Stress Oksidatif Iskemik.docx

Halaman 1

151 Jurnal Kedokteran dan Kesehatan Indonesia Jurnal Kedokteran dan Kesehatan Indonesia Homepage jurnal: www.journal.uii.ac.id/index.php/jkki ABSTRAK *Penulis yang sesuai: [email protected] INFO PASAL Peran stres oksidatif pada stroke iskemik akut Ismail Setyopranoto * 1 Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Gajah Mada / KSM Saraf RSUP Dr Sardjito Yogyakarta Kata kunci: Stroke iskemik akut, kematian sel, radikal bebas, stres oksidatif, antioksidan DOI: 10.20885 / JKKI.Vol7.Iss4.art6 Setelah timbulnya stroke, aliran darah terganggu di daerah yang terkena vaskular oklusi membatasi pengiriman oksigen dan substrat metabolik ke neuron menyebabkan pengurangan ATP dan penipisan energi. Defisit glukosa dan oksigen yang terjadi setelah oklusi vaskular yang parah adalah asal mula mekanisme yang menyebabkan kematian sel dan cedera otak yang disebabkan oleh stres oksidatif. Oksidatif stres merupakan mekanisme cedera berbagai jenis proses penyakit. Pada stres oksidatif terjadi peningkatan ROS dan RNS. Makalah ini akan membahas tentang iskemia serebral yang menyebabkan aktivasi ROS dan RNS, juga mekanisme yang berperan dalam kematian sel setelah iskemia serebral, misalnya peran fosfolipase, reaksi Haber-Weiss, dan peroksidasi lipid. Saya t juga dijelaskan tentang anti-oksidan untuk melawan radikal bebas, misalnya glutathione peroksidase, katalase, dan superoksida dismutase. Setelah serangan awal, terjadi aliran darah di daerah yang memperbaiki oklusi vaskuler, jadi terjadi gangguan pengiriman oksigen dan perubahan pada neuron, hal ini menyebabkan Meningkatkan ATP dan energi. Terjadi defisit dan oksigen yang terjadi setelah oklusi vaskular merupakan sebab utama yang menyebabkan kematian sel dan kerusakan otak akibat stres oksidatif. 1

Pada oksidatif stres terjadi peningkatan ROS dan RNS. Tulisan ini membahas tentang iskemia serebral yang menyebabkan aktivasi ROS dan RNS, perubahan yang memicu kematian setelah iskemia serebral, misalnya peran fosfolipase, reaksi Haber-Weiss, dan peroksidasi lipid, serta beberapa antioksidan untuk melawan radikal bebas, misalnya glutation peroksidase, katalase dan superoksida dismutase. Mengulas artikel STRES OKSIDATIF Iskemia akan diikuti oleh reperfusi yang dapat menghasilkan ROS dan NOS yang beracun ke jaringan otak. Reperfusi menyebabkan peningkatan stres oksidatif karena pemulihan oksigen ke jaringan otak. 22,42,47 Stres oksidatif berkontribusi dalam patofisiologi iskemik stroke, dan otak adalah organ yang paling sensitif stres oksidatif. Kehadiran radikal bebas aktivitas akan menyebabkan otak untuk mengkonsumsi lebih banyak lemak, meningkatkan kebutuhan oksigen, dan memicu oksidasi dopamin dan glutamat. Selanjutnya, konsentrasi katalase Enzim dalam neuron akan menurun, menyebabkan penurunan kemampuan glutation peroksidase menjadi menghilangkan hidrogen peroksida. ROS berbahaya produk akhir dari fosforilasi oksidatif dan Cidera reperfusi, karena bisa menyebabkan redoks seluler yang akan mempengaruhi aktivitas ikatan protein-protein dan ikatan DNA-protein enzim dan faktor transkripsi tertentu. 48 Jalur utama pembentukan ROS adalah melalui reduksi oksigen molekuler menjadi H 2 O. Pengurangan ini akan menghasilkan dioksigen molekul dari anion superoksida (O 2 -) dan hidrogen peroksida (H 2 O 2 ). Kehadiran Fe 2+ sebagai logam transisi dapat menyebabkan hidrogen peroksida untuk menjalani reaksi fenton, yang akan meningkatkan konsentrasi radikal hidroksil (OH–). Hidroksil radikal sangat reaktif dan adalah penyebab utama kerusakan oksidatif. Sana

