Síndrome De Cushing.docx

SÍNDROME DE CUSHING.

Marcó teórico INTRODUCCIÓN Es una afección en la cual la hipófisis, un órgano del sistema endocrino, secreta demasiada hormona corticotropina (ACTH, por sus siglas en inglés). La enfermedad de Cushing es una forma de síndrome de Cushing. El síndrome de Cushing es el complejo de síntomas clínicos que resulta de hipercortisolismo prolongado. Hay varias causas de síndrome de Cushing; cuando el trastorno resulta de una hipersecreción hipofisiaria de ACTH se llama enfermedad de Cushing. La administración exógena de cortisol o glucocorticoides sintéticos también induce los síntomas de este síndrome. El cortisol se sintetiza sólo en la corteza suprarrenal y el síndrome de Cushing resulta o bien de la sobreproducción autónoma de cortisol por una glándula suprarrenal o por ambas, o bien de un aumento de la estimulación de la actividad corticosuprarrenal por parte de la ACTH. Aproximadamente el 20% de los pacientes con este síndrome tienen trastornos primarios en las suprarrenales. Casi todos son tumores unilaterales productores de cortisol, la mitad de éstos son adenomas y la mitad son malignos. Los tumores benignos generalmente son menores de 6 cm de diámetro y pesan menos de 100 g en el momentos del diagnóstico. Los malignos habitualmente son más grandes que esto. Se han descrito casos raros de hiperplasia primaria de las suprarrenales sin exceso de ACTH. El Síndrome de Cushing (SC), se presenta como resultado de la exposición a altas concentraciones de cortisol. Fue descrito por primera vez en 1932 por Harvey W. Cushing. En la mayoría de los casos se debe al consumo de glucocorticoides terapéuticos en dosis altas, a lesiones tumorales ectópicas. El cuadro clínico del síndrome de Cushing es muy variable e incluye obesidad central, acumulación de grasa a estrías purpureas en abdomen, irregularidades menstruales, alteraciones cardiovasculares, metabólicas, psiquiátricas y osteoporosis. A nivel nacional existen limitadas investigaciones previas sobre el SC, o información estadística sobre la incidencia de este síndrome en la población hondureña, por lo que la información utilizada en este documento es, en su mayoría, procedente de Sur-América o Europa. EPIDEMIOLOGIA La verdadera incidencia del síndrome de Cushing es desconocida. Hay una subestimación en el registro de casos de Cushing iatrogénica y hay que tener en cuenta la probable infravaloración de los causados por secreción ectópica de ACTH.

Tomando en cuenta que la incidencia del carcinoma microcitico de pulmón (causante del 50% de los síndromes de Cushing ectópicos) es de 33.000 casos por millón de habitantes/año, y que al menos el 1% de estos tumores producen ACTH1-3, la incidencia de síndrome de secreción ectópica de ACTH se podría estimar en 660 por millón de habitantes por año. Sin embargo, la casuística conocida es inferior. La explicación radica en la agresividad del tumor, que enmascara el cuadro clínico del síndrome de Cushing. El síndrome de Cushing es más frecuente en mujeres que en hombres y se ha reportado una incidencia de 0,7 a 2,4 casos por millón de habitantes al año; sin embargo, si se consideran poblaciones como diabéticos y obesos en los cuales esta entidad es bastante común (2% a 5%), la incidencia podría llegar a ser mucho mayor. La enfermedad de Cushing, que es provocada principalmente en mujeres entre 25 y 45 años, quienes tienen 3 a 10 veces más riesgo de desarrollar enfermedad de Cushing, y alrededor de 4 a 5 veces más riesgo de desarrollar SC asociado a tumores adrenales, respecto a los hombres. En los últimos años, la frecuencia de SC por tumor ectópico se ha equiparado en ambos sexos. La edad de diagnóstico del SC también varía con la etiología. En los tumores microciticos de pulmón la edad corre paralela a la del tumor, con un aumento a partir de los 50 años. En la edad infantil, la mitad de los casos de SC se debe a carcinoma suprarrenal, mientras que la sexta parte se debe a enfermedad suprarrenal benigna. En la mujer embarazada no es habitual encontrar síndrome de Cushing. La enfermedad de Cushing causa la gran mayoría de los casos con síndrome de Cushing, seguido del síndrome de secreción ectópica de ACTH y síndrome de Cushing por enfermedad suprarrenal unilateral, a partes iguales. El síndrome de Cushing no dependiente de corticotropina ocurre en aproximadamente el 20% de los casos. La mayoría se debe a adenomas (10%), carcinomas suprarrenales (8%). ETIOLOGÍA La enfermedad de Cushing es provocada por un tumor o crecimiento excesivo (hiperplasia) de la hipófisis, una glándula localizada en la base del cerebro. Un tipo de tumor de la hipófisis llamado adenoma es la causa más común. Un adenoma casi siempre es benigno (no es canceroso). Con la enfermedad de Cushing, la hipófisis secreta demasiada corticotropina (ACTH), la cual estimula la producción y secreción de cortisol, una hormona del estrés. El exceso de corticotropina provoca que las glándulas suprarrenales produzcan demasiado cortisol. El cortisol normalmente se secreta durante situaciones estresantes. Esta hormona controla el uso por parte del cuerpo de carbohidratos, grasas y proteínas y

también ayuda a reducir la respuesta del sistema inmunitario a la hinchazón (inflamación). En la enfermedad de Cushing hay una hipersecreción circadiano con consecuente hiperfunción de la glándula suprarrenal.  Endógeno - Hipersecreción de ACTH Hipofisaria : ENFERMEDAD DE CUSHING: Más común en mujeres / Edad promedio 30-40 años / Microadenoma o Macroadenoma. – Secreción inadecuada de CRH (Cushing Hipotalámico). – Secreción ectópica de ACTH o CRH: por cáncer broncogénico, tímico, de páncreas, etc. – Neoplasia suprarrenal –> 50% son malignos. – Otras (raras).  Exógeno: Iatrogenia.

PATOGENIA Síndrome de Cushing Endógeno Las etiologías del SC endógeno pueden ser agrupadas en 2 categorías principales: dependiente e independiente de ACTH. a) Dependiente de ACTH El adenoma hipofisario productor de ACTH es la causa más frecuente de SC endógeno en adultos y en niños luego de la segunda infancia (enfermedad de Cushing, EC). Estos adenomas en su mayoría son menores de 1 cm en su diámetro mayor (microadenomas), aunque se han reportado pacientes con tumores de mayor tamaño e incluso con invasión del seno cavernoso. La producción ectópica de ACTH es extremadamente infrecuente en pediatría y ha sido descripta asociada a tumores carcinoides de origen bronquial y tímicos. Con menor frecuencia, laproducción ectópica de ACTH se ha asociado a tumores carcinoides de origen duodenal y renal, sarcomas de células claras, tumores pancreáticos, tumor de Wilms y neuroblastomas adrenales. b) Independiente de ACTH

