Snv2014_farmacologie- Note - Snv Pt.pdf

Capitolul

2

MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV I. Introducere Controlul funcţiilor organismului se realizează prin intermediul: • sistemului nervos care transmite impulsul electric prin neurotransmiţători; • sistemului endocrin care acţionează prin hormoni. Ambele sisteme acţionează la distanţă şi au bucle de feed-back.

II. Elemente de anatomie şi fiziologie II.1. CLASIFICARE ANATOMICĂ A SISTEMULUI NERVOS Sistemul nervos central cuprinde creierul şi măduva spinării; Sistemul nervos periferic este reprezentat de neuronii situaţi în afara SNC, prezentând două componente: • componenta aferentă conţine senzori care transmit informaţia din periferie la SNC; • componenta eferentă, motorie, reprezentată de: - sistemul nervos somatic (controlează mişcările voluntare); - sistemul nervos vegetativ (autonom), care asigură funcţionarea funcţiilor vitale ale organismului, controlând principalele organe. Sistemul nervos vegetativ (SNV) are două componente: simpaticul şi parasimpaticul (vezi figura 1). Neuronii eferenţi fie acţionează asupra musculaturii striate - în cazul fibrelor somatice, fie controlează funcţiile diferitelor organe, în cazul fibrelor vegetative. Arcul nervos somatic se află sub control voluntar din partea creierului şi implică un neuron senzitiv aflat în periferie şi un singur neuron motor, cu terminaţii în muşchii striaţi scheletali.

51

Compendiu de farmacologie

Figura 1. Componentele sistemului nervos

II.2. STRUCTURA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV SNV cuprinde totalitatea formaţiunilor nervoase centrale şi periferice care inervează organele care asigură funcţiile vegetative ale organismului precum: circulaţia, digestia, respiraţia, temperatura, transpiraţia, metabolismul, secreţia unor glande endocrine.

Figura 2. Arcul reflex vegetativ 52

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Din punct de vedere anatomic SNV se împarte în: - sistemul nervos parasimpatic; - sistemul nervos simpatic. Arcul reflex vegetativ dispune de o fibra nervoasă receptoare care se aseamănă cu cea din arcul reflex somatic, culegând informaţii precum tensiunea arterială, temperatura, etc. (vezi figura 2). Spre deosebire de fibrele somatice, fibrele nervoase vegetative sunt compuse întotdeauna din 2 neuroni: unul preganglionar şi unul postganglionar. Primul, neuronul preganglionar, se găseşte în măduva spinării, iar cel de-al doilea, neuronul postganglionar, se găseşte în afara sistemului nervos central, conectat la organul ţintă. Legatura dintre cei doi neuroni se face într-o staţie ganglionară, aflată în apropierea măduvei spinării, în cazul fibrelor simpatice şi în proximitatea organului ţintă, în cazul fibrelor parasimpatice. Reacţiile de tip vegetativ sunt inconştiente, ca răspuns la stimuli veniţi de la receptori specifici. Spre exemplu, o scădere a tensiunii arteriale este semnalată de baroreceptori, determinând creşterea frecvenţiei bătăilor inimii şi a tonusului vascular prin intermediul sistemului nervos simpatic, determinând o diminuare concomitentă a tonusului parasimpatic. Majoritatea organelor au o inervaţie dublă, simpatică/parasimpatică, cu acţiuni antagonice, care asigură funcţionarea echilibrată în funcţie de stimulii culeşi de fibrele aferente senzitive. Unele organe sau funcţii se află sub control exclusiv simpatic: rinichiul, medulosuprarenala, glandele sudoripare, muşchii pilomotori şi controlul tensiunii arteriale. Accelerarea sau diminuarea activităţii în aceste situaţii se face aproape exclusiv prin exacerbarea sau diminuarea activitaţii sistemului nervos simpatic.

II.3. ASEMĂNĂRI ŞI DIFERENŢE ANATOMICE ÎNTRE SNV SIMPATIC ŞI PARASIMPATIC Asemănări • nucleii de origine se află în SNC; • fibrele preganglionare neuronale eferente din SNC se opresc într-un ganglion motor; • un al doilea neuron pleacă din ganglion şi se termină la nivelul organului ţintă. Deosebiri • fibra preganglionară: - simpatică: părăseşte SNC la nivel toracic şi lombar şi este scurtă; - parasimpatică: fibra preganglionară este lungă şi părăseşte SNC la nivel cranial şi sacrat; • fibra postganglionară: - simpatică: este lungă, - parasimpatică: este scurtă; • ganglionii (aglomerări de mai multe sinapse):

53

Compendiu de farmacologie

- simpatici: sunt localizaţi paravertebrali şi prevertebrali; - parasimpatici sunt distribuiţi difuz în pereţii ţesuturilor inervate. Termenii simpatic/parasimpatic sunt anatomici şi nu depind de: - substanţa neurotransmiţătoare; - efectul excitator sau inhibitor. Predominenţa sistemului simpatic se produce în stările de alarmă, stres, teamă, frig, hipoglicemie, efort fizic, etc. Stimularea simpatică duce la creşterea frecvenţei cardiace, a tensiunii arteriale, având drept rezultat irigarea suplimentară a muşchilor striaţi în detrimentrul organelor interne şi al pielii. Totodată se produce o mobilizare a depozitelor de energie ale organismului. Literatura anglosaxonă sintetizează starea de stimulare simpatică în termenii de reacţie de tip “luptă sau zbori” (fight or flight în lb.eng), ca urmare a stimulării medulosuprarenalei, care eliberează cantităţi semnificative de noradrenalină care, la rândul ei, acţionează receptorii adrenergici din organele ţintă. Răspunsul este generalizat, asupra tuturor organelor ţintă. Predominenţa sistemului parasimpatic se manifestă în stările de “odihnă şi digestie” (rest and digest) şi, spre deosebire de sistemul simpatic, rareori determină acţiuni generalizate, concomitente, ale organelor care au terminaţii parasimpatice.

III. Neurotransmiţătorii Celulele organismului au proprietatea de a secreta substanţe care acţionează în proximitate sau la distanţă de locul secreţiei. Exemple de substanţe eliberate pentru acţiunea din proximitate sunt histamina şi prostaglandinele. Hormonii sunt substanţe care sunt preluate de curentul sanguin şi transportate la locul lor de acţiune. Neuronii îşi exercită funcţia lor de transmitere a comenzilor prin intermediul unor substanţe chimice denumite neurotransmiţători. Principalii neurotransmiţători ce acţionează în domeniul sistemului nervos central şi periferic precum şi la nivelul sistemului nervos vegetativ sunt: acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina, acidul gama-aminobutiric (GABA). Sinapsele în care transmiterea impulsului nervos se bazează pe utilizarea acetilcolinei se numesc colinergice. Medulosuprarenala, ganglionii care deservesc atât sistemul simpatic cât şi cel parasimpatic, transmisia dintre neuronul postganglionar parasimpatic şi organul efector cât şi inervaţia muşchilor scheletali utilizează ca neurotransmiţător acetilcolina. Sinapsele în care transmiterea impulsului nervos se bazează pe utilizarea noradrenalinei sau a adrenalinei se numesc adrenergice. Exemplu de astfel de conexiuni nervoase sunt cele care asigură legătura dintre fibrele postganglionare şi organele efectoare în sistemul nervos simpatic. Din punct de vedere farmacodinamic sistemul nervos vegetativ se împarte în două domenii: • domeniul colinergic cu trei tipuri de sinapse: - neuro-efectoare (efecte muscarinice), - somatice (efecte nicotinice), 54

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

- sinapse centrale (efecte nicotinice). • domeniul adrenergic.

Figura 3. Tipuri de receptori şi de mediatori:N (nicotinici), M (muscarinici); neurotransmiţător Ac - acetilcolina, NA -noradrenalina. Neurotransmiţătorii activează receptori dedicaţi şi sunt consideraţi a fi mesageri de ordinul I. Receptorii activaţi iniţiază procese enzimatice în membrana celulei. Moleculele de la acest nivel sunt considerate a fi mesageri de ordinul II, producând procese intracelulare care asigură propagarea sau amplificarea transmiterii semnalului precum fosforilarea unor proteine intracelulare sau schimbarea capacităţii de traversare a unor canale ionice.