banyak contoh enzim antioksidan, seperti glutathion peroxidase (GPX), katalase (CAT) dan superoksida dismutase (SOD). 41,49 Superoxide dismutase akan mengubah O 2 - menjadi H 2 O 2 , dan glutation peroksidase dan katalase akan mengubah H 2 O 2 menjadi H 2 O. Enzim ini akan ditambah dengan antioksidan seperti askorbat asam dan α-tokoferol, menghasilkan penurunan konsentrasi ROS. Peningkatan konsentrasi radikal bebas atau Penurunan antioksidan akan menyebabkan oksidatif stres, menghasilkan lipid, protein, atau kerusakan DNA, yang semuanya akan menyebabkan kematian sel. 12 NUEROPROTEKTIF OBAT TARGET YANG STRES OKSIDATIF Tujuan terapi pada pasien stroke adalah untuk meningkatkan hasil klinis dengan meminimalkan jumlah sel otak yang rusak, mengobati komplikasi, dan mempercepat pemulihan fungsi neurologis. 50 Obat yang mampu untuk mencegah atau mengurangi efek oksidatif stres dan meminimalkan jumlah sel Kerusakan disebut obat neuroprotektif, seperti : antioksidan, agonis GABA, serta antagonis AMPA. Hingga saat ini, ada lebih dari 100 Setyopranoto et al. Peran stres oksidatif pada ... Halaman 6

156 obat neuroprotektif telah dipelajari dan menunjukkan dampak positif pada stroke iskemik dalam tahap praklinis, namun belum ada terbukti secara klinis. Namun demikian, hasil dari penelitian ini akan dapat ditingkatkan pemahaman kita tentang dasar biologis cedera otak iskemik dan bisa menjadi batu kunci yang kuat untuk meningkatkan manajemen stroke di masa depan. 51 Di bawah ini adalah uraiannya obat-obatan neuroprotektif ini 1. Ebselen

Ebselen menunjukkan efek antioksidan oleh menghambat peroksidasi lipid dan ekspresi nitrat oksida sintase (iNOS) yang dapat diinduksi dalam korteks serebral tikus yang menderita stroke karena hipertensi spontan. 52 2. Tirilazad Tirilazad adalah obat non-glukokortikoid yang disusun oleh 21-aminosteroid yang mencegah peroksidasi lipid. Tinjauan sistematis pada tirilazad menunjukkan kemanjuran pada model hewan yang menderita iskemia fokus, yang ditunjukkan oleh penurunan volume infark dan peningkatan skor neurobehavior. 53 Tidak ada kurang, tirilazad tidak signifikan dalam hal volume infark pada pasien dengan iskemik akut pukulan. 54 3. Edaravone Edaravone adalah anti radikal bebas yang berfungsi dengan mencegah cedera endotel yang akan menyebabkan kerusakan neuron pada iskemia otak. Edaravone akan meningkatkan eNOS (NOS yang dapat ditingkatkan fungsi endotel, yang akan bermanfaat pada stroke iskemik), serta penurunan nNOS dan iNOS (NOS tidak bermanfaat). 55 Antioksidan edaravone secara signifikan mengurangi volume infark dan meningkatkan skor defisit neurologis pada tikus, 56 mengurangi kematian sel karena oksidatif pada tikus, 57 memperbaiki ukuran lesi pada stroke iskemik dan defisit neurologis pada pasien dengan kecil oklusi vaskular, namun belum ada ada perbedaan yang signifikan pada hasil klinis. 58 4. Clomethiazole Clomethiazole bekerja sebagai neuroprotectant oleh menjadi GABA agonis, dalam model iskemia adalah baik ditoleransi. 59 Namun demikian, dilaporkan tidak memiliki efek signifikan pada sekuel atau volume infark pada pasien stroke iskemik. 60 5. Aptiganel (CNS-1102) Aptiganel adalah neuroprotektan yang berfungsi sebagai antagonis NMDA non-kompetitif yang efektif dalam iskemia fokus pada model tikus. 61