El SC independiente de ACTH, puede ser causado por tumores adrenocorticales adrenales (TAC) o por procesos no tumorales conocidos como hiperplasias suprarrenales. Los TAC representan una causa poco frecuente de SC aislado (5.5%) dado que en su gran mayoría estos tumores son virilizantes o mixtos (84%). Como desarrollaremos más ampliamente en las manifestaciones clínicas, si bien el hipercortisolismo está presente en los TAC mixtos, en estos tumores, predominan los signos de virilización. Por ello deben considerarse en el diagnóstico diferencial de las patologías causantes de virilización postnatal, entre ellas laHiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de la enzima 21hidroxilasa, que es la causa más frecuente. Algunos síndromes genéticos presentan una mayor de desarrollo de TAC. En el síndrome de Beckwith-Weidemann los TAC han sido reportados en un 15% de los pacientes, y en un 20 % de los pacientes con hemihipertrofia aislada. En los pacientes con neoplasia endócrina múltiple tipo 1 (MEN1), los TAC suelen aparecer en la edad adulta. Las hiperplasias adrenales son un grupo de trastornos que se acompañan de SC independientede ACTH y compromiso adrenal bilateral. Estas incluyen a la hiperplasia adrenal nodular pigmentaria (primary pigmented adrenocortical disease, PPNAD), la hiperplasia adrenal macronodular (ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH) y la hiperplasia adrenocortical nodular asociada al síndrome de Mc Cune Albright (SMA). La PPNAD, se caracteriza por el aspecto histológico de la corteza adrenal atrófica cubierta por múltiples nódulosde pequeño tamaño que contienen un pigmento lipocrómico que les da un color amarillento característico. Un 95% de los casos se presenta formando parte del Complejo de Carney que incluye la presencia de lentigo, mixomas cardiacos, tumores endocrinos y no endocrinos. Los pacientes presentan un SC atípico con delgadez, baja estatura, atrofia de la piel y de la masa muscular. En pacientes con PPNAD, aislado o asociado al Complejo de Carney, se handetectado mutaciones inactivantes en el gen de la subunidad reguladora 1α de la proteina-kinasa A. La AIMAH es una condición muy infrecuente, de etiología desconocida, que produce un cuadro clínico franco de SC. Las glándulas adrenales suelen presentar un aumento masivo detamaño (10 a 100 veces su peso normal) y se caracterizan por la presencia de nódulos no pigmentados.

El SMA se caracterizada por la triada clínica: displasia fibrosa poliostótica, manchas café con leche en la piel y un amplio espectro de patología endocrina que incluye pubertad precoz periférica, SC secundario a hiperplasia adrenal nodular y puede asociarse a hipertiroidismo, hiperprolactinemia y exceso de hormona de crecimiento. El SMA es la causa más frecuente de SC en el lactante. El curso del SC suele ser muy agresivo en estos pacientes, requiriendo la realización de suprarrenalectomía bilateral, sin embargo se han descripto casos deremisión espontanea. En todos los casos publicados de SMA se ha detectado una mutación post-cigótica en el gen de la subunidad alfa de la proteína G, que lleva a la sustitución del aminoácido Arg201, dando lugar a una proteína constitutivamente activada.

FISIOPATOLOGÍA El cortisol es el principal glucocorticoide secretado por la corteza suprarrenal humana y el esteroide más abundante en la sangre periférica, si bien también se forman cantidades menores de corticosterona. En el hombre, estudios cinéticos de la conversión del colesterol libre del plasma en cortisol han demostrado que, en esencia, todo el cortisol secretado deriva del colesterol circulante en condiciones basales y como resultado de la estimulación aguda con adrenocorticotropina (ACTH). El colesterol suprarrenal se transforma en el esteroide C-21 denominado pregnenolona por una serie de reacciones en las que intervienen oxidasas

de función mixta. Luego, la pregnenolona se convierte en 17α-hidroxipregnenolona y en progesterona. El cortisol se sintetiza a partir de estos dos precursores mediante una serie de reacciones de oxidación. No se ha resuelto el problema de la importancia cuantitativa de la ruta que incluye la progesterona y de la que sigue la vía de la 17α-hidroxipregnenolona en la formación del cortisol. Las cortezas suprarrenales secretan dos hormonas esenciales: el cortisol y la aldosterona. El cortisol, el glucocorticoide predominante, estimula la glucogenólisis, la proteólisis y la lipólisis, tiene efectos cardiacos inotrópicos e induce la expresión genética de varias proteínas reguladoras y secretoras. La aldosterona promueve la retención urinaria de sodio e incrementa la expresión de potasio y de hidrógeno. Los síndromes clínicos de disfunción corticosuprarrenal son más comúnmente el resultado de la secreción alterada de una o de ambas hormonas. Menos comúnmente la hipersecreción de andrógenos por la corteza suprarrenal puede resultar en hirsutismo o virilización. A continuación haremos una revisión de lo mencionado anteriormente. REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE CORTISOL. La secreción de cortisol está determinada por el índice de secreción de ACTH por parte de la adenohipófisis bajo la estimulación del factor de liberación de corticotropina (CRF) procedente del hipotálamo. El índice de secreción de CTH representa el balance entre las influencias estimuladoras del sistema nervioso central y las inhibidoras del cortisol circulante sobre la hipófisis o los centros hipotalámicos. El descenso del cortisol plasmático no unido a proteínas produce un aumento en la secreción de ACTH, y un ascenso inhibe dicha secreción. Sin embargo, pueden producirse variaciones diarias de los niveles de ACTH en el plasma en ausencia de toda variación de los niveles plasmáticos de cortisol (enfermedad de Addison), por lo que la periodicidad circadiana parece ser secundaria a la periodicidad en la secreción de ACTH. Esta secreción puede comenzar a concentración cero de cortisol en plasma o a una alta concentración de cortisol o ACTH, por lo que es dudoso que el concepto usual de un mecanismo cerrado de retroacción negativa cumpla alguna función en la regulación minuto a minuto de la secreción de cortisol en el hombre. En el hombre, el índice de secreción basal de ACTH se ha calculado en unos 10μg/día y la concentración plasmáticas entre las 6 y las 9 de la mañana en 20100 pg/ml. Las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol muestran en individuos normales no sometidos a estrés variaciones cíclicas constantes en un periodo de 24 horas. En sujetos que tienen un ciclo sueño-vigilia normal, los niveles plasmáticos son el resultado de una serie de episodios secretorios distintos

y son más elevados entre las 6 y las 9 de la mañana, para descender lentamente a continuación hasta alcanzar valores próximos a cero cerca de medianoche. La secreción episódica de cortisol y ACTH representa una serie de impulsos de amplitud y duración variable; durante estos episodios, el índice de secreción de cortisol puede variar hasta 10 veces. Los impulsos de secreción guardan correlación generalmente con la concentración plasmática de ACTH. No obstante, algunos individuos muestran escasa correlación entre la ACTH detectable por inmunoensayo o bioensayo y el cortisol plasmático. El ritmo circadiano depende del esquema sueño-vigilia, y es independiente de la ingestión de alimentos, del ejercicio o de la luz. El acto inmediato de dormirse o despertarse no es el determinante directo de la actividad hipofisosuprarrenal, y el aumento de ACTH que se produce a diario antes del despertar es probablemente una respuesta condicionada debida a la anticipación subconsciente de dicho despertar. CORTISOL PLASMÁTICO. El cortisol se encuentra en el plasma en tres estados fisicoquímicos diferentes: a. Libre o no ligado en solución acuosa. b. Unido a la albúmina. c. Unido a la α2 glucoproteína transcortina. En un sujeto normal entre las 7 y 9 de la mañana, cerca del 90% de la hormona está ligado a proteínas, y alrededor del 8-10% se encuentra libre. La fracción unida a proteínas está compuesta por un 10% unido a la albúmina y un 80% a la transcortina. Estudios recientes han demostrado que el nivel diario de cortisol plasmático es más elevado en el hombre que en la mujer. A concentraciones de cortisol superiores a 20 μg%, la transcortina se encuentra completamente saturada y, del cortisol excedente, el 70-80% estα ligado a la seroalbϊmina. La importancia de la proteína de unión esteroide radica en los efectos que puede tener sobre la distribución, el transporte, la excreción y la biotransformación del esteroide. La concentración extravascular o hística de la hormona dependerá tanto de la concentración y propiedades de la proteína o proteínas plasmáticas a las que está ligada como de la concentración del esteroide, ya que a menor concentración de transcortina en el líquido extracelular, menor es la concentración de cortisol. Si el esteroide ligado a la transcortina representa un complejo inactivo de transporte, es probable que sólo el esteroide no ligado a la transcortina sea biológicamente activo y esté disponible para el catabolismo; en condiciones

