Stabilitas Obat Dan Kinetika Kimia.pptx

STABILITAS OBAT DAN KINETIKA KIMIA FADZIL LATIFAH

STABILITAS • Kemampuan suatu produk bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, tetap mempunyai sifat dan karakteristik sama dengan yang dimiliki pada saat dibuat

STABILITAS

KUALITAS

Dengan berbagai cara obat dapat mengalami penguraian dan akan berakibat pada kualitas, efektifitas, dan keamanan dari obat tersebut 2. Ketika suatu obat (zat berkhasiat) mengalami penguraian maka masalah yang akan muncul adalah: Konsentrasi obat akan berkurang dosis tidak tepat efektifitas obat berkurang Obat terurai menjadi metabolit (produk penguraian) yang toksik keamanan 1.

`

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS : • Faktor Kimia : reaksi penguraian • Faktor Fisika : perubahan fisika • Faktor Biologi : cemaran mikroorganisme • KOMBINASI: TERAPETIK TOXICOLIGI DRUG PRODUK STABILITY

1. Faktor lingkunganT -Temperatur - Cahaya - Oksigen - Kelembaban -Karbondioksida 2- Obat atau eksipien di dalam sediaan - Ukuran partikel obat - pH sediaan/lingkungan 3-Kontaminasi Mikroba 4- Kontaminasi logam tertinggal 5- Pembersihan dari wadah

MANFAAT STABILITAS

STABILITAS FISIKA „ - Formulasi tidak berubah secara total sepanjang umur simpannya dan belum mengalami perubahan total dalam penampilan, sifat organoleptik, kekerasan, kerapuhan, ukuran partikel, dll - Hal ini penting karena mempengaruhi: estetika farmasetik (“pharmaceutical elegance”), keseragaman kandungan obat, laju pelepasan obat

• Implementasi dekomposisi fisika 1. Pembentukan polimorf dan hidrat 2. Hilangnya keseragaman: vaporisa(sublimasi), adsorpsi obat 3. Hilangnya estetika: wadah luntur, wadah sobek/pecah 4. pecahnya emulsi 5. penurunan atau peningkatan laju disolusi dan disintegrasi

FORMULASI

KEMUNGKINAN MASALAH INSTABILITAS FISIKA

EFEK

larutan oral

1- Kehilangan rasa 2- Perubahan rasa 3- Adanya rasa yang berbeda karena interaksi dengan botol plastik 4-Kehilangan warna 5-pengendapan 6- Perubahan warna

Perubahan bau dan rasa

Larutan paren teral

1. perubahan warna karena reaksi fotokimia atau oksidasi 2. Adanya endapan karena interaksi dengan wadah atau tutup 3. Adanya “whiskers” (“cambang”) 4. Clouds (langit-langit) karena: (i) Perubahan kimia (ii) Bentuk asli dari larutan jenuh

Perubahan penampilan dan bioavailabilitas

suspensi

1- pengendapan 2-caking 3-pertumbuhan kristal

Kehilangan keseragaman kandungan obat, loss of elegance.

Emulsi

1. Creaming

Kehilangan keseragaman kandungan obat, loss of elegance

semisolid

1.Perubahan dalam: a) Ukuran partikel b) Konsistensi 2. Caking or coalescence 3-mencair

1.Kehilangan keseragaman kandungan obat 2.Loss of elegantce 3.Perubahan dalam laju pelepasan obat

tablet

1.Perubahan dalam a) Waktu disintegrasi b) Profil disolusi c) Kekerasan d) Penampilan (lunak dan jelek atau menjadi sangat keras)

Perubahan dalam laju pelepasan obat

Kapsul

Perubahan dalam : Penampilan Disolusi kekuatan

Perubahan dalam laju pelepasan obat

STABILITAS KIMIA „stabilitas

kimia berarti: Terdapat beberapa dekomposisi dalam bahan kimia yang dimasukkan ke dalam formula sebagai obat, pengawet atau eksipien lainnya. Dekomposisi ini dapat mempengaruhi stabilitas fisika dan kimia obat Implementasi dekomposisi kimia 1. Hilangnya bahan aktif 2. Hilang nya “pharmaceutical elegance”, seperti timbul bau tidak enak, perubahan warna, problema rasa 3. Terbentuknya produk yang toksis meliputi: o Reaksi hidrolisis o Reaksi oksidasi o Reaksi isomerisasi o Reaksi fotolisis / fotokimia o Reaksi polimerisasi

REAKSI HIDROLISIS Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis oleh ion hidrogen (asam) atau ion hidroksil (basa) Obat yang mengandung gugus fungsi ester, amida, laktam, imida, akan rentan mengalami hidrolisis Solusi : Formulasi obat pada pH stabilitas optimum Penambahan pelarut non air Mengontrol kadar air Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid (padat)

Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis : pH larutan H+ & OH- bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai. pH kestabilan suatu obat adalah pada titik minimum saat log K minimum Larutan Dapar Suhu apabila suhu naik 10C maka hidrolisis naik 2x lipat Pelarut Cara untuk menghindari reaksi hidrolisis : mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnya penggunaan larutan dapar pada konstanta seminimal mungkin penyimpana dilakukan pada temperatur kamar menggunakan pelarut bahan air

OKSIDASI Oksidasi merupakan reaksi penguraian obat yang meliputi terjadinya : Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikal atau electron Penambahan suatu atom elektronegatif Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat, adralin, ergotamin, hidrokarbon, morfin, penisilin, prednison, vit A, D, E

Suatu jenis reaksi oksidasi yang juga sering ditemukan adalah AUTOOKSIDASI yang merupakan suatu reaksi berantai, ada 3 tahap reaksi autooksidasi suatu molekul organik:

Tahap permulaan RH R• + H• Tahap propagasi R• + O2 ROO• (radikal peroksida) Tahap Terminasi ROO• + X Produk-produk non reaktif R• + R• R-R

Tahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebas karena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam berat dan lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi. Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebas dengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi. Radikal ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogen peroksida dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksi selanjutnya. Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkan aldehid, keton, asam-asam lemak rantai pendek, yang menyebabkan bau tengik pada lemak-lemak dan minyakminyak.