IV. Receptori la nivelul SNC şi SNV • Colinoreceptorii (receptorii pentru acetilcolină): - de tip muscarinic - sensibili la muscarină (alcaloid extras dintr-o ciupercă otrăvitoare Amanita muscaria “pălăria şarpelui” care conţine 2-3 grame de muscarină), blocaţi specific de atropină; se găsesc la joncţiunea dintre fibrele postganglionare parasimpatice şi organele efectoare; - de tip nicotinic - stimulaţi de nicotină, blocaţi de hexametoniu; se găsesc în cadrul sinapselor dintre fibrele preganglionare şi postganglionare, atât simpatice cât şi parasimpatice,

55

Compendiu de farmacologie

- la joncţiunea dintre neuronul motor şi fibra musculară somatică, - la joncţiunea dintre fibra nervoasă şi medulosuprarenală (vezi figura 3). • Adrenoreceptorii: - α (α1 şi α2 ); - β (β1 şi β2). • Receptorii dopaminergici Există mai multe subtipuri de receptori dopaminergici, grupaţi în două categorii: D1 (care conţin subtipurile D1 şi D5) şi D2 (ce conţin subtipurile D2, D3, şi D4).

Tabelul 1. Efectele SNV simpatic şi parasimpatic asupra diferitelor organe efectoare

56

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

V. Domeniul colinergic V.1. ACETILCOLINA Acetilcolina asigură transmiterea chimică a informaţiei la nivelul sinapsei ganglionare, a plăcii neuromusculare şi a terminaţiilor vagale. Este un compus cuaternar de amoniu, un ester al acidului acetic şi colinei, hidrosolubil, instabil, fiind rapid hidrolizat în cei doi constituenţi. Sinteza Acetilcolina se sintetizează din acetil-CoA şi colină printr-o reacţie catalizată de acetilcolintransferază. (vezi figura 4). Acetil - CoA + colină acetilcolintransferază

> acetilcolina + coenzima A

Acetilcolintransferaza prezintă activitate enzimatică, 5% se află în pericarion, 15-25% în axon şi dendrite şi 70-80% în butonul sinaptic. Sinteza acetilcolinei în butonul presinaptic se realizează continuu, dar în funcţie de cantitatea eliberată. Acumularea de acetilcolină la nivelul butonului sinaptic împiedică formarea de noi cantităţi de mediatori chimici prin inhibarea acetilcolintransferazei, printr-un mecanism de feed-back. Depozitarea acetilcolinei Acetilcolina se stochează în butonul presinaptic. Acetilcolina se află sub trei forme: liberă, legată şi de surplus (care poate fi evidenţiată după blocarea acetilcolinesterazei în butonul sinaptic). Forma liberă reprezintă 80% din mediatorul chimic care se eliberează prin impuls nervos. Eliberarea acetilcolinei Eliberarea acetilcolinei are loc continuu, atât în repaus cât şi în activitate; Eliberarea acetilcolinei este blocată specific de toxina botulinică; Veninul inoculat prin muşcătura păianjenului “văduva neagră” determină eliberarea tuturor depozitelor de acetilcolină în fanta sinaptică; Factorii care stimulează eliberarea acetilcolinei sunt ionii de calciu şi amidopirinele, iar ionii de magneziu inhibă eliberarea acetilcolinei. Fixarea de receptori Receptorul colinergic recunoaşte şi fixează acetilcolina pe baza complementarităţii structurale cu aceasta (ambele componente prezintă o extremitate cationică şi o extremitate esterică). Degradarea În fanta sinaptică acetilcolina este hidrolizată de către colinesterază (se numeşte şi colinesterază adevarată sau acetilcolinesterază);o altă formă o reprezintă pseudocolinesteraza (butirilcolinesteraza), care inactivează acetilcolina.

57

Compendiu de farmacologie

Degradarea acetilcolinei este blocată de inhibitorii de colinesterază (anticolinergice). Colinesteraza catalizează hidroliza acetilcolinei cu eliberarea acetatului şi colinei; hidrolizarea acetilcolinei de către colinesteraza plasmatică se face într-un timp extrem de scurt fapt ce împiedică utilizarea ei ca medicament.

Figura 4. Acetilcolina în sinapsa colinergică Recaptarea Acetilcolina este recaptată în neuron printr-un mecanism de transport, de unde va fi utilizată la declanşarea unui nou potenţial de acţiune. Substanţe precum hemicolina şi metilcolina împiedică recaptarea colinei în butonul terminal, scăzând disponibilul acesteia pentru sinteza acetilcolinei.

V.2. RECEPTORII COLINERGICI V.2.a. Colinoreceptorii muscarinici Se găsesc în ganglionii vegetativi, în spaţiul postganglionar presinaptic şi în sistemul nervos central. 58

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Receptorii muscarinici se clasifică în: M1, M2, M3, M4, M5. Modalitatea de traducere a semnalului dat de cuplarea acetilcolinei la receptorii de tip muscarinic, variază în funcţie de subtip. Receptori de tip muscarinic se găsesc în toţi neuronii însă, în mod particular, M1 se găsesc în celulele parietale gastrice, M2 în celulele cardiace şi în musculatura netedă, M3 în vezica biliară şi în glandele exocrine. Receptorii de tip M1, M3 şi M5, sunt de tipul celor cuplaţi cu proteina G, subtipul Gs, care stimulează adenilat-ciclaza, care determină transformarea ATP în cAMP care, în final mediază fosforilarea unor proteine celulare şi acţiunile biologice (vezi figura 5). Există şi receptori de tip M1 şi M3 care implică utilizarea proteinei Gq. Subunitatea α a acest subtip de proteină G activează fosfolipaza C1, care determină hidroliza fosfatidilinozitolului bifosfat rezultând inozitol trifosfat (IP3) şi a diacilglicerolului (DAG), care determină creşterea nivelelor intracelulare de Ca2+. Ca2+ poate activa proteinkinazele Ca2+-dependente, care fosforilează substratul lor. DAG activează protein-kinaza C declanşând efectele biologice specifice fiecărui organ astfel inervat. Receptorii de tip M2 sunt cuplaţi la o proteină G de tipul Gi, care inhibă adenilatciclaza, cresc astfel conductanţa pentru K+ determinând o scădere a frecvenţei cardiace şi a forţei de contracţie. Receptorii M4 îşi exercită efectele tot prin intermediul Gi.

Figura 5. Activarea receptorilor muscarinici M1/M3/M5 cuplaţi la o proteină Gs (după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. 2009) McGraw-Hill Medical - modificat)

59

Compendiu de farmacologie

Figura 6. Activarea receptorilor muscarinici M3 cuplaţi la o proteină Gi (după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed.2009 McGraw-Hill Medical modificat)

Acţiune • stomac şi intestin: - receptorii de tip M1 stimulează musculatura gastrointestinală; - M1 se mai găsesc şi în sistemul nervos central şi în ganglionii simpatici şi parasimpatici; • cord: - receptorii M2: scad excitabilitatea şi contractilitatea inimii (în acest caz stimularea proteinei G are ca raspuns inhibarea adenilatciclazei, creşterea conductanţei pentru K+ şi scăderea consecutivă a frecvenţei cardiace şi a forţei de contracţie), determină deprimarea inimii; • muşchi netezi din plămâni: - receptorii de tip M3: determină bronhoconstricţie; • ochi: - contracţia muşchilor ciliari; • stimularea secreţiilor glandelor exocrine: - lacrimale, salivare, bronşice, pancreatice şi sudoripare (activare simpatică); • stimularea secreţiilor glandelor endocrine, de ex. medulosuprarenala stimulează eliberarea de catecolamine; • organele sexuale masculine

60

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

- erecţia. • vezica urinară: - relaxarea musculaturii detrusorului vezical.