normales, es de esperar que la transcortina proteja los tejidos de los niveles anormalmente elevados de cortisol. METABOLISMO DEL CORTISOL Tras la administración intravenosa rápida de cortisol, el esteroide desaparece rápidamente del plasma, lo que da lugar a relaciones concentración-tiempo de tipo lineal cuando se representan gráficamente en escala semilogarítmica; de estas consideraciones se deduce que la vida media biológica de esta sustancia es de 60-70 minutos. Durante el metabolismo suelen eliminarse algunas de las diferencias estructurales entre las distintas hormonas esteroides, pudiendo oscurecerse por tanto la naturaleza del verdadero precurso o precursores de cualquier metabolito urinario dado. Existe una información limitada que sugiere que el destino catabólico del cortisol guarda relación con sus funciones fisiológicas o bioquímicas como hormona. Sin embargo, el índice metabólico y la naturaleza de los metabolitos, tanto cuantitativa como cualitativa, aportan datosimportantes acerca del índice de producción e interconversión periférica in vivo de diversos esteroides. Durante el embarazo se producen cambios acentuados en el metabolismo esteroide, como resultado de la aparición de un nuevo órgano endocrino, la placenta y el feto. Estas modificaciones pueden atribuirse a: a. Efectos de los niveles alterados de ciertos esteroides sobre la biosíntesis de esteroides suprarrenales y sobre su catabolismo hepático y extrahepático de los mismos. b. Modificaciones del índice de secreción de diversos esteroides por parte de la suprarrenal y el ovario materno. c. La influencia de la suprarrenal fetal sobre la producción de hormonas esteroides y sobre su metabolismo. d. La influencia de la placenta en el metabolismo esteroide. El feto y la placenta funcionan como una unidad fisiológica con respecto al metabolismo esteroide; la eliminación de uno altera significativamente la función del otro. METABOLISMO MATERNO DEL CORTISOL. El metabolismo del cortisol se altera considerablemente durante el embarazo, en el cual aumenta de modo progresivo su nivel en el plasma materno. El ritmo circadiano normal de secreción de cortisol persiste, si bien los niveles plasmáticos de la hormona correspondientes a las últimas horas de la tarde y las primeras de la noche no presentan una disminución tan acusada como la que se observa en mujeres no embarazadas o después del tratamiento con estrógenos.

El nivel de transcortina en plasma también aumenta progresivamente, desde unos 3.5 mg% hasta un pico en el tercer trimestre, de 7-10mg%. Los niveles elevados de trasnscortina durante la gestación se deben probablemente a los valores aumentados de estrógenos en sangre, y es probable que la sustancia activa sea el estradiol-17β, ya que el estriol no tienen influencia sobre el nivel de transcortina. La progesterona no influye en el nivel plasmαtico de transcortina. En el curso de la gestación, la excreción urinaria de metabolitos del cortisol no se modifica o aumenta sólo levemente. Existe una disminución de la excreción en la orina de los metabolitos 5α reducidos del cortisol y de la corticosterona. Estudios recientes demuestran que en la mitad y en la parte final del embarazo los 17hidroxiesteroides urinarios y el índice de secreción de cortisol están disminuidos. Por tanto, la concentración plasmática aumentada de cortisol no es consecuencia de un aumento de la secreción de la hormona. La excreción urinaria de cortisol libre o no conjugado está aumentada durante el embarazo, siendo los valores de 10-80 µg/día en la mujer no embarazada y de 90140 μg/día durante la gestación. Estos datos corroboran que hay un pequeño aumento del cortisol libre del plasma, puesto que su excreción está en función de la concentración global de cortisol plasmático no ligado. Aunque las mujeres embarazadas no manifiesten signos ni síntomas evidentes del hipercortisolemia (síndrome de Cushing), hoy existe coincidencia en que los niveles plasmáticos de cortisol libre o no ligado aumentan durante el embarazo. Dado que el embarazo no se acompaña de modificaciones del índice de secreción de cortisol, es muy probable que exista un reajuste del punto fijo en la retroacción negativa entre el cortisol no ligado y la ACTH. METABOLISMO FETAL DEL CORTISOL. La corteza suprarrenal del feto humano es diferente a la del adulto. En el feto, la porción de la glándula que en el adulto se convertirá en la zona glomerular, zona fasciculada y zona reticular constituye sólo una pequeña parte de la corteza. La hipófisis fetal humana produce la mayoría, si no todas, las hormonas peptídicas de la glándula adulta, incluida la ACTH. Las suprarrenales de los fetos anencefálicos se desarrollan normalmente durante las primeras 20 semanas de gestación, pero a continuación la zona fetal involuciona. Por lo tanto, en el desarrollo temprano el crecimiento de la suprarrenal fetal puede estar mantenido por HCG placentaria (gonadotropina coriónica humana) o por una adrenocorticotropina placentaria. La corteza suprarrenal del feto es capaz de sintetizar un gran número de esteroides, principalmente mediante la transformación de la pregnenolona y de la progesterona procedentes de la placenta. La zona fetal de la corteza suprarrenal fetal, que ocupa cerca del 80% de la glándula, se desarrolla durante la segunda

mitad del embarazo bajo la influencia de la ACTH hipofisiaria del feto, y posiblemente de las gonadotropinas coriónica y de la hipófisis fetal, y quizá de la prolactina, cuya secreción guarda estrecha relación con las fases de crecimiento de la suprarrenal fetal. Cuando se encuentra con las grandes cantidades de pregnenolona placentaria, la suprarrenal fetal forma principalmente deshidroisoandrosterona (pregnenolona, 17α-hidroxipregnenolona, deshidroisoandrosterona, sulfato de deshidroisoandrosterona).

La concentración de cortisol en el plasma materno es unas 4 veces superior al nivel plasmático fetal. Esta baja concentración de cortisol en el feto puede deberse en parte a la baja concentración de transcortina plasmática, que en la madre es de 8-9 mg% y en el fetal de 1.5-2.0 mg%. Las afinidades de unión del cortisol para la transcortina fetal y materna son las mismas. EL CORTISOL Y LA INICIACION DEL TRABAJO DE PARTO. Recientemente se ha supuesto que el trabajo de parto se inicia por medio de una señal que proviene del feto, y que esta señal bioquímica consiste en un aumento de la secreción suprarrenal fetal de cortisol. En el ser humano, cuando se produce un parto espontáneo los niveles séricos de cortisol en el cordón aumentan 2-4 veces si la salida del feto es vaginal o a través de una cesárea. Sin embargo, los niveles no se modifican si el parto es inducido. Los niveles de cortisona en el suero del cordón umbilical aumentan si el parto es espontáneo o inducido, lo que hace pensar que el cortisol sérico del cordón refleja la secreción adrenocortical fetal, mientras que el aumento en el nivel de cortisona es secundario a la transferencia de cortisol materno a través de la placenta. El cortisol en el líquido amniótico muestra una buena correlación con el presente en el plasma del cordón, pero no con el del plasma materno. Durante el embarazo se produce un aumento del cortisol en el líquido amniótico, entre la semana 10-15 (0.5 μg %), y otro entre la semana 35-37 (1 μg %), seguidos de una elevaciσn brusca en las ϊltimas una o dos semanas antes del comienzo del trabajo de parto (2-3 μg %). Esto indica que, poco antes del comienzo del parto espontαneo se produce un aumento del cortisol fetal con independencia del nivel materno. Algunos investigadores han sugerido que el aumento del cortisol fetal que se aprecia durante el parto es consecuencia del estrés producido por el parto. No obstante, los bajos niveles de cortisol en niños nacidos de un parto inducido demuestran que los valores altos de esta hormona durante la parturición no son meramente secundarios al trabajo de parto. En recién nacidos afectados del síndrome de sufrimiento respiratorio se han encontrado niveles plasmáticos de cortisol bajos, habiéndose señalado que la

administración de glucocorticosteroides a las madres puede evitar dicho síndrome en los niños prematuros. EFECTOS DEL CORTISOL. 1.- Sobre el metabolismo de carbohidratos. 