Cara menghindari reaksi oksidasi:

Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan logamlogam katalis dari sediaan juga dengan menambahkan larutan dapar sampai pH tertentu, menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan senyawa anti oksidan ke dalam sediaan. Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi. Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit. Zat antioksidan biasanya dia lebih cepat teroksidasi

Ada 2 Mekanisme fotolisis: 1. Reaksi Fotokimia Primer terjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi dari sumber radiasi. Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekul obat dapat dilihat dengan membandingkan spectrum UV/sinar nampak. Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melalui beberapa cara: Sebagai energi termal yang menyebabkan peningkatan suhu di dalam medium sekeliling. Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan. Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis, baru dikeluarkan. Dimana energi yang diserap kembali, dipancarkan sebagai energi dengan gelaombang yang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksi penguaraian.

2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser) Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul zat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagi energi yang meningkat ini kepada molekul obat sehingga terjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerap energi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagai katalis dalam penguraian obat. Contoh: Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian dengan adanya Riboflavin sebagai fotosensitiser. Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan adanya asam-asam

Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraian secara fotolisis : Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itu sendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenis larutan buffer yang digunakan, zat tambahan. Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu, intensitas penyinaran, suhu, kemasan. Contoh obat yang mengalami fotollisis: Fenotiazin Hidrokortison Prednison Metil prednisolon

ISOMERISASI Adalah reaksi perubahan suatu zat kimia menjadi isomer optis atau geometrisnya. Komposisi kimia dari obat akan tetap sama tetapi aktivitas biologis dari isomer-isomernya bisa sangat berbeda sehingga perubahan ini dianggap sebagai suatu reaksi penguraian. Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadi reaksi isomerisasi: Struktur obat itu sendiri Faktor formulasi seperti: pH, lar.buffer dan kekuatan ion dari larutan obat, pelarut, cahaya dan temperatur. Cara menghindari : Gunakan bentuk yang aktifnya Cari ph stabilitas maksimum Jenis buffer yang digunakan Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah terion. Pelarut Penyimpanan

POLIMERISASI Polimerisasi terjadi bila obat bergabung membentuk molekul polimer yang rumit/kompleks strukturnya yang diikuti oleh hilangnya aktivitas biologis. Contoh: Larutan pekat dari golongan aminopenicillin mengalami polimerisasi selama penyimpanan sehingga aktivitasnya berkurang karena terputusnya cincin lactam dan akibat selanjutnya bias menimbulkan reaksi alergi

UJI STABILITAS Fisika Pemerian sediaan Keseragaman sediaan (volume / bobot) Kejernihan sediaan (sediaan cair) Kemasan (kebocoran wadah) Kimia Identifikasi zat aktif

Penetapan kadar

pH Disolusi Biologi Sterilitas Endotoksin

Metode Pengujian Stabilitas Obat

Uji Stabilitas Jangka Panjang Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang dikendalikan dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60. Uji Stabilitas Dipercepat Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang dikendalikan dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan dengan kelembaban nisbi ruangan 60% + 5%. Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru. Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat ”Climatic Chamber” untuk menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali

ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT T

1. Tentukan orde reaksi 2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien. 3. Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki 4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai dengan derajat penguraian (orde reaksi)

FAKTOR FAKTOR YANG MEMPENGARUHI LAJU DEGRADASI 1. pH • keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai pengaruh besar terhadap dekomposisi senyawa obat „larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4, di atas pH 10 laju dekomposisi meningkat tajam.

• pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi 2- Kompleksasi Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis dan oksidasi. Misal:kompleks kafein dengan anestesi lokal,seperti benzokain, prokain, dan tetrakain dapat menyebabkan suatu penurunan laju degradasi hidrolisisnya.

3. Surfaktan

Surfaktan nonionik, kationik, dan anionik ketika ditambahkan dalam larutan yang mengandung obat membentuk misel dan partikel obat menjadi terperangkap didalam misel Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat mempenetrasi tutup misel ini dan „ tidak dapat mencapai partikel obat, sehingga laju hidrolisis menurun 4- Keberadaan logam berat Logamberat, seperti tembaga, besi, kobal, dan nikel meningkatkan laju pembentukan radikal bebas dan meningkatkan dekomposisi oksidatif 5- Caha dan kelembaban Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan fotolisis dan kelembaban meningkatkan dekomposisi hidrolitik menurun

RUTE DEGRADASI OBAT solvolisis 2.Oksidasi 3. Fotolisis 4.Pirolisis 5.Dehidrasi 6.Rasemisasi 7.Hidrasi 8.Dekarboksilasi 9.Inkompatibilitas 10.rearranggement 1.

STABILITAS MIKROBIOLOGI Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa:

Formulasi tidak mengalami beberapa serangan mikrobiologi dan memenuhi standar sehubungan dengan berkurangnya kontaminasi/sterilitas