Figura 7. Activarea receptorilor muscarinici M1/M3 cuplaţi cu o proteină de tip Gq (după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. 2009 McGraw-Hill Medical modificat)

V.2.b.Colinoreceptorii nicotinici Se notează cu litera N şi se clasifică în N1 şi N2: • receptori N1 (sau Nn)sunt situaţi neuronal: - la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici şi parasimpatici (realizează legatura dintre fibrele preganglionare şi cele postganglionare); - la nivelul celulelor medulosuprarenale stimulează eliberarea de adrenalină; - la nivelul sistemului nervos central. • receptorii N2-nicotinici (sau Nm) acţionează similar cu receptorii N1, dar se găsesc la nivelul joncţiunii neuromusculare.

61

Compendiu de farmacologie

Figura 8. Colinoreceptor nicotinic Receptorul nicotinic este un oligomer alcătuit din cinci subunităţi, 2 notate cu α şi trei notate β, gama, delta. La subunitatea α a receptorului N se leagă acetilcolina. Subunităţile înconjoară un canal ionic pentru sodiu şi potasiu. Legarea a două molecule de acetilcolină determină deschiderea canalului de sodiu. Influxul de sodiu determină depolarizare şi drept urmare efecte excitatorii la nivelul ganglionilor şi medulosuprarenalei.

V.3. SUBSTANTE AGONISTE COLINERGIC (PARASIMPATOMIMETICE) În funcţie de mecanismul de acţiune pot fi clasificate ca parasimpatomimetice cu acţiune directă sau cu acţiune indirectă, acestea din urmă putând avea o acţiune reversibilă sau ireversibilă.

V.3.a. Agonişti cu acţiune directă Se leagă direct de receptorii muscarinici producând efecte similare acetilcolinei.

62

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Reprezentanţi • acetilcolina; • compuşi de sinteză: - metacolina; - carbacolina; - betanecol; • pilocarpina. Efecte farmacologice ale acţionării receptorilor muscarinici • la nivel ocular: - contractă fibrele musculare netede circulare ale muşchiului ciliar şi ale irisului determinând spasm de acomodaţie şi creşterea eliminării umorii apoase având drept rezultat scăderea presiunii intraoculare; - contractă musculatura netedă a irisului determinând mioză. • la nivel cardiovascular: - efect cronotrop negativ (reduc activitatea nodului sinoatrial); - scad viteza de conducere prin nodul atrioventricular; - vasodilataţie la nivelul musculaturii netede vasculare care prezintă receptori muscarinici. • la nivel gastrointestinal: - cresc contracţia musculaturii netede cu creşterea activităţii peristaltice şi motilităţii; - cresc secreţia salivară şi secreţia acidă gastrică. • la nivelul aparatului respirator: - bronhoconstricţie cu creşterea rezistenţei şi creşterea secreţiei bronşice. • la nivelul tractului urinar: - creşterea contractilităţii musculaturii netede ureterale şi a vezicii urinare; - relaxarea sfincterelor. • la nivelul glandelor: - cresc secreţia glandelor lacrimale; - cresc secreţia glandelor sudoripare. • la nivelul SNC: - tremor al extremităţilor, ataxie. ACETILCOLINA • nu are utilitate terapeutică deoarece: - acţionează atât pe receptorii nicotinici cât şi pe cei muscarinici, răspândiţi în întreg organismul; - acţiunea este de scurtă durată şi intensă; - se metabolizează aproape instantaneu. BETANECOL • este mult mai lent inhibat de acetilcolinesterază.

63

Compendiu de farmacologie

• creşte motilitatea intestinală, stimulează muşchiul detrusor al vezicii urinare şi relaxează sfincterele; • utilitate terapeutică: atonia vezicii urinare. Reacţii adverse • (urmare a stimulării colinergice generalizate) transpiraţii profuze, hipersalivaţie, scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm. PILOCARPINA • în aplicare locală determină mioză şi contracţia muşchiului ciliar; • administrare topică în glaucomul cronic cu unghi deschis (picături oculare sau formă de administrare cu eliberare susţinută); • în glaucomul acut cu unghi îngust (urgenţă medicală); • bine absorbită la nivelul tractului gastrointestinal; • pătrunde la nivelul SNC. Toxicitate • exacerbarea efectelor terapeutice: greaţă, vomă, diaree, hipersudoraţie, hipersalivaţie, bronhoconstricţie, vasodilataţie; • efectele sistemice sunt minime pentru medicamentele cu aplicare topică oculară. Contraindicaţii • ulcer peptic, astm bronşic; • nu se recomandă în hipertiroidism, predispoziţie la aritmii cardiace, atunci când există obstrucţie mecanică la nivelul tractului gastrointestinal.

V.3.b. Agonişti cu acţiune indirectă Cresc indirect disponibilul de acetilcolină prin inhibarea acetilcolinesterazei. CU ACŢIUNE INDIRECTĂ REVERSIBILĂ Au ca efect scăderea disponibilului de acetilcolinesterază prin formarea unei legături temporare cu aceasta, împiedicând desfacerea acetilcolinei în fanta sinaptică. Efecte farmacologice • similare cu cele ale agoniştilor cu acţiune directă asupra colinoreceptorilor muscarinici; • sunt utilizaţi în diagnosticarea și tratarea miasteniei gravis şi în boala Alzheimer, și ca antidot pentru medicamente care blochează receptorii colinergici; • crescând cantitatea de acetilcolină la nivelul joncţiunilor neuromusculare cresc forţa de contracţie a musculaturii scheletice (efect mai accentuat dacă contracţia musculară este slabă). Neostigmina are efect mai pronunţat asupra musculaturii scheletice.

64

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

NEOSTIGMINA, FISIOSTIGMINA • neostigmina este slab absorbită de la nivelul tractului gastrointestinal şi are o distribuţie mică în SNC; • fisiostigmina se absoarbe bine după administrarea orală şi pătrunde în SNC. Toxicitate • exacerbarea efectelor farmacologice cu stimulare colinergică excesivă: - efecte muscarinice (similare cu cele ale medicamentelor cu acţiune colinergică directă); - efecte nicotinice (crampe musculare, fasciculaţii). Utilizare terapeutică • fisiostigmina poate fi utilizată în tratamentul supradozării cu medicamente cu acţiune anticolinergică: atropina, fenotiazine, antidepresive triciclice. Utilă terapeutic în glaucom; • neostigmina - în diagnosticul şi tratamentul miasteniei gravis, atonie digestivă, urinară. Medicamentele utilizate în tratamentul bolii Alzheimer • boala Alzheimer este o afecţiune degenerativă a creierului care apare la unele persoane odată cu înaintarea în vârstă; • se pare că există o pierdere de sinapse neuronale și, în special, o reducere a nivelurilor de ACh în creier, care cauzează pierderea memoriei, demență și deteriorarea generală a funcției mentale. TACRINA (COGNEX) • a fost primul medicament introdus pentru tratamentul bolii Alzheimer, acesta fiind asociat cu mai multe efecte secundare decât celelalte, în special toxicitate hepatică. DONEPEZIL (ARICEPT) • este aprobat pentru tratamentul tuturor etapelor bolii Alzheimer . GALANTAMINA (REMINYL) ŞI RIVASTIGMINĂ ( EXELON ) • pentru tratamentul stadiilor uşoare şi moderate ale bolii Alzheimer; • cele mai frecvente efecte secundare sunt: greața, vărsături, diaree și alte efecte legate de activitatea colinergică excesivă. MEMANTINA (NAMENDA) • blochează receptorii glutamat excitabili din creier, oferă o oarecare protecţie împotriva excitaţiei excesive și leziunilor nervilor; • mai bine tolerată decât inhibitorii anticolinesterazici; • reacțiile adverse frecvente includ: dureri de cap, amețeli, confuzie, tuse şi dificultăţi respiratorii minore. 65

Compendiu de farmacologie

CU ACŢIUNE INDIRECTĂ IREVERSIBILĂ • sunt compuşi organofosforici care realizează o legătură covalentă, durabilă, cu acetilcolinesteraza, care nu mai poate fi înlocuită decât prin producţie endogenă (foarte lentă); • pătrund la nivelul SNC şi au adesea efecte letale. Se folosesc ca agenţi chimici de luptă (interzişi): tabun, soman, sarin sau ca insecticide: paration (verde de Paris); • efectele administrării acestor substanţe: determină o reacţie generalizată a organismului de tip muscarinic şi nicotinic cunoscută sub denumirea de criză colinergică. Tratamentul este de urgenţă: • simptomatic; • necesită susţinerea funcţiilor vitale; • constă în administrarea de doze mari de atropină i.v. (până la atropinizare apariţia midriazei); • necesită administrarea de reactivatori de colinesterază.