Fase II / III dari penelitian dihentikan karena kurangnya efikasi dan risiko kematian. 62 6. YM872 YM872 adalah agen neuroprotectant yang berfungsi sebagai antagonis AMPA, yang berkurang secara signifikan volume infark dan meningkatkan defisit neurologis pada model tikus dengan stroke emboli. 63 Hasil dari penelitian fase II belum dipublikasikan. 64 7. Magnesium Sulfat Ion Magnesium dapat mempengaruhi berbagai enzim yang berkontribusi dalam banyak fungsi seluler, seperti sebagai: permeabilitas membran sel, mitokondria fungsi, dan membran ion untuk konduksi sel, yang pada hipoksia akan mencegah kematian sel. 65 Magnesium menunjukkan efek neuroprotektif pada model hewan, 66 serta penelitian tahap II di pasien stroke. 67 Namun demikian Magnesium gagal menunjukkan efek signifikan pada fase III penelitian. 68 8. Dapson Dapson sebagai neuroprotectant bekerja dengan menghambat exitotoksisitas glutamat dan respons inflamasi setelah iskemia otak. 69 Dapsone dinyatakan aman dan efektif pada model hewan, 70 dan penelitian pada pasien stroke telah dilakukan. 69 Penelitian fase III juga dilakukan dilakukan tetapi hasilnya belum dipublikasikan. 71 9. Cromolyn Cromolyn bekerja dengan menghambat sel mast migrasi dan degranulasi, mengaktifkan glial sel dan mencegah kematian sel saraf. Cromolyn juga efektif dalam mengurangi otak dan oedem memperbaiki permeabilitas sawar darah - otak di model hewan dengan stroke. 72 Saat ini klinis penelitian fase III pada stroke iskemik akut pasien sedang berlangsung. 73 Menurut Cheng et al., 74 ada banyak alasan yang mempengaruhi keberhasilan neuroprotectant obat-obatan dalam penelitian fase I dan II, tidak ada semakin sedikit, itu gagal pada penelitian klinis, seperti sebagai: (1) penggunaan penelitian praklinis sangat singkat

periode jendela dalam pemberian obat, sedangkan penelitian klinis memiliki jendela yang lebih panjang periode, (2) target penelitian praklinis adalah penumbra iskemik, sedangkan penelitian klinis JKKI 2016; 7 (4): 151-160 Halaman 7

157 menargetkan hasilnya, (3) durasi optimal untuk pemberian obat neuroprotektif tidak diketahui, (4) penelitian praklinis menggunakan hasil yang berbeda mengukur, misalnya ukuran infark menentukan keberhasilan terapi, sementara klinis Penelitian menggunakan hasil klinis itc, seperti skala Rakin atau modifikasi indeks Barthel, (5) praklinis Penelitian tergantung pada hasil awal, sementara klinis Penelitian tergantung pada hasil akhirnya, (6) stroke variasi ptologis, sebagian besar penelitian praklinis menggunakan oklusi arteri serebral medial sebagai model stroke iskemik, maka ada tidak ada heterogenitas patofisiologi stroke yang akan mempengaruhi durasi dan tingkat keparahan stroke iskemik. Sebaliknya, penelitian di manusia memiliki beragam heterogenitas patofisiologi stroke, dan (7) komorbiditas perbedaan, sebagian besar menggunakan model eksperimental tikus sehat muda yang tidak terpapar dengan yang lain obat-obatan, sedangkan pasien stroke nyata biasanya memiliki berbagai penyakit sekunder yang parah (riwayat serangan iskemik, penyakit kardiovaskular, dll) dan riwayat penggunaan obat lain. KESIMPULAN Iskemik serebral adalah penyebab paling umum stroke iskemik akut. Patofisiologi stroke iskemik sangat kompleks dan melibatkan berbagai mekanisme termasuk pembentukan Radikal bebas. Ketidakseimbangan produksi seluler di Indonesia bentuk radikal bebas dan kemampuan sel untuk melawannya disebut stres oksidatif. Meskipun mekanismenya tidak jelas, oksidatif stres adalah salah satu, jika bukan yang paling, peristiwa penting

