,1 N larutan asam hidroklorat 1,2, buffer asetat 4,5, dan buffer fosfat 6,8) pada 37,4◦C dan 100 rpm dan nilai yang diperoleh adalah 0,022 ± 0,001, 0,0043 ± 0,0006, dan 0,088 ± 0,002 mg / (min cm − 2), masing-masing. Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi korelasi kelarutan API dengan tingkat pembubaran intrinsik disk (DIDR) di bawah kondisi BCS. Disarankan bahwa DIDR biasanya berkorelasi dengan kelarutan BCS obat, dan batas kritis dari klasifikasi kelarutan "tinggi" adalah 0,1 mg / (min cm − 2). Dalam kasus dosis sangat tinggi atau rendah, mungkin ada perbedaan antara kelarutan DIDR dan BCS. Kelarutan piroksikam pada pH 6,8, yang sebelumnya ditentukan sebagai "tinggi" menurut metode keseimbangan, tidak dapat memenuhi kriteria kelarutan DIDR. Koefisien partisi Koefisien partisi, yaitu, log P atau C log P nilai piroxicam dihitung sebagai 0,29 dan 1,98, masing-masing (ChemDraw Ultra; PerkinElmer Informatics, Cambridge, Massachusetts) .33 Log nilai P dihitung menggunakan ALOGPS (VCCLAB, Neuherberg, Jerman). ) 1,81 dan 1,31 menggunakan ChemAxon Molconvert (ChemAxon, Budapest, Hongaria) .17 Nilai lain yang dilaporkan untuk C log P adalah 1,89,34 Koefisien distribusi dilaporkan (log D) dari piroksikam dalam n-oktanol / media berair adalah 0,72 pada pH 6,629 dan −1.13 pada pH 6.5.33 Jadi, di satu sisi, nilai log P piroxicam secara konsisten dilaporkan lebih rendah daripada metoprolol (1.72), yang dianggap sebagai “sangat permeabel "zat penanda, tetapi di sisi lain, nilai C log P lebih tinggi (1,35) .33 Dibandingkan dengan kebanyakan NSAID lainnya (ibuprofen, 35 ketoprofen, 33 diklofenak36), piroksikam memiliki" rendah "log P (menggunakan Kasim et al.33 data). pKa Piroxicam memiliki dua nilai pKa (nilai pertama adalah 1,86 dan yang kedua adalah 5,46) .29,37 Nilai pKa pertama (1,86) dapat diberikan untuk nitrogen piriil dasar yang lemah, dan nilai pKa kedua (5,46) dapat diberikan ke proton 4-hidroksi yang bersifat asam lemah (lihat Gbr. 1). Dosis Kekuatan Produk Obat yang Dipasarkan

Piroxicam tidak disebutkan dalam Daftar Obat-obatan Esensial (EML) .38 Otorisasi Pemasaran (MA) di Eropa (Tabel 2) dan Russia10 ada untuk berbagai bentuk sediaan oral padat, termasuk 10 mg dan 20 kapsul mg, 10 dan 20 tablet mg dan tablet berlapis film. Di Amerika Serikat ada MA untuk 10 dan 20 mg PIroxicam oral kapsul IR PROPERTI FARMAKOKINETIK Penyerapan Piroksikam cepat dan sepenuhnya diserap setelah pemberian oral (fraksi diserap mendekati 100%) .19,20 Piroksikam umumnya diserap di usus kecil di mana nilai pH cairan usus adalah sekitar 6.5.39 Puncak kadar plasma terjadi dalam 2-5 jam (Tmax) administrasi, dan paruh eliminasi terminal berkisar antara 30 dan 60 jam. Dua atau lebih puncak biasanya diamati pada profil konsentrasi-waktu plasma piroksikam antara 3 dan 12 jam setelah pemberian dosis. Sirkulasi enterohepatik piroksikam telah dikutip sebagai penjelasan yang mungkin untuk beberapa puncak ini. Dengan diulang dosis harian tunggal 20 mg, tingkat plasma keadaan-mapan 3–5: g / mL tercapai dalam 7–12 hari.19,40 Stabilitas konsentrasi plasma diamati setelah diulang, dosis sekali sehari diberikan ke paruh waktu panjang piroxicam. Piroxicam menunjukkan farmakokinetik linier dalam terapi kisaran.18,19 Permeabilitas Penyerapan oral lengkap piroksikam didukung oleh