V.4. SUBSTANŢE ANTAGONISTE COLINERGIC (PARASIMPATOLITICE) În funcţie de locul unde îşi exercită acţiunea pot fi clasificate în: antimuscarinice, ganglioplegice şi blocante neuromusculare.

V.4.a. Parasimpatolitice antimuscarinice Mecanism de acţiune • antagonişti competitivi ai acetilcolinei la nivelul receptorilor muscarinici; • atropina, scopolamina, homatropina. ATROPINA • alcaloid extras din Atropa Belladona (mătrăgună). Efecte farmacologice • la nivel ocular: - midriază; - cicloplegie. • la nivelul aparatului cardiovascular: - creşte ritmul cardiac datorită blocării colinergice la nivelul nodului sinoatrial. • la nivelul aparatului respirator: - bronhodilataţie; - diminuarea secreţiei de mucus. • la nivelul tractului gastrointestinal: - scăderea secreţiei salivare; - scăderea peristalticii gastrointestinale; - reducerea secreţiei gastrice acide. 66

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

• la nivelul tractului urinar: - relaxarea musculaturii netede a ureterelor şi a vezicii urinare; - contracţia sfincterului vezicii urinare. • la nivel tegumentar: - anhidroză, piele uscată datorită inhibării inervaţiei colinergice parasimpatice a glandelor sudoripare. Proprietăţi farmacologice • absorbţie - ca majoritatea parasimpatoliticelor muscarinice atropina se absoarbe la nivelul tractului gastrointestinal sau la suprafaţa mucoaselor şi se distribuie în organism, inclusiv în creier (cu excepţia medicamentelor metantelină şi propantelină - care acţionează local, la nivelul tubului digestiv). • cinetică - atropina şi scopolamina au o durată de acţiune relativ lungă. Utilizările terapeutice ale atropinei • la nivel ocular: - în examenul oftalmoscopic şi pentru determinarea erorilor de refracţie; - uveite anterioare şi irite. • la nivel cardiovascular: - ocazional, în infarctul miocardic acut însoţit de bradicardie şi hipotensiune sau aritmii cardiace. Se administrează în perioada preanestezică determinând o blocadă vagală în scopul prevenirii deprimării cardiace generate de unele anestezice generale (dar şi pentru diminuarea secreţiei salivare şi bronşiale). • la nivel gastrointestinal, pentru combaterea: - ulcerului peptic; - diareei. • la nivelul SNC: - Boala Parkinson (adjuvant la tratamentul cu levodopa). • Intoxicaţia colinergică: atropina este utilizată pentru blocarea efectelor la nivel SNC exercitate de intoxicaţia cu insecticide ce conţin inhibitori de acetilcolină sau de otrăvirea cu ciuperci, situaţii caracterizate prin exces de muscarină. • Utilitatea în medicina dentară: - Se poate administra atropină sau derivaţi (propantelină) cu 1-2 ore înainte de intervenţia dentară în scopul diminuării secreţiei salivare. Efecte adverse • exacerbarea efectelor farmacologice: midriază, cicloplegie, uscăciunea gurii, tahicardie, piele uscată, retenţie urinară;

67

Compendiu de farmacologie

Contraindicaţii: • glaucom cronic cu unghi închis; afecţiuni cardiace – atropina determină tahicardie şi aritmii ventriculare; Interacţiuni medicamentoase: • efecte aditive cu alte medicamente cu acţiune antimuscarinică (de ex. antidepresive triciclice).

V.4.b Agoniştii şi antagoniştii nicotinici (substanţele ganglionare) Substanţele ganglionare acţionează la nivelul sinapselor ganglionare vegetative ca agonisti sau antagonişti, interferând atât activitatea fibrelor simpatice, cât şi a celor parasipatice. Cea mai cunoscută substanţă cu acţiune de acest gen este nicotina (alcaloid obţinut din Nicotiana tabacum), care are efect de tip agonist în doze mici şi de tip antagonist, în doze mari. Nicotina este un toxic puternic, o picătură aplicată pe piele are efect letal. NICOTINOMIMETICE NICOTINA • în doze mici - acţiune stimulatoare a receptorilor N1 ganglionari de tip parasimpaticoton; • ganglionii parasimpatici sunt mai sensibili decât cei simpatici reacţionând primii; • după o perioadă de timp, sau, dacă se administrează doze medii - apare acţiunea stimulatoare de tip simpaticoton; • stimularea simpatică predomină, de obicei, la nivelul sistemului cardio-vascular, în timp ce stimularea parasimpatică predomină în tractul gastro-intestinal; prin urmare, după fumat, există, de obicei, o creștere a frecvenței cardiace, a tensiunii arteriale şi a activităţii gastro-intestinale; • nicotina stimulează receptorii nicotinici din creier, cauză a dependenței de tutun; • medicamentele care stimulează ganglionii vegetativi au puține utilizări clinice; • o serie de preparate care conțin nicotină sunt utilizate în terapia de înlocuire a nicotinei pentru a reduce simptomele de sevraj și reacțiile provocate de renunţarea la fumat; • există, de asemenea, medicamente care acţionează în creier pentru a reduce nevoia pentru produsele din tutun, aceste medicamente nu conțin nicotină; • bupropion este un antidepresiv care se pare că reduce efectele nervos-centrale ale nicotinei. GANGLIOPLEGICE Sunt substanţe cu acţiune antagonist selectivă asupra receptorilor colinergici N1.

68

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

TRIMETAFANUL • blocant al sinapselor ganglionare simpatice, cu utilitate în criza hipertensivă.

V.4.c. Blocantele neuro-musculare (curarizantele) Medicamentele care actionează la nivelul joncţiunii dintre terminaţia motorie nervoasă şi muşchii scheletali, acţionează asupra receptorului N2 pentru acetilcolină de la acest nivel, astfel blocându-l. Consecutiv, se poate produce fie activarea de durată a receptorului (blocante depolarizante), fie doar împiedicarea acţiunii acetilcolinei la acest nivel (blocante nedepolarizante). Aceste medicamente sunt utilizate în anestezia generală în scopul obţinerii unei relaxări musculare necesare facilitării accesului chirurgului la nivelul intervenţiei. BLOCANTE NEUROMUSCULARE NEDEPOLARIZANTE. Dezvoltarea acestei clase de medicamente a plecat de la studierea unei substanţe otrăvitoare - curara, utilizată de populaţia amazoniană pentru a omorî vânatul (prin paralizia muşchilor scheletali care asigură respiraţia). Sunt preferate altor otrăvuri, deoarece nu se absorb digestiv, permiţând consumul fără riscuri al cărnii animalului vânat. Curara se aplică pe vârful unor mici săgeţi lansate din sarbacane. Sunt cunoscute şi sub denumirea de pahicurare deoarece moleculele acestor medicamente sunt considerabil mai mari decât cele ale blocantelor depolarizante denumite şi leptocurare. D-TUBOCURANINA • sensibilitatea diferitelor grupe musculare la acţiunea tubocuraninei diferă; sunt afectaţi mai întâi muşchii feţei, apoi muşchii degetelor, membrelor, gâtului, muşchii intercostali şi, în cele din urmă, diafragma. • administrarea tubocuraninei, ca şi a altor relaxante musculare, impune ventilaţia asistată a pacientului; • administrare: intravenos (nu se absorb oral); • acţiunea lor încetează prin redistribuţie, eliminându-se prin urină în formă nemodificată. Reacţii adverse • eliminare de histamină, hipotensiune arterială, hipersecreţia glandelor exocrine. Interacţiuni medicamentoase: • halotanul (anestezic gazos), blocanţii canalelor de calciu, cresc acţiunea blocantă neuromusculară; • acţiunea este antagonizată de inhibitorii de colinesterază, precum neostigmina sau fisostigmina, care pot fi utilizaţi în caz de supradozaj. Alte pahicurare: atracuronium, vencuronium, pancuronium, rocuronium, mivacuronium, galamina.