pada stroke iskemik dan berkontribusi pada memburuknya kejadian stroke. Sudah ada banyak obat untuk memerangi terhadap stres oksidatif yang dikenal sebagai agen neuroprotektif yang telah dipelajari dan menunjukkan efek positif pada stroke iskemik di Indonesia penelitian praklinis, namun tidak satupun dari mereka menunjukkan efek klinis yang signifikan. Namun, hasil penelitian ini bisa meningkat pemahaman kita tentang mekanisme cedera otak iskemik dan menjadi kuat dasar untuk mengembangkan manajemen stroke yang lebih baik di Indonesia masa depan. Ada banyak obat-obatan potensial itu mungkin dapat mencegah atau mengurangi efek dari stroke oksidatif, karenanya meminimalkan jumlahnya kerusakan sel. Obat-obatan ini disebut pelindung saraf, misalnya: antioksidan, GABA agonis, serta antagonis AMPA. REFERENSI 1. Bandera E, Botteri M, Minelli C, Sutton A, Abrams KR, Latronico N. Cerebral Blood Ambang Batas Penumbra Iskemik dan Infark Inti pada Stroke Iskemik Akut. A SysUlasan tematic. Stroke 2006; 37: 1334-9. 2. Meldrum BS. Glutamat sebagai neurotransmitdi otak: Ulasan fisiologi dan patologi. J. Nutr. 2000; 130: 1007S-1015S. 3. Danysz W, Parsons CG. Reseptor NMDA memantine antagonis sebagai gejala perawatan logis dan neuroprotektif untuk Penyakit Alzheimer: bukti praklinis. Int J Geriatr Psychiatry 2002; 18: S23-S32. 4. Schild L, Reiser G. Stres oksidatif tidak aktif terlibat dalam permeabilisasi batin membran mitokondria otak terpapar untuk hipoksia / reoksigenasi dan mikro rendah molar Ca 2+ . Jurnal FEBS 2005; 272: 3593601. 5. Barone FC, Tuma RF, Lego JL, Erhardt JA, Parsons AA. Peradangan Otak, Sitokin,

dan p38 MAP Kinase Signaling dalam stroke, in Lin, RCS, Konsep Baru di Cerebral Ischemia. CRC Press 2002; p: 201-44. 6. Kemp JA, McKernan RM. Reseptor NMDA jalur sebagai target obat. Nature Neuroscience Supl. 2002; 5: 1039-42. 7. Gwag BJ, Won SJ, Kim DY. Eksitotoksisitas, oxstres idatif, dan apoptosis pada iskemik kematian saraf di Cohen SN, Manajemen Stroke Iskemik. Mc Graw Hill, Kesehatan Divisi Profesi, 2002. 8. Walford G, Loscalzo J. Nitric Oxide dalam bahasa biologi lar. Jurnal Trombosis dan Hae mastasis 2003; 1: 2112-8. 9. Berridge MJ, Bootman MD, Roderick HL. Pensinyalan kalsium: Dinamika, homeostasis dan renovasi. Biologi sel molekuler 2003; 4: 517-29. 10. Kramer BC, Yabut JA, Cheong J, Jnobaptiste R, Robakis T, Olanow CW, dkk. Toksisitas Penipisan glutathione di mesencephalic kultur: Peran untuk asam arakidonat dan Setyopranoto et al. Peran stres oksidatif pada ... Halaman 8

158 metabolit lipoksigenase. Eur J Neurosci 2004; 19: 280-286. 11. Taylor JM, Crack PJ. Dampak oksidatif stres pada kelangsungan hidup neuron. Klinik dan Eksperimen segera Pharmaco dan Physio. 2004; 31: 397406. 12. Alexandrova ML, Bochev PG. Oksidatif stres selama fase kronis setelah stroke. Gratis Radic Biol Med 2005; 39: 297-16. 13. Paravicini TM, Touyz RM. NADPH Oxidase, Spesies Oksigen Reaktif, dan Hipertensi. Jurnal Perawatan Diabetes 2008; 31 (2): S170-S180. 14. Finaud J, Lac G, Filaire E. Stres oksidatif, Hubungan dengan Latihan dan Pelatihan.