Estimulación de la gluconeogénesis:

El efecto metabólico más conocido del cortisol y otros glucocorticoides sobre el metabolismo es su capacidad para estimular la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de proteínas y algunas otras sustancias) en el hígado; con frecuencia incrementa la velocidad de la gluconeogénesis hasta seis veces. Esto se debe a que todas las enzimas que se requieren para convertir aminoácidos en glucosa se incrementan en lascélulas hepáticas; como resultado de la activación de la transcripción de DNA en el núcleo de las células hepáticas causada por los glucocorticoides. Además el cortisol moviliza aminoácidos de los tejidos extrahepáticos, principalmente de músculo. Como consecuencia se dispone de más aminoácidos en el plasma para entrar en el proceso de la gluconeogénesis hepática y por tanto promover la síntesis de glucosa. 

Reducción del consumo de glucosa en las células:

El cortisol también causa reducción moderada del consumo de glucosa en las células. No se sabe cuál es la causa de esta disminución, pero la mayoría de los fisiólogos piensa que el cortisol retarda directamente la velocidad de consumo de glucosa en algún punto entre la penetración de la glucosa a las células y su descomposición final. 

Elevación de la glucemia y diabetes suprarrenal:

El incremento en la velocidad de gluconeogénesis y la reducción moderada de la velocidad de consumo de la glucosa en las células son dos factores que elevan la glucemia. El incremento de la concentración de glucosa en sangre en ocasiones puede ser tan grande - 50% ó más arriba de lo normal – que se le ha denominado diabetes suprarrenal (con el significado de glucemia elevada). 2.- Sobre el metabolismo de proteínas.

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Uno de los principales efectos del cortisol sobre los sistemas metabólicos del cuerpo es la disminución de las reservas de proteína en casi todas las células, excepto las hepáticas. Este descenso se debe tanto a la reducción de la síntesis de proteínas como al aumento del catabolismo de las ya presentes en la célula. Ambos efectos tal vez resulten de la disminución del transporte de aminoácidos al interior de los tejidos extrahepáticos, pero es probable que ésta no sea la única causa puesto que el cortisol también deprime la síntesis de RNA en muchos tejidos fuera del hígado, sobre todo músculo y tejido linfoide.

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Disminución de las proteínas celulares: En coincidencia con la reducción de proteínas en todo el cuerpo se presenta un aumento en las proteínas hepáticas. También las proteínas del plasma (producidas en el hígado y luego liberadas a la sangre) se incrementan.

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Incremento en las proteínas plasmáticas y hepáticas:

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Incremento de aminoácidos sanguíneos, disminución del transporte de aminoácidos al interior de células extrahepáticas e incremento del transporte hacia las células hepáticas: Estudios recientes en tejidos aislados demuestran que el cortisol deprime el transporte de aminoácidos al interior de las células musculares y quizás en otras células fuera del hígado; pero, en contraste, aumenta el transporte en las células hepáticas.

3.- Sobre el metabolismo de grasas. 

Movilización de ácidos grasos: El cortisol moviliza ácidos grasos del tejido adiposo casi de la misma manera en que promueve la movilización de aminoácidos del músculo. Esto a su vez incrementa la concentración de ácidos grasos libres en plasma, lo que también eleva su consumo como energéticos. Asimismo, el cortisol aumenta moderadamente la oxidación de ácidos grasos en la célula quizá como resultado secundario de la menor disponibilidad deproductos glucolíticos para el metabolismo.

FUNCION DEL CORTISOL EN EL ESTRÉS Y LA INFLAMACION. Es sorprendente que casi cualquier tipo de estrés, sea físico o mental, cause de inmediato un notable incremento en la secreción de ACTH (hormona adrenocorticotrópica) por la adenohipófisis, seguida unos minutos después por un gran incremento en la secreción de cortisol por la glándula suprarrenal. Algunos de los tipos de estrés que incrementan la liberación de cortisol son los siguientes:  Traumatismo casi de cualquier tipo.  Infección.  Calor o frío intenso.  Inyección de noradrenalina y otros fármacos simpatomiméticos.  Intervención quirúrgica.  Inyección subcutánea de sustancias necrosantes.  Restricciones al movimiento, en caso de un animal.  Casi cualquier enfermedad debilitante.  Así, una gran variedad de estímulos inespecíficos pueden producir un acentuado incremento en la velocidad de secreción de cortisol por la corteza suprarrenal.

Efectos antiinflamatorios del cortisol. Los tejidos casi siempre se inflaman cuando se dañan por traumatismo, infección bacteriana o de cualquier otro modo. En ciertas condiciones la inflamación es más dañina que el traumatismo o la propia enfermedad. Habitualmente la administración de grandes cantidades de cortisol puede impedir la inflamación o incluso revertir muchos de sus efectos una vez que se iniciaron. Básicamente son cinco las principales etapas de la inflamación: 1. Liberación de sustancias químicas activadoras del proceso inflamatorio por las células de los tejidos dañados –sustancias químicas como histamina, bradicinina, prostaglandinas, leucotrienos y enzimas proteolíticas-. 2. Incremento del flujo sanguíneo en la región inflamada que se debe a alguno de los productos liberados de los tejidos, signo que se conoce como eritema. 3. Derrame de grandes cantidades de plasma casi puro de los capilares hacia las zonas dañadas, seguido de coagulación del líquido tisular, lo que causa un edema de tipo blando. 4. Infiltración del área por leucocitos. 5. Cicatrización del tejido, con frecuencia efectuada al menos en parte por crecimiento hacia dentro del tejido fibroso.

Uno de los efectos antiinflamatorios más importantes del cortisol es su capacidad para estabilizar la membrana de los lisosomas intracelulares; es decir, el cortisol vuelve más difícil la rotura de la membrana lisosomal. Por tanto, se libera en cantidad mucho menor la mayor parte de las enzimas proteolíticas causantes de inflamación que dejan salir las células dañadas y sintetizan sobre todo los lisosomas. Cualquiera que sea el mecanismo exacto del efecto antiinflamatorio, puede desempeñar una función importante para combatir ciertas enfermedades como artritis reumatoide, fiebre reumática y glomerulonefritis aguda.

INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL. La insuficiencia corticosuprarrenal o enfermedad de Addison es el síndrome clínico que resulta de la secreción disminuida de cortisol y aldosterona. Los síntomas sistémicos diseminados que se presentan pueden ser agudos o crónicos. La insuficiencia suprarrenal aguda puede presentarse como resultado de hemorragia suprarrenal bilateral. Esta puede aparecer durante la sepsis, en particular asociada con infección meningocóccica. La hemorragia de las suprarrenales también puede ocurrir durante el curso de una anticoagulación terapéutica. Las características clínicas de la insuficiencia suprarrenal son resultados directo de la deficiencia de cortisol y aldosterona. La insuficiencia de cortisol provoca efectos catabólicos, alteración de la función gastrointestinal y disminución de la contractilidad cardiaca. Como resultado de ello los pacientes pueden desarrollar debilidad, pérdida de peso, anorexia, náuseas, vómitos y dolor abdominal.

La debilidad muscular puede ser sutil o grave y casi todos los pacientes se quejan de fatiga. Puede haber una pérdida de peso importante.

SÍNDROME DE CUSHING. El síndrome de Cushing es el complejo de síntomas clínicos que resulta de hipercortisolismo prolongado. Hay varias causas de síndrome de Cushing; cuando el trastorno resulta de una hipersecreción hipofisiaria de ACTH se llama enfermedad de Cushing. La administración exógena de cortisol o glucocorticoides sintéticos también induce los síntomas de este síndrome. El cortisol se sintetiza sólo en la corteza suprarrenal y el síndrome de Cushing resulta o bien de la sobreproducción autónoma de cortisol por una glándula suprarrenal o por ambas, o bien de un aumento de la estimulación de la actividad corticosuprarrenal por parte de la ACTH. Aproximadamente el 20% de los pacientes con este síndrome tienen trastornos primarios en las suprarrenales. Casi todos son tumores unilaterales productores de cortisol, la mitad de éstos son adenomas y la mitad son malignos. Los tumores benignos generalmente son menores de 6 cm de diámetro y pesan menos de 100 g en el momentos del diagnóstico. Los malignos habitualmente son más grandes que esto. Se han descrito casos raros de hiperplasia primaria de las suprarrenales sin exceso de ACTH. SEMIÓLOGIA

Lo más común (o sensible) del síndrome es: la obesidad central, la HTA, el aumento de peso y la fatiga. Lo más CARACTERISTICO (o específico) del síndrome es: la obesidad central, las estrías violáceas y el hirsutismo. General   

Facies cushingoide o ”de luna llena”. HTA → porque los corticoides aumentan la respuesta a las catecolaminas → Diastólica. Obesidad central, centrípeta o visceral.