69

Compendiu de farmacologie

BLOCANTE NEUROMUSCULARE DEPOLARIZANTE • produc iniţial depolarizare de durată prin acţionarea receptorului N2, manifestată prin fasciculaţii, urmată de blocarea joncţiunii neuromusculare, cu paralizie flască a musculaturii striate; • nu există antidot pentru această clasă de medicamente. Exemple de leptocurare folosite în practică: succinilcolina.

VI. Domeniul Adrenergic VI.1. NORADRENALINA ŞI ADRENALINA Biosinteza catecolaminelor Biosinteza catecolaminelor are loc în celula medulosuprarenală şi în neuronul simpatic, în patru etape. Catecolaminele sunt sintetizate dintr-un aminoacid comun: fenilalanina, care în prezenţa unei hidroxilaze, se transformă în tirozină. Etapa I • tirozina se transformă în dihidroxifenilalanină (DOPA); • enzima care controlează reacţia: tirozinhidroxilaza, este limitatoare a ritmului sintezei de catecolamine; • reglare: enzima este inductibilă neurogen şi este prezentă în mitocondriile celulelor cromafine; enzima este inhibată de α-metiltirozină. Etapa a II-a • DOPA se transformă în dopamină, prin reacţia de decarboxilare; • enzima: dopadecarboxilază, prezentă în citosol, cofactor este piridoxinfosfatul. Etapa a III-a • dopamina se transformă în noradrenalină, prin reacţia de hidroxilare; • enzima: dopamin β-hidroxilaza; • reacţia are loc în vezicule de depozit. Etapa a IV-a • noradrenalina se transformă în adrenalină (etapa a patra are loc numai în celula medulosuprarenală); • enzima: feniletanolamin– N metiltransferaza (PNMT);

70

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Figura 9. Biosinteza catecolaminelor

71

Compendiu de farmacologie

Depozitarea • dopamina este înmagazinată, prin transport activ, în vezicule dispuse în citoplasma terminaţiilor axonale. În aceste vezicule, sub acţiunea unei dopaminβhidroxilaze, dopamina se transformă în noradrenalină; • sinteza noradrenalinei are loc în principal în neuronii centrali şi cei simpatici. În celulele cromafine ale medulosuprarenalei, noradrenalina, sub influenţa N-metiltransferazei, se transformă în adrenalină (prin transformarea unei grupări metil provenită de la S-adenozilmetionină); • sinteza duce la dopamină, noradrenalină sau adrenalină, în funcţie de structurile în care se găsesc, denumite dopaminergice, noradrenergice sau adrenergice. Eliberarea • eliberarea noradrenalinei se realizează prin exocitoză; • neurotransmiţătorul se fixează pe receptorii postsinaptici, presinaptici sau difuzează în spaţiul extrasinaptic (captare extraneuronală, captare tip 2). Recaptarea (captare tip 1) • se face prin transport activ, în butonul presinaptic; neurotransmiţătorul este transferat în citoplasmă, unde va fi parţial degradat sub acţiunea monoaminooxidazei intracelulare (MAO). Metabolizarea Adrenalina şi noradrenalina sunt metabolizate prin: • dezaminare oxidativă sub acţiunea MAO, care este o enzimă mitocondrială prezentă în citoplasma terminaţiilor nervoase adrenergice; • catecol-ortometil-transferaza (COMT), care se găseşte în fanta sinaptică, şi care, în prezenţa S–adenozilmetioninei, metilează catecolaminele la inelul fenolic, rezultând metaboliţi inactivi: normetanefrina şi metanefrina; • catecolaminele circulante şi produşii de metabolism ajung în ficat, unde are loc procesul de conjugare, de unde trec în intestin; • adrenalina, noradrenalina şi metaboliţii lor sunt excretaţi de rinichi prin filtrare glomerulară; • metabolitul principal este acidul vanilmandelic, care se elimină prin urină.

.

72

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Figura 10 . Sinteza şi eliberarea noradrenalinei din neuronul adrenergic şi substanţele medicamentoase care acţionează la acest nivel.

73

Compendiu de farmacologie

nervos

feed-back local intracelular control umoral la nivel de receptor

- stresul, frigul, emoţiile, efortul fizic intensificã activitatea tirozinhidroxilazei, determinând stimularea eliberãrii adrenalinei şi noradrenalinei. -excesul de catecolamine inhibă activitatea tirozinhidroxilazei, determinând scăderea adrenalinei şi noradrenalinei. - prin cortizol seric, cu rol de stimulare - prin prostaglandinele E, cu rol de stimulare. - prin nivelul glicemiei.

Tabelul 2. Mecanisme de reglare al nivelului catecolaminelor Noradrenalina Adrenalina Dopamina - neurotransmiţãtor - neutrotransmiţător - neutrotransmiţător în sinapsele din SNC în sinapsele din SNC - sinapse SNC şi sinapsele - sinapse - efectorii postganglionare vegetative

Tabelul 3. Locul de acţiune al catecolaminelor

VI.2. RECEPTORII ADRENERGICI Modificările fiziologice induse de catecolamine sunt mediate de receptorii adrenergici. Interacţiunea catecolamine–receptori are loc la nivelul membranei celulare, după care catecolaminele pătrund în interiorul celulei şi determină răspunsul celular. Tipul Receptori α α1 α2 Receptori β1 β2 D

Mecanismul de acţiune prin mesagerul secund Ca+2 activeazã fosfodiesteraza care transformã AMPc în AMP Prin proteina Gi este inhibatã activitatea adenilciclazei Sunt cuplaţi cu adenilatciclaza prin proteina Gs - stimulantă Determinã sinteza de AMPc

Efecte fiziologice Vasoconstricţie Contracţie uterinã Hipertonia muşchilor netezi Stimuleazã activitatea miocardului Stimulează β oxidarea acizilor graşi

Tabelul 4. Mesageri secunzi acţionaţi de receptorii adrenergici 74

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Structură • receptorii sunt macromolecule ce se găsesc în membrana postsinaptică; • tipuri: α1 şi α2, β1 şi β2; • clasificarea lor s-a facut iniţial în funcţie de răspunsul la agoniştii adrenergici (adrenalina, noradrenalina şi isoprotenerol): - receptorii α sunt mai responsivi la adrenalină; - receptorii β sunt mai responsivi la isoprotenerol (agonist sintetic); • organele inervate adrenergic au preponderent un singur tip de receptori (ex. cordul prezintă receptori β1); • activarea receptorilor adrenergici de către neurotrasmiţătorii specifici nu determină activarea directă a AMPc, ci prin intermediul unor mesageri de ordinul II. Tipuri de mesageri secunzi ai stimulării receptorilor adrenergici sunt: AMPc, calciul ionic, diacilglicerolul, inozitol-trifosfat; • activarea se face prin intermediul proteinei G (numele derivă de la GDP şi GTP), care inhibă sau stimulează adenilat-ciclaza având drept efect creşterea sau scăderea de AMPc.