Jurnal Olahraga Med. 2006; 36 (4): 327-58. 15. Hong KS, Kang DW, Koo JS, Yu KH, Han MK, Cho YJ, dkk. Dampak neurologis dan komplikasi medis pada out-3 bulan datang dalam stroke iskemik akut. Eur J Neurol. 2008; 15: 1324-31. 16. Indredavik B, Rohweder G, Naalsund E, Lydersen S. Komplikasi medis pada a unit stroke yang komprehensif dan layanan debit yang didukung. Pukulan, 2008; 39: 414-20. 17. Sorbello D, Dewey HM, Churilov L, Hemat AG, Collier JM, Donnan G, dkk. Sangat awal mobilisasi dan komplikasi pada awalnya 3 bulan setelah stroke: hasil lebih lanjut dari tahap II dari Uji Coba Rehabilitasi Sangat Awal (MENCEGAH). Cerebrovasc Dis. 2009; 28: 378-83. 18. Tsai NW, Chang YT, Huang CR, Lin YJ, Lin WC, Cheng BC, dkk. Asosiasi antara Stres dan Hasil Oksidatif dalam PerbedaanEnt Subtipe Stroke Iskemik Akut. BioMed Research International 2014, Article ID 256879, 7 halaman. http: //dx.doi. org / 10.1155 / 2014/256879 19. İçme F, Erel Ö, Avci A, Satar S, Gülen M, Acehan S. Hubungan antara stres oksidatif parameter, stroke iskemik, dan hemoragi stroke ragik. Turk J Med Sci. 2015; 45: 94753. 20. İçme F, Erel Ö, Öztürk ZS, Öz T, Avci A, Satar S, et al. Hubungan stres oksidatif parameter dengan volume infark dan Nasional Institut Skala Stroke Kesehatan dalam iskemik pukulan. Turk J Biochem 2015; 40 (4): 275281. 21. Sampayo JN, Gill MS, Lithgow GJ. Oksidatif stres dan penuaan - penggunaan dismutase superoksida / katalase mimetik untuk memperpanjang masa hidup. Transaksi Masyarakat Biokimia 2003; 31 (6): 1305-1307. 22. Madamanchi NR, Hakim ZS, Runge MS. Lembu-

stres idatif dalam aterogenesis dan arteri trombosis: pemutusan antara sel studi lar dan hasil klinis. J Thromb Haemost. 2005; 3: 254-267. 23. Lynch DR, Guttmann RP. Eksitotoksisitas: Perspektra berdasarkan N-Methyl-D-Aspartate subtipe reseptor. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 717-723. 24. Madamanchi NR, Vendrov A, Runge MS. LembuStress dan Penyakit Vaskular yang Luar Biasa. Arteriscler Thromb Vasc Biol. 2004; 25: 29-38. 25. Adibhatla RM, Hatcher JF. Phospholipase A2, spesies oksigen reaktif, dan kinerja lipid oksidasi pada iskemia serebral. Radic gratis Biol Med 2006; 40: 376-387. 26. Martelin E, Lapatto R, Raivio KO. Peraturan lation xanthine oksidoreduktase oleh inbesi traseluler. Am J Physiol Cell Physiol. 2002; 283: 1722-28. 27. McNally JS, Saxena A, Cai H, Dikalov S, Harrianak DG. Peraturan Xanthine Oxidoreductase Ekspresi Protein oleh Hydrogen Peroksida dan Kalsium. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 1623-28. 28. Vincent AM, Russell JW, Low P, Feldman EL. Stres oksidatif dalam patogenesis Neuropati Diabetik. Ulasan Endokrin 2004; 25 (4): 612-28. 29. Lee J, Koo N, Min DB. Sphere Oksigen Reaktif cies, Aging, dan Nutraceuti Antioksidan cals. Compr Rev Food Sci F 2004; 3: 21-33. 30. Nohl H, Gille L, Staniek K. Misteri tentang spesies oksigen aktif yang berasal dari res pembajakan. Acta Biochim Pol 2004; 51 (1): 22329. 31. Stadtman ER. Peran Spesies Oksidan dalam Aging. Curr. Med. Chem 2004; 11: 1105-12. 32. Andreyev AY, Kushnareva YE, Starkov AA. Metabolisme Mitokondria dari Oksigen Reaktif gen Spesies. Biokimia 2005; 70 (2): 20014.