data permeabilitas in vivo, in vitro, dan in situ. Permeabilitas jejunum in vivo pada piroksikam yang diperoleh dengan metode perfusi usus (Peff in vivo) adalah 6,65 × 10−4 cm / s.33 Studi perfusi yang dilakukan pada tikus dan studi Caco-2 telah mengkonfirmasi permeabilitas "tinggi" piroksikam sehubungan dengan zat penanda obat. Ringkasan nilai data permeabilitas piroksikam yang tersedia dalam literatur terbuka ditunjukkan pada Tabel 2, bersama dengan koefisien partisi dan tingkat metabolisme. 18,28,33,41-44 Distribusi

Piroxicam sekitar 99% terikat pada protein plasma. Ikatan protein plasma tinggi piroksikam membatasi distribusi terutama ke plasma dan ruang ekstraseluler. Akibatnya, Vd piroksikam kecil, sekitar 0,14 L / kg, yang merupakan nilai khas untuk NSAID. 19,20 Metabolisme dan Ekskresi Piroksikam dimetabolisme dengan berbagai cara termasuk hidroksilasi, siklodehidrasi, dekarboksilasi, N-demetilasi, kontraksi cincin, hidrolisis kelompok amida, dan konjugasi berikutnya dari produk terhidroksilasi. Tidak ada tindakan anti-inflamasi dilaporkan untuk salah satu metabolit piroksikam. Piroxicam terutama dihilangkan oleh biotransformasi. Piroksikam dan metabolitnya diekskresikan terutama dalam urin dan melalui empedu di feses. Hanya sekitar 5% -10% dari dosis yang diberikan diekskresikan dalam bentuk piroksikam yang tidak berubah.18–20 Efek makanan Informasi Penangguh menyebutkan bahwa piroksikam dapat diberikan dengan makanan untuk mengurangi efek samping GI. 20 Pemberian makanan menyebabkan sedikit penurunan tingkat penyerapan piroksikam, tetapi tidak dalam batas. Antasid, seperti magnesium hidroksida atau aluminium hidroksida, tidak mempengaruhi konsentrasi plasma piroksikam setelah pemberian oral. Eksipien Eksipien hadir dalam bentuk sediaan oral padat piroksikam PI dengan MA di satu atau lebih negara Eropa dan / atau di AS ditunjukkan pada Tabel 3.45–64. Pembubaran Spesifikasi pembubaran USP36-NF31 untuk kapsul PI piroksikam menyatakan bahwa lebih dari 75% (Q) dari jumlah piroksikam yang dinyatakan harus dilepaskan dalam 45 menit dalam 900 mL TS cairan lambung simulasi (SIFTS) yang disiapkan tanpa pepsin pada 50 rpm menggunakan keranjang. di 37◦C.65 The British Pharmacopoeia 2013 juga mengandung monograf untuk kapsul piroxicam IR. Kondisi pelarutan BP 2013 adalah 0,1 M larutan asam hidroklorat, 900 mL, Aparatur I (metode keranjang) pada 100 rpm 37◦C; Kriteria pembubaran lebih dari 75% (Q) dari jumlah berlabel harus dilarutkan dalam 45 menit.66 The European

Pharmacopoeia 7.0 tidak mengandung monografi produk jadi, namun, ada kriteria pembubaran umum: lihat 5.17.1 Rekomendasi mengenai pembubaran pengujian, bentuk dosis konvensionalrelease: [75% (Q) <45 menit] .67 Ada beberapa laporan tentang perilaku pembubaran formulasi piroksikam IR. Studi disolusi dilakukan untuk kapsul piroksikam yang berbeda (10 dan 20 mg) yang dipasarkan di Inggris menggunakan metode keranjang dan cairan lambung simulasi (SIF) sebagai media pembubaran. Tujuh produk obat dapat memenuhi spesifikasi tidak kurang dari 75% yang dilarutkan dalam waktu 45 menit.68 Sebaliknya, Barone et al.69 melakukan tes disolusi dalam kondisi USP untuk 25 merek kapsul piroksikam. Tujuh puluh dua persen dari merek ini gagal memenuhi persyaratan USP, beberapa dengan margin yang lebar. Selain