Figura 11. Activarea receptorilor α1 adrenergici. Stimularea α1 adrenergică determină activarea fosfolipazei C prin intermediul proteinei G q, având ca rezultat eliberarea IP3 (inositol 1,4,5-trisfosfat) şi a DAG (diacilglicerol) din fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat. IP3 stimuleazã eliberarea depozitelor de Ca2+ citoplasmatic. Ca2+ poate activa proteinkinazele Ca2+- dependente care fosforileazã substratul lor. (după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. (2009) McGraw-Hill Medical modificat)

75

Compendiu de farmacologie

Localizare Rol

α1 - postsinaptici, la nivelul organelor efectoare - vasoconstricţie - constricţia capsulei splinei - midriază - stimularea musculaturii netede a tractului genitourinar - piloerecţie

α2 - presinaptici şi postsinaptici, nesinaptici (la nivelul trombocitelor determinã agregare plachetarã) - autoreglarea eliberãrii de noradrenalina - relaxarea musculaturii netede a tractului gastrointestinal - stimularea secreţiei salivare - inhibă secreţia de insulinã

Tabelul 7. Receptorii α adrenergici Efectele activării α1-adrenoreceptorilor Activarea receptorilor α1-adrenergici determină contracţia muşchilor netezi din următoarele organe: • la nivel vascular: - contracţia arteriolelor: cerebrale, abdominale, determină creşterea rezistenţei periferice totale şi a tensiunii arteriale diastolice; - contracţia venelor şi creşterea întoarcerii venoase la inimă; - stomac şi intestin: stimularea musculaturii tractului gastrointestinal; • la nivelul organelor sexuale: - masculine: determină ejacularea; - feminine: contracţia uterului gravid; • la nivel renal: scade eliberarea de renină; • contracţia sfincterelor la nivelul tractului urinar şi a muşchiului detrusor vezical, (retenţie urinară); • creşterea secreţiei lacrimale, salivare, transpiraţie exagerată; • muşchii pilomotori: contracţie (piele de găină); • ochi: contracţia muşchiului radial al irisului determină midriază; • efecte metabolice: creşte gluconeogeneza. Efectele activării α2-adrenoreceptorilor • activarea receptorilor α2 presinaptici: autoreglează eliberarea noradrenalinei din veziculele presinaptice. • activarea receptorilor α2-adrenergici postsinaptici determină: - la nivelul pancreasului: scăderea eliberării de insulină; - stomac şi intestin: relaxarea motilităţii tractului gastrointestinal; - la nivel cerebral (creierul fiind centrul de control al activităţii cardiovasculare) determină creşterea tonusului parasimpatic şi descreşterea tonusului simpatic; • receptorii α2 nesinaptici se găsesc la nivelul trombocitelor şi determină agregare plachetară. 76

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Figura 12. Activarea receptorilor α2 adrenergici. Inhibiţia adenilat-ciclazei de către subunitatea α a proteinei G inhibitorii (Gii), având drept consecinţă diminuarea cantităţii de AMPc. (după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. (2009) McGraw-Hill Medical modificat)

Efectele activării β1-adrenoreceptorilor • acţiunea stimulării β1 receptorilor asupra inimii: - pe nodulul sinoatrial: determină creşterea ritmului cardiac; - pe nodulul atriventricular: determină creşterea automatismului cardiac şi a vitezei de conducere; - pe atrii şi ventricule: determină creşterea contracţiei miocardului şi a vitezei de conducere; • acţiunea stimulării β1 receptorilor asupra rinichilor: - stimulează eliberarea reninei (în condiţii normale receptorii β1 au prioritate în fata receptorilor α1 de la acest nivel); • acţiuni metabolice: stimulează catabolismul acizilor graşi; • acţiune nervos-centrală: stimulare, stări de anxietate.

77

Compendiu de farmacologie

Figura 13. Activarea receptorilor β1 adrenergici. Stimularea adrenoreceptorilor determină activarea adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei G stimulatoare (G s), determinând o creştere a sintezei de cAMP. Stimularea receptorilor β1 de la nivelul inimii determină creşterea forţei de contracţie, conducerii atrio-ventriculare şi a frecvenţei cardiace. (după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. (2009) McGraw-Hill Medical - modificat)

Efectele activării β2 adrenoreceptorilor • plămâni: bronhodilataţie; • vasodilataţie, scad presiunea arterială diastolică, scad postsarcină; • stomac şi intestin: relaxarea musculaturii netede a tractului gastrointestinal; • vezica urinară: relaxarea muşchiului detrusor; • organele sexuale la femeie: relaxarea uterului; • ochi: relaxarea muşchiului ciliar (midriază); • acţiune metabolică: stimulează gluconeogeneza în ficat şi glicogenoliza în ficat şi muşchi (determină tremor al extremităţilor); • pancreas: creşterea secreţiei de insulină. Sunt puternic stimulaţi de isoprotenerol, în măsură aproximativ similară de către adrenalină (produsă de medulosuprarenală) şi foarte puţin de către noradrenalină.

78

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

Figura 14. Activarea receptorilor β2 adrenergici. Stimularea β2-adrenoreceptorilor determinã stimularea adenilat ciclazei prin intermediul fracţiunii α a proteinei G stimulatoare, Gs, rezultând o creştere a sintezei de cAMP, vând ca efect final relaxarea musculaturii gastro-intestinale şi a celei bronşice. (după B.Katzung , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY - 11th Ed. 2009, McGraw-Hill Medical modificat)

Efectele activării receptorilor dopaminergici Se găsesc în structurile nervos-centrale, cât şi periferic, la nivelul vaselor din rinichi, în coronare, în arterele mezenterice. Receptorii dopaminergici se cuplează de proteina G. Există mai multe subtipuri de receptori dopaminergici, grupaţi în două categorii: D1 (care conţin subtipurile D1 şi D5) şi D2 (ce conţin subtipurile D2, D3, şi D4). Activarea receptorilor D1 are drept consecinţă stimularea activităţii adenilatciclazei, crescând producţia de cAMP. (ex. de acţiune - vasodilataţia datorată relaxării muşchilor netezi din pereţii vasculari de la nivel renal, mezenteric, coronar). Receptorii D2 se găsesc în neuronul presinaptic adrenergic unde interferă eliberarea norepinefrinei.

79

Compendiu de farmacologie

VI.3. SUBSTANŢELE AGONISTE ADRENERGICE (SIMPATOMIMETICELE) Se împart în: • directe; • indirecte; • mixte.

Figura 15. Locul de acţiune al medicaţiei în domeniul sistemului nervos vegetativ simpatic Efecte farmacologice ale agoniştilor adrenergici • la nivel cardiovascular - agoniştii β1 cresc frecvenţa şi contractilitatea miocardică; - agoniştii β2 determină dilatarea vaselor de sânge ale muşchilor netezi; - agoniştii α determină constricţia muşchilor netezi ai vaselor, determinând creşterea rezistenţei vasculare. • la nivelul ochiului: 80

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

- agoniştii β determină relaxarea muşchiului neted ciliar; - agoniştii α determină constricţia muşchilor radiari ai irisului (midriază), scad presiunea intraoculară. • la nivelul muşchilor netezi ai bronşiilor: - agoniştii β2 determină relaxarea muşchilor netezi de la acest nivel şi scad rezistenţa la flux. • efecte metabolice/endocrine: - agoniştii β determină creşterea glicogenolizei hepatice şi din muşchii scheletali, şi cresc lipoliza în adipocite. Cresc secreţia de insulină şi de renină.

VI.3.a. Simpatomimetice directe Agonişti neselectivi ADRENALINA • în doze mici, creşte tensiunea sistolică ca efect al efectului β1 inotrop şi cronotrop şi scade rezistenţa periferică a vaselor sanguine (efect β2) (scade presiunea diastolică); • reduce constricţia bronşiilor determinată de alţi agenţi (bronhodilataţie) efect β2; • local are efect vasoconstrictor (efect α); • la doze mari determină vasoconstricţie în vasele din muşchii scheletici; • reduce presiunea intraoculară în glaucom. NORADRENALINA • activează β1-receptorii şi α1-receptorii, acţionează slab pe receptorii β2 adrenergici; • creşte rezistenţa periferică şi tensiunea arterială diastolică; • efect direct stimulant asupra inimii. DOPAMINA • activează D1, D2, β1 receptorii şi α1-receptorii (în funcţie de doză) şi neglijabil β2; • creşte rezistenţa periferică şi tensiunea arterială diastolică; - în doze mici are efect de creştere a fracţiei de ejecţie şi a tensiunii arteriale sistolice, acţionează receptorii D1 şi D2, producând vasodilataţie (în plexul mezenteric şi patul vascular renal), creşte rata filtratului glomerular şi excreţia de sodiu; - dozele moderat crescute au un efect inotrop pozitiv, ca urmare a acţionării receptorilor β1, D1 şi a creşterii producţiei de noradrenalină; • când se administrează doze şi mai mar, survine vasoconstricţia, ca urmare a acţionării receptorilor α1; • este utilizată în tratamentul şocului.