Piel y subcutáneo   

Estrías violáceas y equimosis fácil → Por fragilidad y rotura de las fibrás colágenas dérmicas. Edemas. Tiña versicolor.

Musculo-esqueléticos  

Debilidad y fatiga fácil → Por reacciones catabólicas, sumado a los psiquiátricos como depresión → MIOPATIA CUSHINGOIDE PROXIMAL. Osteoporosis (disminución de la DENSIDAD mineral ósea) → a veces produce aplastamiento de cuerpos vertebrales y fracturas óseas patológicas / Especialmente notable en niños.

Metabólico 

Intolerancia a la glucosa → Por > gluconeogénesis hepática y > resistencia a la insulina → < 20% desarrolla DBT (> tienen predisposición).

Depósito adiposo en sitios muy concretos      

Región interescapular (Giba de búfalo). Parte superior de cara (Luna llena). Lecho mesentérico (Obesidad visceral). Fosas supraclaviculares llenas. (-) Masas grasas epiesternales. Mediastínica → Ensanchamiento.

Psiquiátrico → Muy variable.   

Irritabilidad. Labilidad emocional. Depresión.

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Psicosis.

Mujeres → Virilización.    

Acné. Hirsutismo. Oligoamenorrea. Hipertrofia del clítoris.

Nefrológico 

Poliuria → produce polidipsia → Recordar que los corticoides aumentan el FG e inhiben la respuesta a la ADH.

Otros síntomas originados por un tumor ectópico productor de ACTH que produzca, además, otras sustancias: 

Tumor carcinoide → Diarrea, Bochornos.

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Feocromocitoma → Crisis HTA. Algunos tumores productores de ACTH ectópica pueden desarrollarse muy rápidamente, por lo que el síndrome de cushing no se desarrolla y se ve característicamente una alcalosis hipopotasémica –> Porque el HIPERALDOSTERONISMO si se desarrolla de manera rápida, lo que lleva a una hipopotasemia y posterior recambio H+/K+ celular para mantener el K en sus límites normales, produciendo así la caída de los H+ y la consecuente ALCALOSIS-HIPOPOTASEMICA. A veces, se manifiestan de manera rápida sólo con DBT, HTA y la Alcalosis hipopotasémica nombrada. Incluso puede haber hiperpigmentación cutánea (para entender por qué, ver apunte de insuficiencia suprarrenal

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El SC puede presentarse a cualquier edad, sin embargo algunas etiologías muestran una mayor incidencia a determinadas edades. La EC se presenta con mayor frecuencia en la edad puberal, al igual que la hiperplasia adrenal nodular, mientras los TAC son más frecuentes en la primera y segunda infancia. El SC asociado a SMA suele aparecer en el primer año de vida. Las manifestaciones clínicas del SC son variables y dependen de la severidad y el tiempo deduración del hipercortisolismo. La demora en el diagnóstico es mayor a 2 años desde el inicio de los síntomas en el 65% de los pacientes. En niños presentan un retraso en el crecimiento es el signo más característico del SC pediátrico y puede ser su primera manifestación. El hipercortisolismo causa un patrón característico de crecimiento con pérdida de talla y ganancia de peso. El análisis de las curvas de crecimiento pondo-estatural es un elemento diagnóstico de gran valor ante la sospecha clínica de SC. Los mecanismos por los cuales el exceso de corticoides afecta el crecimiento son variados y complejos. En los pacientes con hipercortisolismo se observa una disminución en lasecreción de hormona de crecimiento en 24 hs junto a un patrón de secreción alterado y menor respuesta a los estímulos. En los cuadros de SC solapado, este patrón alterado de secreción dehormona de crecimiento sumado al retardo en el crecimiento y la obesidad centrípeta plantean el diagnóstico diferencial con deficiencia de hormona de crecimiento. Los niveles séricos del factorde crecimiento insulino simil 1 (IGF-1) suelen ser normales, pero la sensibilidad del cartílago decrecimiento a sus efectos está disminuida. Los parámetros de formación ósea (proliferación decondrocitos, síntesis de matriz cartilaginosa, proliferación osteoblástica y mineralización ósea) también se ven afectados.

La maduración ósea puede estar retrasada o ser normal en los niños con SC. En aquellos cuadros que se acompañan de exceso androgénico, como la gran mayoría de los TAC, la edad ósea puede estar incluso adelantada, comprometiendo aún más el pronóstico de tallafinal adulta. El aumento de peso y la obesidad son la segunda manifestación en frecuencia. El acúmulo degrasa es característico por su distribución troncal, respetando las extremidades que pueden verse adelgazadas por la pérdida acompañante de masa muscular. El depósito de grasa en las mejillas y fosas temporales produce el aspecto facial redondeado característico “cara de luna llena”. La “giba de búfalo” producida por el depósito graso dorsocervical, es otro de los signos llamativos y usualmente se relaciona con el grado de obesidad. El acúmulo de grasa en la fosa supraclavicular que oculta las clavículas es característico del SC y solo ocasionalmente se ve enla obesidad exógena. El

grado de acúmulo graso es variable y depende de múltiples factores. Los pacientes pueden no presentar aumento de peso, pero aún así se observa una redistribución central de la grasa corporal.

La debilidad y atrofia de la musculatura proximal son comunes en el SC y constituyen signos útiles en su diferenciación de los estados de pseudocushing. Son producidos por los efectos catabólicos del exceso glucocorticoideo sobre la musculatura esquelética, y producen dificultad para incorporarse de la posición de cuclillas (sigo de Hall), o desde una silla baja, y para subir escaleras. La piel es fina y frágil, con desarrollo fácil de hematomas ante traumas mínimos. Este constituye otro hallazgo característico del SC, al igual que la presencia de estrías rojo vinosas en el abdomen, la raíz de los miembros superiores e inferiores, las nalgas y las mamas.

Puede observarse hiperpigmentación de la piel y las mucosas, secundaria a los niveles elevados de ACTH, que actúan sobre el receptor de hormona melanocito estimulante. Ocurre más frecuentemente en los SC por secreción ectópica de ACTH y con menor frecuencia en la enfermedad de Cushing. Este signo no se observa en los pacientes con SC independiente de ACTH, dado que en este caso los niveles de esta hormona se encuentran suprimidos. La hiperpigmentación suele ser generalizada, pero es más marcada en las zonas de piel expuestas al sol y en las zonas de roce. Las cicatrices también se encuentran hiperpigmentadas. Este fenómeno afecta a las cicatrices recientes que se produjeron en presencia de niveles elevadosde ACTH y no a las cicatrices previas. En los pacientes con SC pueden observarse signos de exceso androgénico. Estos signos suelen observarse con mayor frecuencia y severidad en pacientes con TAC que presentan niveles más elevados de androgenos. Como previamente mencionamos, los TAC son en su mayor frecuencia virilizantes o mixtos, manifestándose clínicamente por la presencia de signos devirilización. El exceso de andrógenos en los niños puede producir la aparición temprana de vello pubiano (pubarca), olor sudoral y acné. En varones, pueden aparecer precozmente los