itu, lima merek tablet piroksikam yang berbeda dievaluasi menggunakan spesifikasi pelarutan untuk kapsul karena tidak ada uji disolusi USP khusus untuk tablet. Empat dari lima merek tablet yang diuji gagal memenuhi persyaratan USP.69 Kemudian mereka mempelajari kinerja pembubaran USP dan potensi 85 preparat piroksikam generik yang dibeli di 21 negara. Hasil penelitian menunjukkan bahwa hanya 17 dari 85 produk obat yang diuji memenuhi kriteria pembubaran USP.70 Perbedaan dalam kinerja dikaitkan dengan polimorfisme piroksikam dan variasi dalam ukuran partikel.71 Karena semua produk yang diteliti telah menerima MA (yaitu, memiliki telah diterima oleh pihak berwenang sebagai setara dengan produk yang sudah dipasarkan), disimpulkan bahwa tes pembubaran lebih diskriminatif daripada prosedur yang telah digunakan untuk menyetujui produk obat. Namun, harus juga diingat bahwa semua studi ini dilakukan hanya menggunakan satu titik waktu sampling dan, meskipun memenuhi persyaratan untuk tujuan kontrol kualitas, mungkin tidak cukup untuk melayani sebagai metode pengganti untuk pengujian BE in vivo. Menurut metode yang digunakan dalam prosedur biowaiver berbasis BCS, satu pengukuran titik akan cukup hanya dalam kasus pembubaran yang sangat cepat dari aktif dari bentuk sediaan padat (> 85% dalam waktu 15 menit). Dalam Bioequivalence Vivo Tidak ada laporan yang menunjukkan kurangnya bioekivalensi formulasi piroksikam IR yang ditemukan dalam literatur terbuka. Penelitian Piroxicam BE yang dilakukan di Jerman telah

menunjukkan bioekivalensi untuk semua formulasi.29 Data literatur lain juga menunjukkan BE dari produk obat piroksikam. Rincian, kriteria BE, dan hasil dari studi BE ditunjukkan pada Tabel 4.72-74. Studi menunjukkan bahwa semua produk yang diuji adalah bioekuivalen dengan produk referensi sehubungan dengan AUC dan Cmax. Korelasi In Vitro – In Vivo Tidak ada korelasi in vitro-in vivo yang ditemukan dalam literatur terbuka untuk produk obat oral padat piroksikam PI, namun hubungan in vitro-in vivo (IVIVR) didirikan untuk formulasi piroksikam dengan pelarutan “lambat” dan “cepat” menggunakan sistem yang tersusun pembubaran terus menerus dikombinasikan dengan lapisan sel Caco-2 untuk mengevaluasi hubungan antara pembubaran dan penyerapan. Studi ini menunjukkan bahwa tahap penyerapan yang terbatas untuk preparasi pelarutan lambat adalah pembubaran, tetapi permeasi untuk formulasi pelarutan "cepat", meskipun penunjukan BCS Class II untuk piroksikam akan menunjukkan bahwa pembubaran seharusnya merupakan langkah pembatasan laju di seluruh papan. 44 Namun, Amidon dan rekan kerja32 menyatakan bahwa tingkat pembubaran in vitro dan in vivo mungkin berbeda untuk zat BCS Kelas II yang dapat diionisasi, yang dapat mengakibatkan beberapa kelengkungan di IVIVC untuk formulasi piroksikam. DISKUSI Kelarutan Data kelarutan eksperimental yang dilaporkan ditentukan dengan metode shake-flask pada suhu 37◦C, sesuai dengan panduan BCS dan biowaiver saat ini.1–3 Kekuatan dosis tertinggi (menurut FDA AS), dosis tertinggi pada EML (sesuai dengan WHO, 1 tetapi ini tidak relevan untuk piroxicam karena tidak ada pada EML) atau pemberian dosis tunggal tertinggi (menurut EMA3) untuk API yang "sangat larut" harus dapat larut dalam 250 mL larutan berair pada pH 1.0– 6,8 (EMA), 1,0-7,5 (US FDA), atau 1,2-6,8 (WHO) tanpa menambahkan surfaktan. Semua pedoman merekomendasikan untuk menggunakan setidaknya tiga media untuk mengevaluasi kelarutan dalam kisaran pH yang dinyatakan.1–3 Rasio D / S Piroxicam pada pH 4.0-5.0 melebihi batas kritis, 250 mL, tetapi memenuhi kriteria kelarutan "tinggi" pada nilai pH rendah (1,2) dan tinggi (6,8). Oleh karena itu, menurut