81

Compendiu de farmacologie

AGONIŞTI SELECTIVI Agonişti selectivi α1-adrenergici FENILEFRINA, METOXAMINA • efectul se datoreşte stimulării α-adrenergice (vasoconstricţie şi creşterea rezistenţei periferice); • au efecte mai de lungă durată decât noradrenalina deoarece nu se metabolizează de către COMT; • fenilefrina se utilizează în special în administrare locală pentru acţiunile sale de tip α1, pentru determinarea midriazei sau ca decongestionant nazal; • metoxamina se utilizează ca decongestionant nazal; • metoxamina se poate administra şi parenteral, determinând o crestere a TA de durata mai mare, pentru combaterea hipotensiunii care apare în timpul anesteziei cu halotan, în tratamentul unor forme de tahicardie paroxistică atrială. METARAMINOLUL • este un agonist α1-adrenergic care are şi efect indirect, stimulând eliberarea de noradrenalină; • este un fals neurotransmiţător; • a fost folosit în principal ca un vasoconstrictor în tratamentul hipotensiunii arteriale. Agoniştii selectivi α2-adrenergici CLONIDINA • activează receptorii α2-adrenergici presinaptici, reducând tonusul simpatic; • stimulează, de asemenea, eliberarea de noradrenalină; • determină scăderea tensiunii arteriale şi a rezistenţei periferice; • utilizată în administrare orală în tratamentul hipertensiunii arteriale. Reacţii adverse • somnolență, hipotensiune arterială ortostatică, edeme şi cresterea în greutate, şi creşterea tensiunii arteriale, în cazul întreruperii tratamentului. METILDOPA • se metabolizează în α-metil-noradrenalină (deci este un promedicament) fiind un fals neurotransmiţător. • utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale. Selectivi β adrenergici IZOPRENALINA (IZOPROTENEROL) • acţionează atât asupra receptorilor β1, cât şi β2 adrenergici;

82

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

• catecolamină sintetică, care a fost utilizată în tratamentul astmului bronşic (în prezent sunt preferaţi compuşi β2 selectivi); • creşte tensiunea arterială sistolică (deoarece creşte debitul cardiac) şi scade tensiunea arterială diastolică (deoarece determină vasodilataţie în patul vascular al muşchilor striaţi); • are acţiune marcată vasodilatatoare, cronotrop şi inotrop pozitivă. Agonişti selectivi β1-adrenergici DOBUTAMINA • este o catecolamină sintetică înrudită cu dopamina; • efect selectiv relativ asupra receptorilor β1 (fără efect asupra receptorilor dopaminergici); • creşte debitul cardiac; • dozele mari cresc ritmul cardiac şi tensiunea arterială; • se administrează în perfuzie i.v. datorită timpului scurt de înjumătăţire, de aproximativ 2 minute. Agonişti selectivi β2 adrenergici SALBUTAMOL, TERBUTALINA, FENOTEROL • acţionează la nivel pulmonar, având efecte reduse cardiace şi durată de acţiune mai mare decât efedrina; • utilizate în tratamentul astmului bronşic; • se administrează sub formă de aerosoli; • salbutamolul se utilizează şi în administrare parenterală pentru efectul său tocolitic (relaxează musculatura uterină în ameninţarea de avort). Reacţii adverse • tahicardie, aritmii, tremor, vasodilataţie periferică.

VI.3.b. Simpatomimetice indirecte (neurosimpatomimetice) Reprezentanţi • amfetamina; • nafazolina. AMFETAMINA • efecte similare cu cele ale efedrinei, cu acţiune directă şi indirectă asupra adrenoreceptorilor; metabolitul para-hidroxi-amfetamină este preluat de către terminaţiile nervoase adrenergice şi este metabolizat în falsul neurotransmiţător para-hidroxinorefedrină; • pătrunde mai rapid la nivelul SNC şi exercită o activitate stimulantă marcată; 83

Compendiu de farmacologie

• folosit ca stimulent al SNC în narcolepsie, la copii hiperactivi (efect paradoxal), suprimă pofta de mâncare; • este un medicament de abuz. Reacţii adverse • hipertensiune arterială, tahicardie, insomnie, psihoze acute, în caz de supradozaj, dependență.

VI.3.c. Simpatomimetice mixte EFEDRINA • determină eliberarea noradrenalinei din terminaţiile nervoase, dar şi exercită o acţiune directă asupra adrenoreceptorilor; • efectele sunt asemănătoare cu cele ale adrenalinei, dar mai slabe şi mai îndelungate; • este utilizată ca decongestionant nazal pentru efectele sale vasoconstrictoare (este preferată pseudoefedrina, care este un stereoizomer al efedrinei); • se absoarbe bine din tubul digestiv; • a fost utilizată pe cale orală în tratamentul astmului bronşic; • după administrare continuă şi îndelungată determină tahifilaxie.

VI.3.d. Utilizarea terapeutică a simpaticomimeticelor La nivelul aparatului cardiovascular • în hipotensiune şi şoc: - simpaticomimeticele sunt utilizate în urgenţele hipotensive, pe termen scurt; - agoniştii cu acţiune directă asupra α-receptorilor (noradrenalina, fenilefrina, metoxamina) sunt utilizate în scop vasoconstrictor; - utilizarea simpaticomimeticelor în şoc este controversată; • în insuficienţa cardiacă congestivă: - de exemplu, dobutamina; • în stopul cardiac: - isoproterenolul şi adrenalina pot fi utile pentru tratament temporar în urgenţă. • în anestezia locală: - adrenalina se utilizează în mod obişnuit în asociere cu anestezice locale (1:200.000) pentru reducerea fluxului sanguin. Acţiunea α-receptor agonistă determină vasoconstricţie locală, care prelungeşte acţiunea anestezicelor locale şi permite utilizarea unor doze mai mici. La nivelul aparatului respirator • în alergia la fân şi rinita din răceala comună: - pentru ameliorarea simptomelor, fenilefrina şi alţi agenţi cu acţiune de scurtă sau lungă durată (fenilpropanolamina, pseudoefedrina) sunt disponibile, ca OTC-uri; - administrarea cronică poate determina ischemie şi hiperemie cu apariţia

84

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

rinitei cronice; • în tratamentul astmului bronşic: - medicamentele recomandate prezintă o activitate mai mare de stimulare a β2 receptorilor (metaproterenol, terbutalina); - adrenalina este utilizată şi pentru controlul bronhospasmului acut; • în anafilaxie: - adrenalina se administrează subcutanat pentru tratamentul bronhospasmului, congestiei, angioedemului şi colapsului cardiovascular. La nivel ocular • examinarea fundului de ochi: - fenilefrina este utilă în examenul oftalmologic al pacientului datorită efectului midriatic; • în tratamentul glaucomului: - adrenalina şi alţi α-agonişti scad presiunea intraoculară prin creşterea formării şi eliminării lichidului intraocular, fiind administraţi în glaucomul cronic cu unghi deschis; Sistemul nervos central • amfetaminele sau analogii înrudiţi au indicaţii controversate pentru tratarea: - narcolepsiei (tulburare de somn); - obezităţii (ocazional ca terapie adjuvantă); - „sindromul de deficit de atenţie“ al copiilor. Efecte adverse/Toxicitate • creşterea tensiunii arteriale - supradozarea poate determina hipertensiune severă, cu posibilitatea producerii hemoragiei cerebrale, edemului pulmonar, aritmiilor cardiace, fibrilaţiei ventriculare; - efectele adverse moderate includ: cefalee, vertij, tremor şi palpitaţii. • creşterea sarcinii cardiace - poate determina angină pectorală şi infarct miocardic la pacienţii cu insuficienţă coronariană; • abuzul de medicamente - amfetaminele şi medicamentele ”amphetamin-like”. Interacţiuni medicamentoase • antidepresivele triciclice şi guanetidina blochează catecolaminele şi potenţează efectele noradrenalinei şi adrenalinei; • unii agenţi anestezici halogenaţi şi digitala, pot sensibiliza cordul la stimulanţii βadrenergici, determinând aritmii ventriculare.