caracteres sexuales secundarios (aumento del tamaño del pene, pubarca) sin un aumento detamaño testicular (pseudopubertad precoz), y en las niñas puede observarse un retardo en eldesarrollo puberal, acné, hirsutismo e hipertrofia del clítoris. A diferencia de la HSC, estos cuadros suelen aparecer en forma abrupta y de curso rápido, a veces acompañados de undeterioro del estado general y de la presencia de una masa abdominal palpable. Los signos androgénicos que acompañan a la EC suelen ser mas solapados, correlacionando con los valores de andrógenos. Sin embargo, ante la aparición de los signos antes mencionados, aún en ausencia de los clásicos signos del SC (obesidad de distribución central, cambios en la piel), estos cuadros deberán ser considerados en el diagnóstico diferencial de los cuadros de virilización postnatal. Existen pocos reportes en la literatura sobre el desarrollo puberal en el SC. El retardo puberal y un estado de hipogonadismo hipogonadotrófico pueden presentarse asociados al hipercortisolismo severo y de larga data. Estos cuadros suelen ser funcionales y revertir con laresolución del hipercortisolismo. En el SC son frecuentes las irregularidades menstruales (presentes en un 80% de las mujeres adultas). Las pacientes presentan un patrón de secreción gonadotrófica ante pruebas deestímulo, sugestivo de disturbios a nivel hipotalámico. Se ha reportado que estas alteraciones correlacionan con el nivel de cortisol, pero no con los niveles de andrógenos circulantes y podrían relacionarse con la supresión de la secreción de factor liberador hipotalámico (GnRH) producida por el hipercortisolismo crónico. Los glucocorticoides afectan el metabolismo fosfocálcico en varios niveles. Interfieren con las acciones de la vitamina D sobre la absorción intestinal y la reabsorción renal de calcio, dando como resultado un hiperparatiroidismo secundario. También se describe la presencia dehipercalciuria por disminución en la reabsorción tubular y una mayor incidencia de litiasis renal.

La osteoporosis es común en los pacientes con SC. En su fisiopatología intervienen los efectos antes mencionados sobre el metabolismo fosfocálcico, como así también sus acciones inhibidoras de la formación y estimuladoras de la reabsorción ósea. Los conocidos efectos inmunosupresores de los corticoides producen un aumento de lasusceptibilidad a las infecciones en los pacientes con SC. Sin embargo, solo se ven infecciones oportunistas en los pacientes con enfermedad muy severa. El mecanismo por el cual el exceso glucocorticoideo predispone a las infecciones aún no ha sido esclarecido. En los pacientes con SC se observa una disminución en el número de linfocitos CD4 circulantes y en la actividad de las células “natural-killer”. Además, los glucocorticoides inhiben la síntesis de prácticamente todas las citoquinas que participan en los procesos inmunológicos. Esto produce una disminución

en la respuesta inflamatoria frente a los patógenos habituales lo que dificulta sudetección. El hemograma de los pacientes con SC puede mostrar leucocitosis con linfopenia y neutrofilia.

La hipokalemia, debida a los efectos mineralocorticoideos de las altas concentraciones deglucocorticoides, suele observarse en los pacientes con enfermedad severa y es más frecuente en los pacientes con SC secundario a producción ectópica de ACTH. Los pacientes con SC suelen presentar hipertensión arterial (frecuentemente diastólica). La patogénesis de la hipertensión es multifactorial y entre los factores más importantes se destacan: un aumento en la sensibilidad periférica a los agonistas adrenérgicos, alteración de la respuesta vasodilatadora (por disminución de la síntesis y acción del péptido natriurético atrial y de la sintetasa de oxido nítrico), el aumento de la producción hepática de angiotensinógeno y el estímulo directo de los receptores mineralocorticoideos por el hipercortisolismo. A este último efecto contribuye la insuficiente actividad de la enzima 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2. Esta enzima, actúa como un regulador periférico de los efectos de los glucocorticoides inactivando el cortisol al metabolizarlo a cortisona. En un 60% de los pacientes adultos con SC activo se ha reportado intolerancia a los hidratos decarbono y en un 20% diabetes mellitus. Esto se asocia al efecto estimulador de lagluconeogénesis ejercido por los GC y al aumento de la resistencia a la insulina asociado a laobesidad abdominal. También se ha propuesto que los efectos directos del cortisol sobre laliberación de insulina pancreática podrían contribuir al desarrollo de estas alteraciones. Se describen síntomas neuro-psiquiatricos en la mitad de los pacientes con SC de diferentes etiologías y por lo tanto se presume que son efectos directos del hipercortisolismo. Los más frecuentes son insomnio, labilidad emocional, depresión, irritabilidad, crisis de ansiedad y paranoia leve. La resolución de estos síntomas luego de la cura es variable . El SC debe diferenciarse de los estados de pseudocushing. Estos son un grupo heterogéneo dedesordenes bien descriptos en el adulto, que incluyen al alcoholismo crónico, la depresión mayor,la diabetes mal controlada y la obesidad. Estos cuadros clínicos comparten ciertos rasgos fenotípicos con el SC, incluyendo el hipercortisolismo. El diagnóstico diferencial puede ser complejo y a veces

requiere de un tiempo de observación prolongado. El análisis de las curvas de crecimiento en los niños es una herramienta muy útil para discriminar a aquellos con obesidad exógena de los verdaderos SC. Ante un paciente con un cuadro clínico sospechoso de SC siempre se recomienda un interrogatorio exhaustivo en búsqueda de exposición a corticoides exógenos.

La evaluación diagnóstica de los pacientes con sospecha de SC se puede organizar para su comprensión en las siguientes etapas: 1. Confirmación del hipercortisolismo endógeno: El SC endógeno se caracteriza por lapérdida de los mecanismos de control del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal y del ritmo circadiano. Se recomiendan los siguientes estudios:

a. Medición del cortisol libre urinario (CLU): La determinación del CLU en al menos tres muestras consecutivas de orina de 24 horas constituye un estudio inicial muy sensible para la detección del hipercortisolismo. Si bien tiene la ventaja de ser también muy específico, en pacientes de corta edad resulta dificultosa la recolecciónde la muestra. Se considera normal un valor inferior a 75 µg/m2/ en 24 hs. Los valores pueden ser muy variables en el SC y los pacientes obesos pueden presentar valores por encima del límite superior de lo normal. Sin embargo valores tres o más veces mayores a este límite solo se observan en pacientes con SC (2-6, 26-31) b. Cortisol nocturno sérico o en saliva. Dado que en condiciones normales el cortisol exhibe un nadir a la medianoche (en niños mayores de 1 año), niveles elevados de cortisol nocturno ponen en evidencia la pérdida del ritmo circadiano que es el hallazgo más precoz en pacientes con SC. La determinación debe hacerse entre las 23-24 hs, existiendo diferentes metodologías con distinta sensibilidad, especificidad y rangos de referencia. La hipertensión arterial y algunos trastornos psiquiátricos pueden dar resultados falsos positivos. Valores de cortisol sérico mayores a 1,8 µg/dl (50 nmol/l) se consideran patológicos en pacientes dormidos alas 24 hs En niños, este estudio tiene una alta sensibilidad y especificidad. (2-6, 27-31). c. Pruebas de supresión con dexametasona. Ambas pruebas se basan en el principio de que en condiciones normales el eje HHA normal responde a lasupresión con una dosis apropiada de corticoide. i. La prueba de supresión nocturna utiliza 1 mg de dexametasona en una única dosis vía oral a las 23 hs determinando los niveles de cortisol sérico a las 08:00 hsdel día siguiente. ii. La prueba supresión de baja dosis utiliza 0,5 mg de dexametasona, administrados cada 6 hs (08:00, 14:00, 20:00 y 02:00 hs) durante 48hs,determinando los niveles de cortisol en condiciones basales y al finalizar la prueba. Se recomienda utilizar 30µg/k/d en niños con un peso inferior a 40 kg. Se considera una supresión normal del eje HHA, a un nivel de cortisol sérico por debajo de1,8 µg/dl (50 nmol/l) (2-6, 27-32). Se recomienda iniciar la evaluación con la determinación del CLU o la realización de una prueba de supresión nocturna (dependiendo de la edad). Si resultara patológico se recomienda, en primer lugar, repetirlo. Si se obtienen resultados patológicos en ambas oportunidades es muy probable el diagnóstico de SC. Se sugiere confirmar con un estudio diferente al inicial. En los pacientes en los que estos estudios dieron normales, si persistela sospecha clínica se recomienda la revaloración luego de 1-2 meses (27-30). En la edad pediátrica estos estudios realizados en forma individual o en combinación han demostrado tener alta sensibilidad para la confirmación del SC endógeno, como así también una alta especificidad para excluirlo (27) Cuando los resultados son equívocos, se recomienda realizar una prueba de CRHdexametasona. Los corticotropos enfermos responden al estimulo con CRH aún bajo supresión con dexametasona. Se administran 0,5 mg de dexametasona vía oral, cada