semua panduan BCS dan biowaiver, piroxicam akan diklasifikasikan sebagai API dengan "kelarutan rendah" meskipun memenuhi kriteria untuk "sangat larut" pada pH 1,2 dan 6,8. Piroksikam terionisasi di bawah kondisi GI, di lambung (di mana pH bersifat asam) dalam bentuk kationik, dan di usus kecil (pH dekat netral) dalam bentuk anionik. Kelarutan piroksikam dengan demikian bergantung pada pH. Menjadi obat ampolitik, kelarutannya meningkat pada nilai pH rendah dan tinggi, dan menurun di kisaran pH tengah di mana obat tidak terionisasi. Bimbingan SMS WHO memungkinkan biowaiver menjadi zat BCS Kelas II dengan sifat asam lemah dan “kelarutan tinggi” pada pH 6.8.1 Dengan demikian, piroksikam akan memenuhi prasyarat WHO untuk menerapkan biowaiver, namun baik panduan EMA dan US BCS FDA tidak memungkinkan perpanjangan seperti pada tulisan ini.2,3 Absorpsi dan Permeabilitas Ketika tingkat penyerapan ditentukan oleh studi BA atau keseimbangan massa mutlak tidak kurang dari 90% menurut US FDA3, atau 85% menurut EMA2 dan WHO, 1 API dianggap "sangat permeabel." Data permeabilitas manusia dapat didukung oleh perfusi usus pada tikus (studi in situ) dan lapisan sel Caco-2 (permeabilitas in vitro). Nilai koefisien partisi juga secara umum berkorelasi dengan in vivo manusia permeabilitas.33 Piroksikam diklasifikasikan sebagai senyawa “sangat permeabel” karena sepenuhnya dan cepat diserap setelah pemberian oral (FA sekitar 100%). Metode pendukung (perfusi usus tikus dan studi Caco-2) juga mengkonfirmasi klasifikasi piroksikam sebagai substansi “sangat permeabel”. Ketika tingkat metabolisme zat obat melebihi 90% atau 70%, API diklasifikasikan sebagai "sangat" permeabel menurut sistem klasifikasi disposisi obat biofarmasiutika (BDDCS) .75,76 Metabolisme ekstensif piroksikam karena itu juga mendukung klasifikasi sebagai "Sangat" senyawa permeabel. Meskipun piroksikam memiliki nilai log P yang lebih rendah daripada standar permeabel “sangat”, metoprolol, ini adalah konsekuensi kecil karena koefisien partisi tidak memiliki penerimaan regulasi untuk penilaian permeabilitas. Singkatnya, piroksikam memenuhi semua kriteria permeabilitas saat ini1–3 dan dapat diklasifikasikan sebagai substansi permeabel “sangat”. Klasifikasi BCS

Piroxicam ditugaskan untuk BCS Kelas II sesuai dengan semua pedoman peraturan. 1-3 Meskipun menurut Yazdanian et al.28 piroxicam adalah senyawa BCS Kelas I (hanya berdasarkan kelarutannya pada pH7.4), itu masih diklasifikasikan sebagai Kelas II zat ketika seluruh rentang pH 1,2-7,4 diperhitungkan. Selanjutnya, piroksikam adalah API BDDCS Kelas I menurut sifat metabolismenya. 