33. Li C, Jackson RM. Mekanisme Spesies Reaktif JKKI 2016; 7 (4): 151-160 Halaman 9

159 anisme dari Hypoxia Reoxygen- Seluler Cedera asi. Am J Physiol Cell Physiol. 2002; 282: C227-C41. 34. Margaill I, Plotkine M, Lerouet D. AntioxBanyak strategi dalam pengobatan stroke. Gratis Radic Biol Med 2005; 39: 429-43. 35. Juurlink BHJ. Manajemen oksidatif stres dalam SSP: banyak peran glutathione. Neurotox. Res. 1999; 1: 119-40. 36. Chan KL. Peran Nitrit Oksida dalam Iskemia dan Cedera Reperfusi. Curr. Med. Chem Agen Anti-Inflamasi Anti-Alergi 2002; 1: 113. 37. Drew B, Leeuwenburgh C. Aging dan The Peran Spesies Nitrogen Reaktif. Ann. NY Acad. Sci. 2002; 959: 66-81. 38. Turrens JF. Pembentukan mitokondria spesies oksigen reaktif J. Physiol. 2003; 552: 335-344. 39. Ishibashi N, Prokopenko N, Lefkowitz MW, Reuhl KR, Mirochnitchenko O. Glutathione peroksidase menghambat kematian sel dan aktivitas glial setelah mengikuti langkah eksperimental. Otak Res. Mol. Res Otak. 2002; 109: 34-44. 40. Tarpey MM, Fridovich I. Metode Deteksi tion dari Spesies Reaktif Vaskular: Nitrat Oksida, Superoksida, Hidrogen Peroksida, dan Peroxynitrite. Sirk. Res. 2001; 89: 224-36. 41. Warner DS, Sheng H, Batinic-Haberle I. Repandangan - Oksidan, antioksidan dan ischotak emic. J.Exp.Biol. 2004; 207: 322131. 42. Wall J. Antioksidan dalam pencegahan reperkerusakan fusi endotel pembuluh darah. TSMJ 2000; 1: 67-71. 43. Selim MH, Ratan RR. Peran neuron besi

toksisitas pada stroke iskemik. Aging Res Rev 2004; 3: 345-53. 44. Stocker R, Keaney JF. Peran oksidatif modifikasi pada aterosklerosis. Physrev. 2004; 84: 1381-78. 45. Fariss MW, Chan CB, Patel M, van Houten B, Orrenius S. Peran Mitokondria dalam Ox- Toxic Stres idatif. Mol. Interven., 2005; 5 (2): 94111. 46. Musiek ES, Gao L, Milne GL, Han W, Everhart MB, Wang D, dkk. Cyclopentenone Isoprostanes Menghambat Respons Radang di Indonesia Makrofag. The Jour of Biologic Chemis., 2005;280(42):35562-35570. 47. Hua SW, Yi ZC, Yi ZG. Antioxidants attenuate reperfusion injury after global brain ischemia through inhibiting nuclear factor-kappa B activity in rats. Acta Pharmacol Sin. 2003;24(11):1125-1130. 48. Paravicini TM, Sobey CG. Cerebral vascular effects of Reactive Oxygen Species: Recent evidence for a role of NADPH – Oxidase. Clin and Experiment Pharmaco and Physio. 2003;30:855-859. 49. Guo Y, Li P, Guo Q, Shang K, Yan D, Du S, dkk. Pathophysiology and Biomarkers in Acute Ischemic Stroke - A Review. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, December 2013;12(6):1097-1105. 50. Davis S, Lees K, Donnan G. Treating the acute stroke patient as an emergency: current practices and future opportunities. Int J Clin Pract 2006;60(4):399-407. 51. Durukan A, Tatlisumak T. Acute ischemic stroke: overview of major experimental rodent models, pathophysiology, and therapy of focal cerebral ischemia. Pharmacol Biochem Behav. 2007;87:179-97. 52. Sui H, Wang W, Wang PH, Liu LS. Protective effect of antioxidant ebselen (PZ51) on the cerebral cortex of stroke-prone spon-

taneously hypertensive rats. Hypertens Res. 2005;28:249-54. 53. Sena E, Wheble P, Sandercock P, Macleod M. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of tirilazad in experimental stroke. Stroke, 2007;38:388-394. 54. van der Worp HB, Sena ES, Donnan GA, Howells DW, Macleod MR. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Otak 2007;130:3063-3074. 55. Yoshida H, Yanai H, Namiki Y, Fukatsu-Sasaki K, Furutani N, Tada N. Neuroprotective effects of edaravone: a novel free radical scavenger in cerebrovascular injury. CNS Drug Rev. 2006;12(1):9-20. 56. Zhang N, Komine-Kobayashi M, Tanaka R, Liu M, Mizuno Y, Urabe T. Edaravone reduces early accumulation of oxidative products and sequential inflammatory responses after transient focal ischemia in Setyopranoto et al. Role of oxidative stress on acute... Halaman 10