6 hs durante 48 hs comenzando a las 12:00 hs. El último día, a las 08:00 hs (2hs después de laúltima dosis de dexametasona) se administra 1µg/k de CRH. Se determina el cortisol sérico a los 15 minutos. Se considera patológica la presencia de niveles de cortisol superiores a 1,4 µg/dl (38nmlo/l) (28-30). 2. Identificación etiológica. Una vez confirmada la presencia de un hipercortisolismo endógeno se procede a realizar las evaluaciones tendientes a identificar la causa para dirigir la conducta terapéutica. Estos estudios no deben realizarse hasta no haberse confirmado el diagnóstico de hipercortisolismo. ACTH sérica. El SC independiente de ACTH se caracteriza por presentar niveles suprimidos de esta hormona. Se recomiendan utilizar ensayos de alta sensibilidad. (27-30). Valores de ACTH (09:00 hs) menores a 5 pg/ml confirman el origen adrenal del hipercortisolismo, valores superiores a 15 pg/ml sugieren SC ACTH dependiente y valores intermedios se consideran dudosos (27-31). En la mayoría de los casos de SC por producción ectópica de ACTH se observan valores ACTH plasmática superiores a 200 pg/ml, sin embargo existe una gran superposición con los niveles encontrados en los pacientes con EC (29-31). Ante un paciente con un SC ACTH-independiente, deberá solicitarse un estudio de imágenes para evaluación de las glándulas suprarrenales. La mayoría de los TAC son visibles por tomografía computada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) de abdomen. Las hiperplasias adrenales (PPNAD y AIMAH) son más difíciles de definir, las glándulas pueden versede tamaño normal o aumentado y ocasionalmente se definen numerosos nódulos de <6mm en AIMAH (10,12-15) La secreción de andrógenos adrenales, principalmente el sulfato de dehidrohepiandrosterona (DHEAS), es un marcador funcional de la zona reticularis de la corteza adrenal, se encuentran elevados en los TAC virilizantes o mixtos. Por lo tanto, su determinación constituye una herramienta de suma importancia para el diagnostico como así también para el seguimiento. Dado que la producción de andrógenos por estos tumores es autónoma, los niveles séricos no serán suprimidos por la administración de dexametasona (12-13, 27,31). Ante un paciente con un SC ACTH dependiente el último paso en la evaluación diagnóstica es identificar la fuente productora de ACTH. En pediatría como ya hemos mencionado, la principal causa de SC es la EC. La presencia de niveles de ACTH mayores a 200pg/ml o hipokalemia severa debe alertar sobre la posibilidad de un SC secundario a producción ectópica de ACTH (27, 31). Los adenomas de la EC, a diferencia de los tumores productores de ACTH ectópica retienen cierto grado de respuesta al efecto inhibitorio del cortisol. En este punto es necesario volver sobre los resultados de la prueba de supresión con dexametasona bajas dosis y observar si los niveles de cortisol descendieron (al menos un 30 %) respecto al valor basal, lo que es fuertemente orientativo de EC (27, 31). En el mismo sentido, en la EC se observa un aumento en los niveles de ACTH (entre un 35-50%) y cortisol (14-20%) en respuesta al estímulo con CRH Laprueba consiste en administrar 1 µg/k de CRH por vía endovenosa con determinación de los niveles de ACTH a los 15 y 30 minutos

y de cortisol a los 30 y 45 minutos (31). Resultados similares se obtienen con el estímulo con desmopresina (31). La prueba de supresión con altas dosis de dexametasona se ha dejado de realizar pues no agrega más información que la debajas dosis (27, 31) En los pacientes con SC endógeno, ACTH dependiente con pruebas compatibles con EC se prosigue con la evaluación de la región hipofisaria por RMN. La mayoría de los adenomas productores de ACTH en edad pediátrica son microadenomas (menores de 10 mm) y en un 30-50 % de los casos no se evidencian en la RMN (2-4, 7-10). La tasa de falsos positivos es de 12-19% (10). En aquellos casos en los que la RMN es normal se deberá realizar la toma de muestras por cateterismo del seno petroso inferior. Este estudio consiste en la cateterización de dicho seno para la determinación de los niveles de ACTH en condiciones basales y bajo estimulo con CRH en simultaneo en seno petroso y sangre periférica. Es un estudio complejo que debe ser realizado por profesionales con experiencia para la reproductibilidad de los resultados. En adultos la detección de un gradiente (relación ACTH central/periférica mayor a 2 en el basal o mayor a 3 en la muestra post-estímulo) confirma el origen hipofisario de la ACTH, descartando SC por producción de ACTH-ectópica. Esta última entidad es extremadamente infrecuente en pediatría, por lo que su indicación tiene como objetivo fundamental la demostración de lalateralización de esta producción de ACTH (27-31). En los casos en los que el cateterismo no muestre un gradiente de ACTH central/periférico,deberá sospecharse SC por producción de ACTH ectópica. Por lo tanto está indicada larealización de una RMN de cuello, torax y abdomen. La causa más frecuentemente asociada a SC por producción ectópica de ACTH reportada en pediatría, los carcinoides bronquiales y tímicos suelen detectarse mediante realización de tomografía de torax con cortes ultrafinos

Tratamiento El tratamiento de los pacientes con SC dependerá del diagnóstico etiológico. En todos los casos se requiere de la participación de un equipo multidisciplinario constituido por especialistas en endocrinología, cirugía-neurocirugía y oncología pediátrica con experiencia en el manejo de esta compleja patología. Teniendo en cuenta la severidad del cuadro clínico puede considerarse la utilización deinhibidores de la síntesis de cortisol. Estos tratamientos solo se indican en forma transitoria, previo a la instauración del tratamiento definitivo, para mejorar las condiciones del paciente antes y durante la cirugía. Las drogas utilizadas habitualmente son ketoconazole y metirapona (33-34). La primera línea en el tratamiento de los TAC es la resección quirúrgica completa. Estos tumores pueden ser friables y requieren una manipulación cautelosa ya que su

ruptura durante el acto quirúrgico favorece su diseminación y empeora el pronóstico. Se requiere el reemplazo con glucocorticoides durante y luego de la cirugía ya que la función de la corteza adrenal contralateral puede permanecer suprimida. Según la estadificación del tumor puede o no estar recomendado el agregado de drogas adyuvantes. El mitotane, por sus acciones adrenolíticas, ha sido utilizado junto con otros agentes quimioterápicos en protocolos de tratamiento (12-13, 33). Recientemente se ha utilizado la suprarrenalectomía por vía laparoscópica, que si bien es una metodología que genera menos morbilidad post-quirúrgica, debe ser realizada por profesionales con amplia experiencia para evitar la diseminación tumoral. Por otro lado los TAC de rápido crecimiento pueden presentar trombosis venosas que involucran a los grandes vasos. Este puntodebe ser analizado cuidadosamente antes de decidir la conducta quirúrgica. La suprarrenalectomía bilateral es el tratamiento de elección en los cuadros de hiperplasia adrenal (PPNAD, AIMAH, y SMA), luego de lo cual los pacientes deberán recibir terapia hormonalde reemplazo glucocorticoidea y mineralocorticoidea (2, 14,16). En pacientes con SMA se ha lareportado remisión espontanea del SC, luego de lo cual se recomienda evaluar periódicamente lareserva adrenal (17). La cirugía transeptoesfenoidal (TSE) con resección selectiva del adenoma es considerada laprimera línea en el tratamiento de la Enfermedad de Cushing (EC). Se requiere el reemplazo con glucocorticoides durante y luego de la cirugía ya que la función de la corteza adrenal puedepermanecer suprimida. El éxito terapéutico depende de la experiencia del neurocirujano, por lo que se recomienda su manejo en centros especializados en esta técnica. El objetivo es laremoción del adenoma conservando el tejido pituitario normal, lo que puede ser técnicamente difícil en algunos casos. La hipofisectomía parcial o completa, se utiliza cuando no se logra identificar un adenoma, pero tiene menores tasas de curación y mayores complicaciones, como el hipopituitarismo. La radioterapia es considerada un tratamiento efectivo de segunda línea, luego del fracaso quirúrgico. La adrenalectomía bilateral es el último recurso, que debe reservarse para el paciente crítico que no tolere o ya haya sido sometido a una segunda cirugía TSE, debido al elevado riesgo de desarrollar síndrome de Nelson (2-5, 8-9, 34). SC Exógeno Los glucocorticoides son utilizados para el tratamiento de diversos desordenes inflamatorios como el asma, las enfermedades autoinmunes, las reacciones alérgicas, etc (35). Su uso prolongado a dosis altas se asocia con múltiples efectos adversos. Al cuadro clínico producido por la administración crónica de dosis suprafisiológicas de glucocorticoides se lo denomina SC exógeno. El cuadro clínico es similar al del SC endógeno, pero se destacan algunas diferencias importantes. La instauración del cuadro es más abrupta coincidiendo con el inicio del tratamiento corticoideo. Los signos que aparecen más prontamente son los efectos psiquiátricos, el insomnio y el aumento del apetito. No se observa