75 Berdasarkan data yang disajikan dalam makalah ini, piroksikam diklasifikasikan sebagai BCS Class II API. Teknik pengganti untuk Pengujian BioExivalence In Vivo Dalam Monograf 1090 “Studi bioekuivalensi in vivo,” USP menetapkan teknik pembubaran komparatif untuk kapsul piroksikam yang terdiri dari 900 mL TS cairan lambung simulasi (SIFTS) yang disiapkan tanpa pepsin, menggunakan metode keranjang pada 50 rpm, dengan titik sampling yang direkomendasikan pada 15, 30, 45, dan 60 min.65 Tidak ada metode disolusi piroksikam yang ditentukan dalam metode database disolusi FDA AS.77 Umumnya, studi profil disolusi yang dijelaskan dalam metode biowaiver yang melibatkan tiga media di atas rentang pH GI cenderung memiliki kekuatan yang lebih diskriminatif daripada pengujian hanya dalam satu media karena studi disolusi pada pH rendah lebih sensitif terhadap perubahan formulasi yang meningkatkan kelarutan piroksikam. Semua tiga pedoman, WHO, FDA AS, dan EMA, menyatakan bahwa studi profil disolusi untuk BCSbiowaiver harus dilakukan dalam tiga media pembubaran pada pH 1,2, 4,5, dan 6,8. WHO mengusulkan untuk menggunakan metode dayung pada 75 rpm, 2 sedangkan pedoman biowaiver FDA AS merekomendasikan studi yang sama pada 50 rpm. Studi disolusi pada kecepatan putaran rendah (seperti 50 rpm) untuk tablet mungkin dapat menghasilkan pembentukan kerucut, sehingga , secara artefak mempengaruhi tingkat pembubaran. Baik polimorfisme piroksikam dan perbedaan ukuran partikel API dapat menghasilkan keputusan BE negatif menggunakan BCS biowaiver in vitro kondisi uji disolusi inequivalence, mirip dengan hasil yang diamati dalam penelitian in vitro menggunakan metode compendial. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa pengujian pembubaran akan "over-diskriminatif" untuk bentuk sediaan yang sebenarnya bioekuivalen tetapi mengandung bentuk polimorfik yang berbeda atau kisaran ukuran partikel yang berbeda untuk piroksikam. Dalam kasus-kasus seperti di mana kriteria pembubaran berbasis biowaiver tidak dapat dipenuhi, BE dari formulasi perlu dievaluasi secara in vivo.

Risiko dengan Menghargai Eksipasi dan / atau Variasi Manufaktur Risiko yang terkait dengan eksipien dan / atau variasi manufaktur untuk BCS Kelas II API dengan sifat asam lemah telah dibahas dalam monografi biowaiver ketoprofen secara rinci.78 Kesimpulan utamanya adalah bahwa tingkat penyerapan untuk sediaan tersebut tidak tergantung pada eksipien atau proses manufaktur, mengarah ke risiko bioinequivalence yang sangat rendah dalam hal AUC. Namun, bioekuivalensi dalam hal Cmax (tingkat penyerapan) dapat dipengaruhi oleh faktor farmasi: eksipien (tingkat pengisi, surfaktan, pelarut, atau zat yang mempengaruhi nilai pH cairan lambung), ukuran partikel API, dan seterusnya. Piscitelli et al. melakukan komparatif in vitro (studi disolusi menurut spesifikasi pembubaran USP untuk kapsul piroksikam) dan studi bioekuivalensi in vivo untuk tiga formulasi piroksikam: dengan pembubaran cepat, sedang, dan lambat. Formulasi bervariasi dalam beberapa faktor farmasi seperti ukuran partikel, tingkat laktosa dan natrium lauril sulfat, yang semuanya dapat mempengaruhi laju pelarutan. Formulasi piroksikam “lambat” tidak memenuhi spesifikasi pembubaran USP. Namun, ketiga produk yang diteliti adalah bioekuivalen dengan satu sama lain dan produk obat yang dipasarkan komparator. Hasil ini menyoroti kecenderungan untuk studi disolusi menjadi terlalu diskriminatif sehubungan dengan hasil bioavailabilitas in vivo.79 Studi disolusi yang dilakukan oleh Barone et al.69,70 menunjukkan perbedaan dalam profil disolusi di sebagian besar produk