85

Compendiu de farmacologie

VI.4. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ADRENERGICI (SIMPATOLITICE) Clasificare • directe: - blocante α-adrenergice: - neselective; - selective; - blocante β-adrenergice: - neselective; - selective; • indirecte. Mecanism de acţiune • interacţionează atât cu α cât şi cu β-receptorii, pentru a preveni sau, a contracara acţiunea agenţilor simpaticomimetici eliberaţi endogen sau administraţi exogen.

VI.4.a. Simpatolitice directe Acţionează prin legarea de receptorii adrenergici fără a determina stimularea acestora, împiedicând acţiunea neuromediatorilor. α-blocanţi adrenergici Efecte farmacologice - predominant cardiovasculare • scad rezistenţa vasculară periferică şi tensiunea arterială; • previn efectele presoare ale α-agoniştilor; • transformă răspunsul presor al agoniştilor α şi β într-un răspuns depresor. Reprezentanţi • fentolamina; • prazosin; • labetalol; • fenoxibenzamina. FENTOLAMINA (REGITINA) • antagonist competitiv cu acţiune echivalentă la nivelul receptorilor α1 şi α2; • scade rezistenţa vasculară periferică, diminuă tensiunea arterială, parţial ca rezultat al acţiunii de tip nonadrenergic asupra musculaturii netede vasculare; • se administrează intravenos: acţiunea se instalează rapid, se metabolizează hepatic. Reacţii adverse • hipotensiune arterială posturală; • tahicardie (reflexă), aritmii cardiace, angină pectorală; • diaree.

86

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

PRAZOSIN • antagonist competitiv selectiv α1; • reduce rezistenţa vasculară periferică şi tensiunea arterială; • se administrează oral, acţiunea se instalează lent (2-4 ore), are o durată lungă de acţiune (10 ore), se metabolizează hepatic. Reacţii adverse • hipotensiune arterială posturală şi bradicardie la prima administrare; FENOXIBENZAMINA • antagonist α necompetitiv, ireversibil; • se leagă covalent, acţiunea sa blocantă fiind de durată, cuprinsă între 15-50 ore; • are efect asupra tensiunii arteriale deja crescute; • se administrează oral (biodisponibilitate scăzută) sau i.v. Reacţii adverse • hipotensiune arterială posturală şi tahicardie; • inhibă ejacularea; • pătrunde la nivelul SNC putând determina sedare şi greaţă. Utilizare terapeutică • feocromocitom; • criză hipertensivă; • hipertensiune arterială esenţială; • alte utilizări (vasospasm periferic reversibil, obstrucţie urinară). • tahicardie, nesemnificativ. ANTAGONIŞTI MIXTI α/β LABETALOL • antagonist competitiv relativ selectiv pentru receptorii α1; • de asemenea, blochează receptorii β1 şi β2; • scade ritmul cardiac şi contractilitatea miocardică, scade rezistenţa periferică totală, scade tensiunea arterială; • se administrează oral sau i.v. Reacţii adverse • hipotensiune arterială posturală; • tulburări gastrointestinale; • bradicardie la supradozare; • efecte adverse reduse la nivelul bronhiilor şi aparatului cardiovascular, comparativ cu administrarea medicamentelor β blocante selective.

87

Compendiu de farmacologie

CARVEDILOL • este un medicament antagonist, care acţionează pe receptorii β/α1; • este utilizat în insuficienţa cardiacă; • ca reacţie adversă, poate provoca iniţial o agravare a insuficienţiei cardiace; • se absoarbe bine pe cale orală, are un t1/2 de 10 h. β-blocanţi adrenergici Reprezentanţi • propranolol; • metoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol; • nadolol; • timolol; • pindolol. Efecte farmacologice • aparatul cardiovascular - scad tensiunea arterială, posibil datorită efectelor combinate asupra cordului, sistemului renină-angiotensină şi SNC; • aparatul respirator - cresc rezistenţa căilor aeriene ca rezultat al blocării β2-receptorilor; efect mai pronunţat la astmatici; • la nivel ocular - diminuarea producţiei umorii apoase şi scăderea presiunii intraoculare. • efecte endocrine şi metabolice; - inhibă lipoliza, inhibă glicogenoliza la nivel hepatic. β-BLOCANTE NESELECTIVE PROPRANOLOL • antagonist competitiv β1 şi β2; • util în tratamentul pe termen lung al HTA, nu se foloseşte în criza hipertensivă; • util în tratamentul aritmiilor supraventriculare şi ventriculare, administrat i.v. pentru tratamentul în urgenţă al aritmiilor cardiace; • metabolizare hepatică; • indicat în tratamentul anginei pectorale, în unele forme de migrenă; • contraindicat în cazul coexistenţei unor afecţiuni respiratorii. TIMOLOL • antagonist neselectiv; • pe lângă proprietăţile cardiovasculare, reduce formarea umorii apoase; • se aplică local, în tratamentul glaucomului.

88

Medicaţia sistemului nervos vegetativ

β-BLOCANTE β1 SELECTIVE METOPROLOL • antagonist β1 selectiv; datorită faptului că nu stimulează β2-receptorii, oferă avantaje la pacienţii astmatici; • indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale şi al anginei pectorale. ATENOLOLUL • antagonist β1 selectiv; când se administrează în doze mari are şi efecte specifice acţionării receptorilor β2; • a fost utilizat ca medicament antihipertensiv de primă linie, astăzi este folosit numai ca adjuvant; • a fost principalul β-blocant identificat ca având un risc mare de a declanşa diabetul zaharat de tip 2; • se excretă aproape exclusiv prin rinichi (spre deosebire de restul β-blocantelor), ceea ce îl face util în cazul persoanelor cu afecțiuni hepatice în stadiu terminal. BETAXOLOL • este administrat topic în glaucomul cronic cu unghi deschis. AGONISTI β PARTIALI PINDOLOL • antagonist neselectiv cu acţiune parţial agonistă asupra receptorilor β-adrenergici. Are acţiune simpatică intrinsecă (în doze mari, exercită efecte asemănătoare adrenalinei sau izoprenalinei, dar aceste efecte sunt limitate); • are efect stabilizator de membrană asemănător chinidinei având efecte antiaritmice. Utilizări terapeutice • hipertensiune arterială; • aritmii cardiace; • angină pectorală; • alte utilizări (cardiomiopatie obstructivă, hipertiroidism, migrenă). Reacţii adverse • insuficienţă cardiacă sau stop cardiac; atenţie la pacienţii cu funcţie cardiacă anterior compromisă; • bronhoconstricţie, fiind contraindicat la astmatici; • poate creşte acţiunea insulinei la pacienţii diabetici şi maschează tahicardia asociată cu hipoglicemia; • poate masca semnele şi evoluţia hipertiroidismului;

89

Compendiu de farmacologie

• întreruperea bruscă a administrării poate determina „supersensibilitatea“ adrenoreceptorilor, crescând riscul de angină pectorală şi aritmii cardiace. ACEBUTOLOL • este un β-blocant cardioselectiv cu activitate simpatomimetică intrinsecă.

VI.4.b. Simpatolitice indirecte (neurosimpatolitice) Acţionează prin împiedicarea eliberării neurotransmiţătorilor în fanta sinaptică. REZERPINA • blochează ireversibil transportorul aminelor biogene (serotonina, dopamina) din citoplasma presinaptică în veziculele de depozit, pentru eliberarea ulterioară în fanta sinaptică ("exocitoza"). Neurotransmitatorii sunt expuşi metabolizării de catre MAO (precum și de COMT) în citoplasmă și, în consecință, scad cantitativ. Refacerea transportorului poate dura săptămâni, deci efectul este de lungă durată. • ca reacţii adverse, poate provoca somnolenţă, depresie, parkinsonism, ginecomastie; • a fost folosit în tratamentul hipertensiunii arteriale. GUANETIDINA • este transportat în competiţie cu noradrenalina, în veziculele de depozitare a acesteia din urmă; • inhibă eliberarea de noradrenalină, datorită expunerii acesteia la acţiunea COMT şi MAO; • poate determina o creştere iniţială a tensiunii arteriale.

90