hiperpigmentación de la piel y las mucosas, debido a que los niveles de ACTH se encuentran siempre suprimidos. Los signos como el hirsutismo y el acné,dependen de los niveles séricos de andrógenos y suelen ser menos frecuentes en el Cushingexógeno, ya que la síntesis de esteroides adrenales está suprimida. Si bien se observa un aumento en la incidencia de hipertensión arterial, estos pacientes pueden presentar menos hipertensión e hipokalemia dependiendo de la actividad mineralocorticoidea del corticoideadministrado. Los pacientes con SC exógeno tienen un aumento en la incidencia de glaucoma, cataratas y otras complicaciones oculares, como así también un aumento en el riesgo depresentar necrosis avascular de la cabeza femoral. Es frecuente la presencia de síntomas deirritación gástrica por lo que usualmente los pacientes reciben antiacidos en forma concomitante (6, 36). La osteoporosis es una de las complicaciones más preocupantes para la cual se handesarrollado consensos para su prevención y tratamiento. Los cuales incluyen aumentar el ejercicio físico, evitar el tabaco. Se debe considerar la suplementación con calcio y vitamina D (37). Existen numerosos agentes terapéuticos con actividad glucocorticoidea. Los corticoides de uso sistémico utilizados más frecuentemente se muestran en la tabla III, con sus potencias relativas y algunas de sus características farmacocinéticas. La aparición de los síntomas y signos de SCdependerá de las dosis y la duración del tratamiento, independientemente del agente utilizado. Sin embargo, también ha sido descripta la aparición de SC en pacientes recibiendo bajas dosisde GC y esto ha sido asociado a una sensibilidad aumentada a estas drogas (38). Se han reportado SC exógeno en pacientes con tratamientos tópico como gotas oftálmicas o preparadosdermatológicos (36, 38-39). Ha existido en la literatura una gran preocupación acerca del uso de corticoides por vía inhalatoria en el tratamiento del asma en niños. La presencia de efectos adversos se ha asociado al uso de altas dosis por tiempo prolongado. La mayor susceptibilidad a los efectos supresoresdel crecimiento se observa en la prepubertad durante el primer año de vida y durante eldesarrollo puberal, así también los efectos suelen ser más severos en el primer año detratamiento (40-41). En un reciente meta-análisis que analiza los trabajos publicados en los últimos 25 años en pacientes que recibieron durante la infancia y adolescencia corticoterapia por vía inhalatoria, se evidenció que la insuficiencia adrenal aguda y el compromiso de talla final son muy infrecuentes en estos pacientes (41). El SC ha sido descripto asociado al uso crónico de acetato de megesterol y el acetato demedroxiprogesterona, y también en pacientes bajo tratamiento con antiretrovirales (ritonavir) y mínimas dosis de corticoides inhalados (fluticasona) (36, 3839). Por esta razón, ante lasospecha clínica, es importante realizar un interrogatorio exhaustivo para detectar cualquier posible causa de SC exógeno. A nivel bioquímico, los pacientes muestran niveles suprimidos de cortisol y ACTH endógenos. Los bajos niveles de ACTH llevan a la atrofia de la corteza adrenal. En la medición del cortisol en pacientes con tratamiento glucocorticoideo debe

considerarse que, a excepción de ladexametasona, los corticoides utilizados pueden interferir y ser medidos con los ensayos para ladeterminación del cortisol sérico (36, 39). La indicación y el manejo de los corticoides utilizados para el tratamiento de enfermedades crónicas dependerá de la enfermedad de base quedando a criterio del equipo médico tratante. Es importante considerar que el tratamiento crónico con GC ocasiona la supresión del eje HHA. Dicha supresión depende de la dosis de corticoide y la farmacocinética del preparado utilizado,del tiempo de tratamiento y del horario de la toma. Cuando se considere la suspensión de dicho tratamiento es conveniente la consulta con un endocrinólogo pediatra para realizar un esquemade descenso progresivo y evaluar el eje HHA al suspender el mismo. Es necesario en estos pacientes reducir progresivamente la dosis de GC hasta alcanzar una dosis sub-fisiológica que permita la reactivación corticoadrenal. Dado que esta reactivación puede demorarse varios meses o hasta un año, los pacientes deben estar alertados sobre la aparición de síntomas deinsuficiencia adrenal y quedar bajo vigilancia estricta con indicación de corticoides ante los mismos o ante situaciones estresantes (36,39, 42-43). La recuperación del eje HHA consta de 4 etapas. La primera, dura hasta dos meses y se caracteriza por la presencia de niveles séricos deACTH y cortisol suprimidos. En la segunda, entre 2 y 5 meses, se normalizan los niveles deACTH pero los niveles de cortisol persisten disminuidos. En la tercera fase, aproximadamente entre los 5 y 9 meses desde la suspensión del tratamiento, si bien normalizan los niveles séricos basales de ACTH y cortisol, la respuesta al estímulo agudo con ACTH es insuficiente lo que indica que está alterada la respuesta al estrés. Entre los 9 y los 12 meses se normaliza completamente el funcionamiento del eje HHA. Cuando los niveles séricos de cortisol a las 08:00 am, alcanzan un valor mayor o igual a 10 µg/dl se puede suspender el tratamiento corticoideo manteniendo las pautas ante situaciones estresantes hasta la completa recuperación del eje HHA (43). CONCLUSIÓN El SC endógeno es un cuadro infrecuente cuyo diagnóstico habitualmente se demora. Su evaluación y manejo son complejos y requieren de un equipo multidisciplinario experimentado compuesto por endocrinólogos, cirujanos/neurocirujanos, oncólogos y especialistas en imágenes pediatras. Ante la sospecha clínica es importante la realización, en primer lugar, de aquellos estudios que confirmen el diagnóstico. Una vez alcanzado este objetivo es importante continuar con la investigación etiológica para dirigir el tratamiento específico. El uso de glucocorticoides para el tratamiento de diferentes enfermedades crónicas se encuentra muy difundido y es importante estar alerta frente a la posibilidad del desarrollo de un cuadro de insuficiencia suprarrenal ante su suspensión.

ANEXOS:

Esquema del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. El cortisol tiene un mecanismo de controlde feedback negativo sobre la liberación del CRH hipotalámico y la secreción de ACTH hipofisario via su receptor especifico (GR). El CRH llega a la hipófisis a través de el sistema porta-hipofisario para estimular al corticotropo via el CRHR. El ACTH secregado por la hipófisis actúa sobre las células suprarrenales via su receptor (ACTHR).