160 mice brain. Stroke 2005;36:2220-2225. 57. Lee BJ, Egi Y, van Leyen K, Lo EH, Arai K. Edaravone, a free radical scavenger, protects components of the neurovascular unit against oxidative stress in vitro. Brain Res. 2010;1307:22-7. 58. Nakase T, Yoshioka S, Suzuki A. Free radical scavenger, edaravone, reduces the lesion size of lacunar infarction in human brain ischemic stroke. BMC Neurol. 2011;11:39. 59. Chaulk D, Wells J, Evans S, Jackson D, Corbett D. Long-term effects of clomethiazole in a model of global ischemia. Exp Neurol. 2003;182:476-82. 60. Lyden P, Shuaib A, Ng K, Levin K, Atkinson

RP, Rajput A, et al. Clomethiazole Acute Stroke Study in Ischemic Stroke (CLASS-I): final results. Stroke 2002;33:122-8. 61. Schäbitz WR, Li F, Fisher M. The N-methyl-D -aspartate antagonist CNS 1102 protects cerebral gray and white matter from ischemic injury following temporary focal ischemia in rats. Stroke 2000;31:1709-14. 62. Albers GW, Goldstein LB, Hall D, Lesko LM, Aptiganel Acute Stroke Investigators. Aptiganel hydrochloride in acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:2673-82. 63. Suzuki M, Sasamata M, Miyata K. Neuroprotective effects of YM872 coadministered with t-PA in a rat embolic stroke model. Brain Res. 2003;959:169-72. 64. A Study to Evaluate the Effects of YM872 on Stroke Lesion Volume in Acute Stroke Paklien. 2002. http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00044070 65. Singh H, Jalodia S, Gupta MS, Talapatra P, Gupta V, Singh I. Role of magnesium sulfate in neuroprotection in acute ischemic stroke. Ann Indian Acad Neurol. 2012;15(3):17780. 66. Marinov MB, Harbaugh KS, Hoopes PJ, Pikus HJ, Harbaugh RE. Neuroprotective effects of preischemia intraarterial magnesium sulfate in reversible focal cerebral ischemia. J Neurosurg. 1996;85:117-24. 67. Bradford A, Lees K. Design of the Intravenous Magnesium Efficacy in Acute Stroke (IMAGES) trial. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000;1:184-90. 68. Muir KW, Lees KR, Ford I, Davis S, Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled percobaan. Lancet 2004;363:439-45.

69. Nader-Kawachi J, Góngora-Rivera F, Santos-Zambrano J, Calzada P, Ríos C. Neuroprotective effect of dapsone in patients with acute ischemic stroke: a pilot study. Neurol Res. 2007;29:331-334. 70. Ríos C, Nader-Kawachi J, Rodriguez-Payán AJ, Nava-Ruiz C. Neuroprotective effect of dapsone in an occlusive model of focal ischemia in rats. Brain Res. 2004;999:212-5. 71. Dapsone for Acute Ischemia Stroke Study (DAISY). 2010. http://clinicaltrials.gov/ show/NCT01144650. 72. Strbian D, Karjalainen-Lindsberg ML, Tatlisumak T, Lindsberg PJ. Cerebral mast cells regulate early ischemic brain swelling and neutrophil accumulation. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;26:605-12. 73. Treatment of Acute Stroke with Cromolyn (Single Dose). 2010. http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01175525. 74. Cheng YD, Al-Khoury L, Zivin JA. Neuroprotection for ischemic stroke: two decades of sukses dan gagal. NeuroRx. 2004;1:36-45. JKKI 2016;7(4):151-160

Teks asli Inggris

Increase Ca ++ inside the cells would activate Sarankan terjemahan yang lebih baik