obat piroksikam yang dipasarkan. Sebaliknya, semua studi piroksikam BE yang diterbitkan melaporkan kesetaraan produk uji dan referensi dalam hal AUC dan Cmax. Sekali lagi, uji profil pembubaran tampaknya terlalu berlebihan untuk produk obat piroksikam72-74,79 dan bahwa pengujian pembubaran biowaiver BCS tidak mungkin menghasilkan keputusan BE positif palsu. Selain melakukan tes disolusi yang relevan dengan BCS, risiko bioinequivalence dapat dikurangi jika produk hanya mengandung eksipien yang dinyatakan dalam Tabel 3 digunakan, dan ini dalam jumlah yang sama dalam pengujian seperti pada produk referensi. Risiko Pasien Terkait dengan Bioinequivalence Indeks terapi, indikasi terapeutik, dan efek samping harus dievaluasi ketika menjamu kemungkinan menerapkan prosedur BCS-biowaiver. bioinequivalence dalam hal AUC dapat menyebabkan konsentrasi plasma piroksikam subterapeutik, yang menghasilkan efek anti-

inflamasi yang tidak memadai. Sebaliknya, supra-bioavailabilitas dapat meningkatkan risiko efek samping GI. Seperti yang telah dibahas sebelumnya dalam monografi biowaiver ketoprofen, risiko pasien yang terkait dengan kurangnya bioekivalensi sehubungan dengan AUC rendah karena API dapat diambil dengan makanan, yang dengan sendirinya menurunkan Cmax sebanyak satu setengah untuk ketoprofen. Hal yang sama berlaku untuk piroksikam karena pemberian dengan makanan mengarah pada penurunan (sekitar 50% Cmax yang lebih rendah) dalam tingkat penyerapan piroksikam. Ini dapat ditafsirkan sebagai menunjukkan bahwa variasi dalam Cmax tidak penting untuk kemanjuran dan keamanan produk obat. Perbedaan dengan NSAID yang diperlukan untuk pengobatan nyeri akut, karena penghilang rasa sakit adalah solusi terapeutik utama. Namun, piroksikam diindikasikan untuk terapi kronis, oleh karena itu, oleh pasien dalam hal Cmax tidak penting jika diperlukan untuk terapi akut. KESIMPULAN Piroxicam adalah zat BCS Kelas II dengan asam dan basa dasar, yang menghasilkan “kelarutan rendah” pada pH sekitar 4,5 tetapi “kelarutan tinggi” pada nilai pH rendah (1,2) dan tinggi (6,8), dan “sangat permeabel.” API dapat diterima untuk biowaiver ketika risiko pasien yang terkait dengan bioinequivalence dalam hal Cmax tidak penting dan risiko keputusan biowaiver positif palsu sehubungan dengan AUC minimal. Dengan mempertimbangkan sifat BCS, kecenderungan pengujian disolusi untuk (lebih) membedakan antara formulasi piroksikam, serta indikasi klinis dan pengalaman dengan piroksikam, prosedur biowaiver dapat sdirekomendasikan untuk bentuk sediaan oral PI piroksikam padat, asalkan (a) produk uji hanya mengandung eksipien yang hadir juga dalam produk obat oral padat IR yang mengandung piroksikam yang telah disetujui di ICH atau negara terkait, misalnya seperti yang disajikan pada Tabel 3 dari makalah ini, (b) jika eksipien kritis (yang diketahui mempengaruhi motilitas atau permeabilitas dalam saluran GI) digunakan, ini harus secara kualitatif sama dan hadir dalam jumlah yang sama kuantitatif dalam tes dan produk referensi, (c) produk obat uji dan pembanding keduanya larut 85% dalam 30 menit atau kurang pada pH 1,2, 4.5, dan 6.8; dan (d) produk uji dan pembanding menunjukkan kesamaan profil pembubaran pada pH 1,2, 4,5, dan 6,8. Ketika tidak semua kondisi ini dapat dipenuhi, BE harus didirikan in vivo.